Budesonida y enfermedad inflamatoria intestinal | Gastroenterología y Hepatología

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En nuestro medio la situación no parece diferente ya que la incidencia de ambas enfermedades se acerca cada vez más a las de los países del norte de Europa, tradicionalmente considerados como área de alta incidencia3,4. Sin embargo, y a pesar de la ingente investigación básica y clínica, ambas entidades son muy a menudo de difícil tratamiento médico. De hecho, la EC es incurable5 y la CU sólo es curable con un tratamiento quirúrgico, no siempre exento de problemas y que, desde luego, debe limitarse a los casos más graves6.Los glucocorticoides han desempeñado un papel clave en el tratamiento tanto de la CU como de la EC desde principios de los años cincuenta, poco tiempo después de que se iniciara su utilización en las enfermedades humanas a finales de los años cuarenta7. Aunque se asume que ac- túan en la enfermedad por sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores, en realidad se han utilizado sin un conocimiento claro de sus mecanismos de acción, que sólo ahora empieza a comprenderse desde un punto de vista molecular8,9. Las pruebas empíricas de su utilidad son, empero, concluyentes. En 1954 y 1955 Truelove y Witss publicaron los resultados de un ensayo aleatorizado y ciego que demostraba de forma clara que la hidrocortisona era muy superior al placebo en el control de la CU especialmente en sus formas graves10. De hecho, la mortalidad de los brotes graves disminuyó bruscamente a partir del momento en el que la hidrocortisona comenzó a ser la base del tratamiento de la enfermedad10. Cuarenta y cuatro años después, los glucocorticoides siguen siendo la base del tratamiento de los brotes graves de CU, y uno de los tratamientos más utilizados en los brotes moderados6. En la EC las pruebas definitivas de la utilidad de los glucocorticoides tardaron más en aparecer publicados y, si bien se utilizaban de forma empírica, no fue hasta finales de los años setenta y principios de los ochenta cuando dos grandes estudios cooperativos, el americano (NCCDS)11 y el europeo (ECCDS)12, demostraron definitivamente la eficacia de estos fármacos, especialmente en las formas graves de la EC. Otros estudios no controlados confirman que la prednisolona, el esteroide probablemente más utilizado, a dosis altas controla los síntomas en la mayoría de los pacientes, aunque su eficacia sobre las lesiones es mucho menos significativa13.A finales de la década de los noventa los glucocorticoides siguen siendo los fármacos más útiles en el tratamiento de las EII, particularmente en sus formas graves6,13. Sin embargo, su utilidad está condicionada por una serie de limitaciones: a) no son eficaces en todos los pacientes14; b) su eficacia en la fase aguda no se extiende, al menos en la mayoría de los pacientes, cuando el tratamiento se prolonga11,12,14,15; c) aunque los síntomas desaparecen las lesiones permanecen en muchos casos, lo que tal vez provoque la aparición de complicaciones posteriores13, y d) al ser activos en todo el organismo muchos de sus múltiples efectos son indeseables, y especialmente con las dosis altas difícilmente aceptables16. Además, estos efectos negativos son probablemente infravalorados por los médicos, que ante su evidente eficacia en resolver muchos de los problemas clínicos, a veces muy graves, tendemos a menospreciar las repercusiones que sobre la calidad de vida del paciente tienen los esteroides: el punto de vista del paciente no es siempre igual17. De hecho, cada vez más reconocemos que la calidad de vida normal es un objetivo más importante que la propia remisión clínica de las enfermedades, y los instrumentos para su medición ya forman parte de las evaluaciones objetivas de los ensayos clínicos más avanzados18,19.Para contrarrestar los potenciales efectos secundarios de los esteroides manteniendo su eficacia se han evaluado distintas opciones20. Así, el más obvio fue utilizar los esteroides en formulación tópica, algo que se ideó poco tiempo después de utilizarlos por vía oral21; sin embargo, la absorción rectal era tan eficiente como la oral por lo que hubo que diseñar esteroides de baja absorción22. Este método sólo es útil en la enfermedad distal, que afecta hasta el ángulo esplénico, límite que alcanzan los enemas en un porcentaje suficiente de casos. Con la finalidad de administrarlos por vía oral se evaluaron diferentes opciones. De los esteroides de acción predominantemente tópica como el tixocortol o la fluticasona, sólo la budesonida ha alcanzado aplicabilidad clínica20,23-25. Por sus características farmacológicas (véase más adelante), y dada la experiencia previa en el asma26, se han diseñado varias formas que permiten utilizar la budesonida en la enfermedad inflamatoria intestinal, puesto que si se administra sin modificar se absorbería en el intestino proximal, y sería degradada a su paso por el hígado sin llegar a las zonas afectadas. Experimentalmente, e imitando la idea de la salazopirina, se ha utilizado un profármaco que al desdoblarse por la acción de las bacterias intestinales sería útil en el colon27. Esta modalidad no se ha investigado en seres humanos, aunque tanto la budesonida como la dexametasona modificados de forma similar han sido eficaces en un modelo de colitis en ratas27-29. Astra Draco, en Suecia, desarrolló una formulación mixta en la que el fár- maco activo se administra en microgránulos de 1 mm formando un polímero con etilcelulosa, rodeado de una resina (Eudragit) con lo que se libera en dependencia del tiempo y del pH, denominándose budesonida CIR (controlled intestinal release). Con esta formulación se consigue una liberación de hasta un 70% del producto en la región ileocecal30. La misma compañía ha formulado el fármaco en enema31, y desarrollado un sistema de liberación predominantemente cólico32. Por su parte, Falk ha desarrollado en Alemania un sistema de liberación controlada sólo dependiente del pH33. Dos de las formulaciones de Astra Draco, el enema y la budesonida CIR, han sido comercializadas recientemente en España.Esta revisión tiene como objetivo proporcionar un enfoque práctico de la posible utilidad de la budesonida en el tratamiento tanto de la EC como de la CU. Para ello, no sólo revisaremos la bibliografía con un enfoque basado en la evidencia, sino que aportaremos algunas opiniones basadas en nuestra experiencia.BUDESONIDA: CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASNo pretendemos revisar de forma exhaustiva las características farmacológicas de la budesonida, y remitimos al lector interesado a las excelentes revisiones publicadas y fácilmente accesibles20,30,34-36. La budesonida forma parte de los esteroides modificados en el laboratorio, con el fin de obtener fármacos con gran afinidad por el receptor, mayor potencia antiinflamatoria y mejores características de solubilidad35. Efectivamente, como se puede comprobar en la tabla I, es un fármaco con mayor afinidad por el receptor, y mayor potencia antiinflamatoria que la hidrocortisona e incluso que la prednisolona20. Sus características de hidrosolubilidad y liposolubilidad hacen que atraviese las mucosas con facilidad, pero manteniendo durante unas horas una concentración local muy alta en comparación con otros corticoides30,35. Tras su absorción sufre un importante metabolismo de primer paso hepático, de modo que más del 90% de la dosis total que llega a sangre es transformada a dos metabolitos inactivos (< 1% de actividad que la molécula madre) tras su primer paso por el hígado. Esta baja biodisponibilidad hace que sus efectos sistémicos sean mucho menores de lo que corresponde a su afinidad por los receptores y a su po tencia30,35,36.<img src="14v22n10-8167tab01.gif"></img> Todas estas observaciones sugieren que: a) la budesonida CIR podría ser eficaz en el tratamiento de la EC ileocólica; b) a igualdad de eficacia con otros esteroides los efectos sistémicos serían menores, y c) sus efectos sistémicos en los casos de colitis izquierda serían reducidos. Por otra parte, en las EII las alteraciones no afectan exclusivamente a la pared intestinal, y resulta razonable suponer que la budesonida debería ser menos eficaz en controlar la enfermedad extraintestinal o la enfermedad muy grave con una importante repercusión sistémica. Estas hipótesis de trabajo pueden confirmarse o no en los estudios clínicos, que vamos a analizar con detalle puesto que la orientación de esta revisión es fundamentalmente clínica.BUDESONIDA Y ENFERMEDAD DE CROHN ILEOCÓLICA (TRATAMIENTO AGUDO)En un primer estudio piloto, abierto y no controlado, en un pequeño número de pacientes se valoró la eficacia y la seguridad de budesonida administrada a dosis de 9 mg (repartidos en tres dosis diarias) para el control de los síntomas de la enfermedad de Crohn (EC) moderada. Se observó que a esa dosis el fármaco parecía presentar eficacia, con pocos efectos negativos, y que la reducción rápida de la dosis se seguía de reaparición de síntomas37. Los resultados de este estudio determinaron que se comenzaran análisis formales de fase III. En un estudio controlado con placebo, utilizando dosis de 1,5 * 2, 4,5 * 2 y 7,5 * 2 mg/día de budesonida, se demostró que las tres dosis eran más eficaces que el placebo (aunque la de 3 mg no alcanzó la significación) siendo la dosis de 9 mg superior incluso a la de 1538. Aunque se observó en todos los grupos algún efecto en la función de regulación de la secreción de esteroides por parte del ACTH, estas alteraciones no se acompañaron de efectos negativos. De este estudio parecía deducirse que 9 mg/día de budesonida son más eficaces que placebo, con escasa toxicidad, y que aumentar la dosis a 15 mg no parecía aumentar la eficacia y sí el riesgo de efectos negativos, al menos tomando a todos los pacientes en su conjunto38. En el estudio canadiense se utilizó como metodología de medida el índice de calidad de vida de Irvine, que confirmó las ventajas de budesonida frente al placebo y la superioridad de la dosis de 9 mg39.Un estudio simultáneo confirmó que la budesonida (9 mg/día) era algo menos eficaz que la prednisolona (40 mg/día) con un descenso progresivo hasta 5 mg a las 8 semanas. Aunque la prednisolona redujo significativamente más el CDAI tomado como valor numérico (p = 0,001), el porcentaje de pacientes que alcanzó la remisión (CDAI < 150) fue similar en ambos grupos tanto a las 2 semanas (52 frente a 65%, p = 0,22) como a las 8 semanas (52 frente a 65%, p = 0,12). Los efectos negativos, por el contrario, fueron significtivamente menores (p = 0,003) en el grupo tratado con budesonida40. Aunque se podría argumentar que los efectos negativos fueron meramente estéticos, es importante señalar que la glucosa aumentó significativamente (p < 0,001) más en el grupo de la prednisolona, a pesar de la rapidez de la reducción de la dosis40.Un estudio posterior realizado por Campieri et al confirma una eficacia similar de la budesonida y la prednisolona en el tratamiento de la EC de localización ileal o íleocecal41. En este estudio se incluyeron tres grupos de pacientes: budesonida 9 mg/día en una única dosis, prednisolona en dosis inicial de 40 mg descendiendo paula tinamente a 5 mg, y budesonida 9 mg repartidos en dos dosis de 4,5 mg/12 h. Los dos primeros grupos fueron indistinguibles en cuanto a eficacia y efectos secundarios. La budesonida en dosis repartidas fue significativamen- te más eficaz. En un subanálisis no planificado la pred nisolona parecía superior en los casos más graves (CDAI inicial mayor de 300) aunque la budesonida parecía más eficaz en los brotes moderados (150 a 300 de CDAI inicial); de todas formas, hay que señalar estos sub- análisis se basaban en grupos de pacientes ya muy redu cidos.Por último, hasta la fecha, se dispone de un estudio comparando budesonida CIR con mesalamina42. Muchos autores, e incluso guías terapéuticas prestigiosas, recomiendan iniciar el tratamiento de un brote agudo leve o moderado de EC con una dosis alta de mesalamina, si bien la evidencia para esta actitud es más bien escasa o controvertida43-45. El fundamento para este razonamiento es doble: es un fármaco con cierta eficacia, y además es muy poco tóxico. Por ello, en casos de brotes leves o moderados antes de indicar esteroides sistémicos con sus potenciales efectos negativos se puede intentar un tratamiento con mesalamina46. En este estudio se comparaba en un análisis doble ciego, aleatorizado, una dosis de 9 mg de budesonida CIR con una dosis de 4 g de Pentasa® (una forma de mesalamina con liberación dependiente de pH no comercializada en España pero de amplio uso en los EE.UU. y otros países), en pacientes con EC ileocólica con un brote leve a moderado. La budesonida resultó mucho más eficaz en todos los parámetros de medida: media de días en el que se alcanza la remisión, porcentaje de remisión a las 8 semanas, índice de calidad de vida, y de forma muy significativa en una menor tasa de retiradas del estudio, las cuales fueron causadas en su mayoría por falta de eficacia. No se encontraron diferencias significativas en la toxicidad de ambos fármacos.Paralelamente el grupo alemán/austriaco de estudio de budesonida ha ido informando de resultados clínicos con la budesonida modificada Falk, cuya liberación es dependiente de pH. En dos estudios previos no controlados, probablemente uno de ellos ampliación del otro, se comprueba la eficacia de budesonida en el tratamiento de la EC ileal o ileocecal33,48. Un estudio posterior, comparativo frente a la prednisolona, demuestra una eficacia similar entre ambos tratamientos, aunque discretamente inferior para la budesonida pero con menos efectos secundarios49. Muy recientemente, se ha publicado un estudio multicéntrico doble ciego aleatorizado, comparando la budesonida (9 mg/día) con la prednisona (40 mg/día)50. En este ensayo ambos fármacos obtuvieron la misma tasa de remisión a las 8 semanas, en ambos casos relativamente baja. Sin embargo, al analizar cuántos pacientes es taban en remisión y libres de efectos negativos significativos a las 8 semanas de iniciar el tratamiento la bude sonida resultó significativamente mejor que la prednisolona50.Un metaanálisis de los cuatro ensayos clínicos contro lados de budesonida (9 mg/día) frente a prednisolona (40 mg/día en fase de descenso posterior) en el tratamiento de la EC de localización ileal o ileocecal demuestra que ambos tratamiento tienen una eficacia similar para inducir la remisión clínica de la EC activa (OR [IC del 95%]: 0,84 [0,61-1,18] [NS]). Sin embargo, los valores plasmáticos de cortisol son significativamente menores en el grupo de pacientes tratados con prednisolona (OR: 0,37 [0,23-0,5]; p < 0,001) (Hinojosa y Nos: datos no publicados).En resumen, los resultados obtenidos de los diferentes estudios publicados sugieren que la budesonida es un fármaco útil en el manejo de la enfermedad de Crohn ileocólica puesto que: a) es más eficaz que el placebo; b) es más eficaz que la mesalamina, y c) es tan eficaz (aunque en algunos estudios presenta una tendencia a una menor potencia) como la prednisolona en el tratamiento de los brotes moderados de EC ileocólica, con una clara tendencia a ser mejor tolerada por el paciente. No obstante, hay que señalar que en los ensayos clínicos realizados, la mayoría de los pacientes tenían un brote moderado, y que las dosis de prednisolona o prednisona se reducían bastante rápidamente.BUDESONIDA Y ENFERMEDAD DE CROHN ILEOCÓLICA (TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO)La prednisolona no reveló eficacia en el tratamiento a largo plazo para evitar las recaídas en el estudio NCCDS y sólo en un grupo marginal de pacientes en el ECCDS. Ambos estudios, sin embargo, eran tan ambiciosos que realmente son muy difíciles de analizar e interpretar en cuanto a conclusiones completas se refiere. No debemos olvidar, por ejemplo, que los resultados del NCCDS han determinado durante años una utilización muy limitada de la azatioprina (o la 6-mercaptopurina) en el tratamiento de la EC, dada su aparente no superioridad sobre el placebo. Sin embargo, el defecto estaba en el análisis, puesto que de haber prolongado la observación, o simplemente haber añadido 3 o 4 pacientes al grupo de azatioprina, se habría alcanzado la tan a menudo mal interpretada sig nificación estadística. Sólo los estudios posteriores han obtenido evidencia incontrovertible sobre la eficacia de la azatioprina (o 6-mercaptopurina) en el manejo de la EC51,52.En la práctica diaria es muy difícil separar el concepto de mantenimiento de esteroides del de dependencia a los mismos. En cualquier caso un importante subgrupo de pacientes se mantiene asintomático porque sigue tomando corticoides a pesar de sus efectos adversos, evidentes en los tratamientos a largo plazo, y entre los que la acción sobre la densidad mineral ósea son probablemente los más significativos. Por ello, el excelente perfil teórico de toxicidad de la budesonida, que parecen confirmar los resultados más recientes53 sugirió inmediatamente la posibilidad de explorar su utilidad a largo plazo en dosis reducidas. Disponemos actualmente de cuatro estudios en los que se ha analizado este hecho: un estudio multicéntrico canadiense, un estudio multicéntrico alemán, un estudio multicéntrico europeo, y un análisis de coste-efectividad sueco basado en los datos reales del estudio europeo.En el estudio multicéntrico canadiense los pacientes que habían alcanzado una remisión en un estudio de tratamiento agudo fueron aleatorizados a recibir, durante un año, placebo, budesonida CIR 3 mg, y budesonida CIR 6 mg; los puntos de análisis evaluados fueron la recidiva definida como aumento del CDAI, la toxicidad clínica y la posible alteración del eje hipotálamo-hipofisario54. El análisis riguroso del estudio indica que la budesonida no es eficaz en el tratamiento de mantenimiento, ya que al año de seguimiento los tres grupos tenían la misma tasa de recaídas. Sin embargo, la mediana del día en el que aparece la recaída es significativamente diferente en los tres grupos y la recidiva es más tardía en los pacientes que toman 6 mg, lo que sugiere un efecto dependiente de la dosis. Por otra parte, no se observa toxicidad clínicamente relevante, los efectos sobre el eje suprarrenal existen pero son pequeños, y los primeros datos sobre el efecto sobre el metabolismo óseo a dos años de seguimiento de algunos pacientes que continuaron con el tratamiento confirman que la budesonida no parece alterar ningún parámetro. Este estudio, pues, deja la puerta abierta a la utilización del fármaco al menos en subgrupos de pacientes. El estudio europeo muestra unos resultados casi idénticos al canadiense55. Sin embargo, un estudio similar de un grupo multicéntrico, si bien con una muestra menor, no consiguió demostrar diferencias significativas ni en la tasa de recaídas ni en el tiempo medio hasta las mismas56.El estudio alemán utilizando una dosis de sólo 3 mg de budesonida modificada Falk no encontró ninguna diferencia significativa con el placebo57.En una aproximación más directa a la decisión clínica, Noble et al58 trasladaban los datos del estudio europeo a un análisis económico. La conclusión fundamental es que los días libres de recaídas tenían un coste muy razonable (13 dólares) si se utilizaba una dosis de budesonida de 6 mg/día, al menos en el escenario del análisis: Suecia.Un metaanálisis de los 4 ensayos clínicos controlados frente a placebo confirman que la budesonida (3 mg/día) es similar al placebo en el mantenimiento de la remisión en los pacientes con EC (OR: 0,95 [0,62-1,47]; NS). Sin embargo, la dosis de 6 mg de budesonida tiende a ser superior al placebo en la prolongación de la remisión pero sin diferencias significativas al final del seguimiento de un año (OR: 1,34 [0,74-2,44]; NS) (Hinojosa y Nos: datos no publicados).En el único estudio que analiza la posible eficacia de la budesonida CIR en la prevención de las recurrencias post- operatorias, el fármaco no resultó superior al placebo59. Sin embargo, un subanálisis de este estudio sugiere que en los pacientes operados con patrón inflamatorio la budesonida a una dosis de 6 mg previene la recurrencia sintomática, aunque este hallazgo debe ser interpretado con cautela porque no se preveía antes de iniciar el estudio. Una pequeña serie de pacientes en un estudio muy interesante pero muy limitado, parece indicar que la budesonida combinada con azatioprina puede ser útil disminuyendo las recaídas en pacientes con estenosis en tratamien- to con dilataciones. Por último, recientemente se ha comunicado que la budesonida puede sustituir con éxito a los corticoides sistémicos, en las ocasiones en las que éstos se utilizan como tratamiento de mantenimiento (Cortot et al, AGA, 1999).En resumen, los datos disponibles no permiten recomendar la budesonida como tratamiento de mantenimiento general. Sin embargo, no sólo es posible que subgrupos de pacientes se beneficien de su uso, sino que los parámetros de seguridad le favorecen claramente cuando se compara con otros esteroides en estos pacientes. Antes de indicar un esteroide a largo plazo recomendamos muy seria mente considerar la utilización de azatioprina o 6-MP52 en el paciente cuando no esté indicada la cirugía60.BUDESONIDA Y COLITIS ULCEROSASe ha intentado modificar la forma de liberación de la budesonida, para conseguir que llegue inalterada al colon, y por tanto obtener la indiscutible eficacia de los corticoides en esta enfermedad con escasísima toxicidad, emulando experimentos animales con otros corticoides modificados. En el único ensayo clínico que conocemos la prueba resultó un éxito, puesto que si bien en las colitis izquierdas parecía ligeramente menos eficaz que la prednisolona, en el conjunto de pacientes fueron fármacos igual de eficaces, con la ventaja de la prácticamente nula toxicidad sistémica de la budesonida32. Sin embargo, han existido problemas posteriores en el desarrollo de esta formulación, y por el momento no se ha ampliado la experiencia clínica, ni disponemos de información contrastada. Existe un pequeño estudio piloto con la forma de budesonida modificada que sugiere que puede ser útil, pero es no controlado, y se ha realizado en sólo 11 pacientes.Resulta obvio para cualquier conocedor de la colitis ulcerosa plantear la posibilidad de administrar en las colitis distales (las que afectan hasta el ángulo esplénico, alrededor de un 70% de todas las colitis ulcerosas)1-4 la budesonida en enema, dada la eficacia de otros esteroides de acción local61. Efectivamente, existen estudios que demuestran que el fármaco es activo en enema, con una biodisponibilidad baja (15%) pero algo superior a la de las cápsulas, probablemente porque parte del fármaco es absorbido en la porción distal del recto y vehiculado a la circulación sistémica por los plexos hemorroidales disminuyendo el efecto de primer paso62. Los estudios de dosificación demuestran una relación entre la dosis y la respuesta, y aunque la dosis de 8 mg es la más eficaz, no hay diferencias apreciables con la de 2 mg63, como se ha confirmado recientemente en un estudio multicéntrico americano; por tanto, parece razonable escoger 2 mg por su perfil de eficacia y seguridad. De hecho, con la dosis de 8 mg el cortisol es normal tras 6-8 semanas de tratamiento en el 64% de los pacientes frente al 98% del grupo placebo, mientras que con 2 mg, aunque se obtiene casi la misma remisión clínica, el 87% de los pacientes presentaban un cortisol normal64. Diferentes estudios confirman que la budesonida es muy superior al placebo y al menos tan eficaz como otros esteroides en el control de la colitis izquierda65-68, con un menor efecto esteroide sistémico69. En nuestro país, es el primer enema de esteroides con una formulación aceptable científicamente del que disponemos, puesto que los fármacos disponibles anteriormente tenían dosis manifiestamente insuficientes o carecían del aval de estudios científicos previos adecuados.En un metaanálisis ejemplar, realizado por el grupo canadiense de Irvine70 se ha comprobado que los enemas de mesalamina son algo más eficaces que los enemas de esteroides. Los datos con budesonida son más limitados, pero parece que la eficacia es comparable a la de los enemas de mesalamina, pero no superior. Asumiendo que los datos de otros estudios son aplicables, el coste-efectividad favorece la utilización de enemas de mesalamina como primera opción. Sin embargo, en muchos pacientes la remisión tarda muchas semanas en alcanzarse con mesalamina71, y algunos no toleran el fármaco. Desde luego, en ellos una opción es la utilización de enemas de budesonida, solos o combinados con los enemas de mesalamina. Nosotros hemos observado pacientes en los que no se consigue la remisión con ninguno de los dos fármacos aislados, y en los que la combinación mejora claramen te la situación clínica. Existe un estudio en la bibliogra fía que proporciona fundamento teórico a este razonamiento72.BUDESONIDA: IMPRESIONES PERSONALESHasta el momento sólo hemos sistematizado la información disponible en la bibliografía para facilitar al lector un análisis crítico y rápido de la misma. Éste suele ser el objetivo de las revisiones tradicionales, que concluyen con un párrafo de perspectivas de futuro que sólo el tiempo confirma o desmiente. Nosotros queremos aportar algo más al lector: nuestra interpretación personal de la situación. Este apartado es muy subjetivo. Además de las discusiones de los trabajos citados, existen en la bibliografía algunos editoriales y revisiones que nos sirven también de base para este apartado73-75.Siendo muy críticos podríamos decir que la aparición de la budesonida CIR oral en el tratamiento de la EC supone un cambio poco sustancial, puesto que su eficacia es similar a la de los fármacos que disponemos, y su coste es significativamente mayor. La perspectiva del paciente es totalmente diferente, sin embargo17. Los efectos negativos se reducen de forma radical, y éstos pueden tener consecuencias nefastas en la calidad de vida de los pacientes con una enfermedad inflamatoria intestinal, además de graves repercusiones clínicas76-78. Además, hay que tener presente el efecto acumulativo de los esteroides en el organismo, con las implicaciones clínicas que ello supone. En nuestra experiencia inicial con este fármaco, podemos decir que desde el punto de vista del paciente sí representa un cambio importante. Ya hay estudios clínicos diseñados teniendo en cuenta esta perspectiva, analizando no sólo la eficacia, sino la eficacia libre de efectos secundarios, y los resultados favorecen a la budesonida50. Es un paso más para alcanzar un control de la enfermedad que no repercuta negativamente en la calidad de vida del paciente. El paralelismo de la EC y el asma en este aspecto resulta evidente a un observador atento. El problema del coste debe ser sometido a análisis de coste-efectividad que nos sirvan de guía. En el único análisis disponible sobre el coste de la enfermedad, el gasto en fármacos sólo representa una parte relativamente pequeña, y los gastos indirectos, sobre los que probablemente repercute la calidad de vida, son enormes. Son necesarios estudios bien realizados en este sentido58.Sin embargo, queremos señalar que la disponibilidad de esteroides menos tóxicos puede retrasar indebidamente indicaciones quirúrgicas o la utilización de inmunomoduladores. En nuestra opinión la azatioprina (o la 6-mercaptopurina) todavía se utilizan de forma subóptima, y no sería deseable limitar sus indicaciones porque observemos menos efectos negativos esteroides. En este sentido, la disponibilidad de guías clínicas consensuadas por grupos de trabajo puede facilitar la labor de decisión del clí- nico6,46,79.En cuanto a la budesonida en enema, la falta de otras alternativas hace que disponer de ella sea una magnífica noticia para los pacientes con colitis ulcerosa distal, tras la todavía reciente comercialización de los enemas y la espuma de 5-ASA. Parece que en los últimos años la industria farmacéutica y las autoridades sanitarias están mostrando una mayor sensibilidad a las necesidades de un amplio grupo de personas sometidas durante años a la tiranía de las fórmulas magistrales, accesible sólo donde la buena voluntad y conocimientos de los médicos y los farmacéuticos las hacían posibles. Desde luego, no es ajeno a este fenómeno el aumento de la incidencia de la colitis ulcerosa, particularmente en sus formas distales4, lo que significa un mercado potencialmente mayor. En nuestra opinión las asociaciones de pacientes (ACCU) y los grupos de trabajo médicos (GETECCU) deben coordinar sus acciones para informar a las autoridades sanitarias de las necesidades de un colectivo de pacientes, siempre desde la perspectiva de la evidencia científica seria.Está por definir el efecto que una dosificación flexible de budesonida podrían tener en el manejo de los pacientes con EC inicialmente no respondedores a la dosis de 9 mg. En nuestra experiencia algunos pacientes que no remitieron con 9 mg sí lo hicieron con 15 mg e incluso 18 mg de budesonida. En este sentido, hay que recordar que en el ensayo en que 15 mg no resultaba más efectivo la dosis se daba repartida, y por ejemplo 4,5 * 2 son menos eficaces que 9 * 138,41. Resulta evidente que el peso, el grado de inflamación o la respuesta a esteroides no es igual en todos los casos. De todas formas, habrá que sopesar la supuesta eficacia de dosis más elevadas de budesonida con el evidente riesgo de mayores efectos secundarios.Por último, queremos señalar que el desarrollo de la budesonida CIR (y también el de la modificada), está permitiendo la realización de estudios metodológicamente muy rigurosos que nos permiten no sólo ampliar en condiciones de ensayo clínico nuestros conocimientos sobre la prednisolona o la mesalamina, sino que nos ofrecerán en el futuro próximo datos interesantísimos sobre el metabolismo óseo en la EC, o la evolución de la enfermedad en niños.PERSPECTIVAS DE FUTURONuestra experiencia con la budesonida no ha hecho más que empezar. Hay en estos momentos grandes estudios en marcha para demostrar o no su mayor seguridad en cuanto a su efecto sobre el metabolismo óseo en comparación con la prednisolona, su utilidad en niños (los grandes olvidados de los ensayos clínicos, aunque la proporción de pacientes con edad de comienzo temprana es muy significativa), confirmar o no su utilidad a largo plazo, etc. Además, sólo su uso demostrará o no su efectividad, y confirmará o no el perfil de escasos efectos negativos descrito en los ensayos clínicos.Quizás el punto menos estudiado, y tal vez el de mayor interés, sea el de las terapias combinadas. A punto de disponer de fármacos tan sofisticados con los anticuerpos anti-TNF, y tal vez la interleucina 10, o el receptor soluble del TNF los ensayos clínicos no nos han respondido a preguntas claves en la práctica: ¿remiten más rápido los pacientes al asociar budesonida y mesalamina?, ¿mejoran si combinamos prednisona o budesonida con ciprofloxacina?, ¿recurrirán menos aquellos pacientes multioperados con muchas complicaciones previas usando una combinación de azatioprina y budesonida?73. Éstas son sólo algunas de las preguntas que surgen todos los días en la práctica, y para las que no tenemos contestación basada en las pruebas. Algunos datos experimentales sugieren que una combinación de fármacos puede ser útil en modelos de inflamación experimental80. Valdría la pena, probablemente, diseñar estudios en modelos animales de combinaciones de fármacos ya desarrollados, para servir de sustrato teórico a ensayos clínicos de combinaciones. Estos ensayos son difíciles de diseñar, e implican, además, poner de acuerdo a varias compañías promotoras, pero si los investigadores proporcionamos ideas ya contrastadas en modelos animales, su desarrollo sería más probable.En conclusión, mientras esperamos terapéuticas más resolutivas81, disponemos de una nueva alternativa que mejora el balance riesgo-beneficio76 en el tratamiento de las formas moderadas de EC ileocólica, y que ayuda al control adecuado de las colitis ulcerosas distales. Nuestro trabajo consiste en utilizarla en los pacientes que pueden obtener más beneficio, y en recoger la experiencia clínica para poder situar la budesonida en el lugar terapéutico que sin duda tiene en el manejo de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Correspondencia: Dr. F. Gomollón. Condes de Aragón, 18, 2.o B. 50009 Zaragoza. 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Budesonida y enfermedad inflamatoria intestinal

Budesonide and inflammatory bowel disease

F. Gomollón, J. Hinojosa, P. Nos

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desde luego&#44; debe limitarse a los casos m&#225;s graves<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los glucocorticoides han desempe&#241;ado un papel clave en el tratamiento tanto de la CU como de la EC desde principios de los a&#241;os cincuenta&#44; poco tiempo despu&#233;s de que se iniciara su utilizaci&#243;n en las enfermedades humanas a finales de los a&#241;os cuarenta<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Aunque se asume que ac-<br></br> t&#250;an en la enfermedad por sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores&#44; en realidad se han utilizado sin un conocimiento claro de sus mecanismos de acci&#243;n&#44; que s&#243;lo ahora empieza a comprenderse desde un punto de vista molecular<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Las pruebas emp&#237;ricas de su utilidad son&#44; empero&#44; concluyentes&#46; En 1954 y 1955 Truelove y Witss publicaron los resultados de un ensayo aleatorizado y ciego que demostraba de forma clara que la hidrocortisona era muy superior al placebo en el control de la CU especialmente en sus formas graves<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; De hecho&#44; la mortalidad de los brotes graves disminuy&#243; bruscamente a partir del momento en el que la hidrocortisona comenz&#243; a ser la base del tratamiento de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Cuarenta y cuatro a&#241;os despu&#233;s&#44; los glucocorticoides siguen siendo la base del tratamiento de los brotes graves de CU&#44; y uno de los tratamientos m&#225;s utilizados en los brotes moderados<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En la EC las pruebas definitivas de la utilidad de los glucocorticoides tardaron m&#225;s en aparecer publicados y&#44; si bien se utilizaban de forma emp&#237;rica&#44; no fue hasta finales de los a&#241;os setenta y principios de los ochenta cuando dos grandes estudios cooperativos&#44; el americano &#40;NCCDS&#41;<span class="elsevierStyleSup">11</span> y el europeo &#40;ECCDS&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; demostraron definitivamente la eficacia de estos f&#225;rmacos&#44; especialmente en las formas graves de la EC&#46; Otros estudios no controlados confirman que la prednisolona&#44; el esteroide probablemente m&#225;s utilizado&#44; a dosis altas controla los s&#237;ntomas en la mayor&#237;a de los pacientes&#44; aunque su eficacia sobre las lesiones es mucho menos significativa<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A finales de la d&#233;cada de los noventa los glucocorticoides siguen siendo los f&#225;rmacos m&#225;s &#250;tiles en el tratamiento de las EII&#44; particularmente en sus formas graves<span class="elsevierStyleSup">6&#44;13</span>&#46; Sin embargo&#44; su utilidad est&#225; condicionada por una serie de limitaciones&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> no son eficaces en todos los pacientes<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> su eficacia en la fase aguda no se extiende&#44; al menos en la mayor&#237;a de los pacientes&#44; cuando el tratamiento se prolonga<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12&#44;14&#44;15</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> aunque los s&#237;ntomas desaparecen las lesiones permanecen en muchos casos&#44; lo que tal vez provoque la aparici&#243;n de complicaciones posteriores<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; y<br></br><span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> al ser activos en todo el organismo muchos de sus m&#250;ltiples efectos son indeseables&#44; y especialmente con las dosis altas dif&#237;cilmente aceptables<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Adem&#225;s&#44; estos efectos negativos son probablemente infravalorados por los m&#233;dicos&#44; que ante su evidente eficacia en resolver muchos de los problemas cl&#237;nicos&#44; a veces muy graves&#44; tendemos a menospreciar las repercusiones que sobre la calidad de vida del paciente tienen los esteroides&#58; el punto de vista del paciente no es siempre igual<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; De hecho&#44; cada vez m&#225;s reconocemos que la calidad de vida normal es un objetivo m&#225;s importante que la propia remisi&#243;n cl&#237;nica de las enfermedades&#44; y los instrumentos para su medici&#243;n ya forman parte de las evaluaciones objetivas de los ensayos cl&#237;nicos m&#225;s avanzados<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para contrarrestar los potenciales efectos secundarios de los esteroides manteniendo su eficacia se han evaluado distintas opciones<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; As&#237;&#44; el m&#225;s obvio fue utilizar los esteroides en formulaci&#243;n t&#243;pica&#44; algo que se ide&#243; poco tiempo despu&#233;s de utilizarlos por v&#237;a oral<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#59; sin embargo&#44; la absorci&#243;n rectal era tan eficiente como la oral por lo que hubo que dise&#241;ar esteroides de baja absorci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Este m&#233;todo s&#243;lo es &#250;til en la enfermedad distal&#44; que afecta hasta el &#225;ngulo espl&#233;nico&#44; l&#237;mite que alcanzan los enemas en un porcentaje suficiente de casos&#46; Con la finalidad de administrarlos por v&#237;a oral se evaluaron diferentes opciones&#46; De los esteroides de acci&#243;n predominantemente t&#243;pica como el tixocortol o la fluticasona&#44; s&#243;lo la budesonida ha alcanzado aplicabilidad cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">20&#44;23-25</span>&#46; Por sus caracter&#237;sticas farmacol&#243;gicas &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#44; y dada la experiencia previa en el asma<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; se han dise&#241;ado varias formas que permiten utilizar la budesonida en la enfermedad inflamatoria intestinal&#44; puesto que si se administra sin modificar se absorber&#237;a en el intestino proximal&#44; y ser&#237;a degradada a su paso por el h&#237;gado sin llegar a las zonas afectadas&#46; Experimentalmente&#44; e imitando la idea de la salazopirina&#44; se ha utilizado un prof&#225;rmaco que al desdoblarse por la acci&#243;n de las bacterias intestinales ser&#237;a &#250;til en el colon<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Esta modalidad no se ha investigado en seres humanos&#44; aunque tanto la budesonida como la dexametasona modificados de forma similar han sido eficaces en un modelo de colitis en ratas<span class="elsevierStyleSup">27-29</span>&#46; Astra Draco&#44; en Suecia&#44; desarroll&#243; una formulaci&#243;n mixta en la que el f&#225;r- maco activo se administra en microgr&#225;nulos de 1 mm formando un pol&#237;mero con etilcelulosa&#44; rodeado de una resina &#40;Eudragit&#41; con lo que se libera en dependencia del tiempo y del pH&#44; denomin&#225;ndose budesonida CIR &#40;controlled intestinal release&#41;&#46; Con esta formulaci&#243;n se consigue una liberaci&#243;n de hasta un 70&#37; del producto en la regi&#243;n ileocecal<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; La misma compa&#241;&#237;a ha formulado el f&#225;rmaco en enema<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; y desarrollado un sistema de liberaci&#243;n predominantemente c&#243;lico<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Por su parte&#44; Falk ha desarrollado en Alemania un sistema de liberaci&#243;n controlada s&#243;lo dependiente del pH<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Dos de las formulaciones de Astra Draco&#44; el enema y la budesonida CIR&#44; han sido comercializadas recientemente en Espa&#241;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta revisi&#243;n tiene como objetivo proporcionar un enfoque pr&#225;ctico de la posible utilidad de la budesonida en el tratamiento tanto de la EC como de la CU&#46; Para ello&#44; no s&#243;lo revisaremos la bibliograf&#237;a con un enfoque basado en la evidencia&#44; sino que aportaremos algunas opiniones basadas en nuestra experiencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BUDESONIDA&#58; CARACTER&#205;STICAS FARMACOL&#211;GICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">No pretendemos revisar de forma exhaustiva las caracter&#237;sticas farmacol&#243;gicas de la budesonida&#44; y remitimos al lector interesado a las excelentes revisiones publicadas y f&#225;cilmente accesibles<span class="elsevierStyleSup">20&#44;30&#44;34-36</span>&#46; La budesonida forma parte de los esteroides modificados en el laboratorio&#44; con el fin de obtener f&#225;rmacos con gran afinidad por el receptor&#44; mayor potencia antiinflamatoria y mejores caracter&#237;sticas de solubilidad<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Efectivamente&#44; como se puede comprobar en la tabla I&#44; es un f&#225;rmaco con mayor afinidad por el receptor&#44; y mayor potencia antiinflamatoria que la hidrocortisona e incluso que la prednisolona<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Sus caracter&#237;sticas de hidrosolubilidad y liposolubilidad hacen que atraviese las mucosas con facilidad&#44; pero manteniendo durante unas horas una concentraci&#243;n local muy alta en comparaci&#243;n con otros corticoides<span class="elsevierStyleSup">30&#44;35</span>&#46; Tras su absorci&#243;n sufre un importante metabolismo de primer paso hep&#225;tico&#44; de modo que m&#225;s del 90&#37; de la dosis total que llega a sangre es transformada a dos metabolitos inactivos &#40;&#60; 1&#37; de actividad que la mol&#233;cula madre&#41; tras su primer paso por el h&#237;gado&#46; Esta baja biodisponibilidad hace que sus efectos sist&#233;micos sean mucho menores de lo que corresponde a su afinidad por los receptores y a su po tencia<span class="elsevierStyleSup">30&#44;35&#44;36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v22n10-8167tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Todas estas observaciones sugieren que&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la budesonida CIR podr&#237;a ser eficaz en el tratamiento de la EC ileoc&#243;lica&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> a igualdad de eficacia con otros esteroides los efectos sist&#233;micos ser&#237;an menores&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> sus efectos sist&#233;micos en los casos de colitis izquierda ser&#237;an reducidos&#46; Por otra parte&#44; en las EII las alteraciones no afectan exclusivamente a la pared intestinal&#44; y resulta razonable suponer que la budesonida deber&#237;a ser menos eficaz en controlar la enfermedad extraintestinal o la enfermedad muy grave con una importante repercusi&#243;n sist&#233;mica&#46; Estas hip&#243;tesis de trabajo pueden confirmarse o no en los estudios cl&#237;nicos&#44; que vamos a analizar con detalle puesto que la orientaci&#243;n de esta revisi&#243;n es fundamentalmente cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BUDESONIDA Y ENFERMEDAD DE CROHN ILEOC&#211;LICA &#40;TRATAMIENTO AGUDO&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">En un primer estudio piloto&#44; abierto y no controlado&#44; en un peque&#241;o n&#250;mero de pacientes se valor&#243; la eficacia y la seguridad de budesonida administrada a dosis de 9 mg &#40;repartidos en tres dosis diarias&#41; para el control de los s&#237;ntomas de la enfermedad de Crohn &#40;EC&#41; moderada&#46; Se observ&#243; que a esa dosis el f&#225;rmaco parec&#237;a presentar eficacia&#44; con pocos efectos negativos&#44; y que la reducci&#243;n r&#225;pida de la dosis se segu&#237;a de reaparici&#243;n de s&#237;ntomas<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Los resultados de este estudio determinaron que se comenzaran an&#225;lisis formales de fase III&#46; En un estudio controlado con placebo&#44; utilizando dosis de 1&#44;5 &#42; 2&#44; 4&#44;5 &#42; 2 y 7&#44;5 &#42; 2 mg&#47;d&#237;a de budesonida&#44; se demostr&#243; que las tres dosis eran m&#225;s eficaces que el placebo &#40;aunque la de 3 mg no alcanz&#243; la significaci&#243;n&#41; siendo la dosis de 9 mg superior incluso a la de 15<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Aunque se observ&#243; en todos los grupos alg&#250;n efecto en la funci&#243;n de regulaci&#243;n de la secreci&#243;n de esteroides por parte del ACTH&#44; estas alteraciones no se acompa&#241;aron de efectos negativos&#46; De este estudio parec&#237;a deducirse que 9 mg&#47;d&#237;a de budesonida son m&#225;s eficaces que placebo&#44; con escasa toxicidad&#44; y que aumentar la dosis a 15 mg no parec&#237;a aumentar la eficacia y s&#237; el riesgo de efectos negativos&#44; al menos tomando a todos los pacientes en su conjunto<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; En el estudio canadiense se utiliz&#243; como metodolog&#237;a de medida el &#237;ndice de calidad de vida de Irvine&#44; que confirm&#243; las ventajas de budesonida frente al placebo y la superioridad de la dosis de 9 mg<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio simult&#225;neo confirm&#243; que la budesonida &#40;9 mg&#47;d&#237;a&#41; era algo menos eficaz que la prednisolona &#40;40 mg&#47;d&#237;a&#41; con un descenso progresivo hasta 5 mg a las 8 semanas&#46; Aunque la prednisolona redujo significativamente m&#225;s el CDAI tomado como valor num&#233;rico &#40;p &#61; 0&#44;001&#41;&#44; el porcentaje de pacientes que alcanz&#243; la remisi&#243;n &#40;CDAI &#60; 150&#41; fue similar en ambos grupos tanto a las 2 semanas &#40;52 frente a 65&#37;&#44; p &#61; 0&#44;22&#41; como a las 8 semanas &#40;52 frente a 65&#37;&#44; p &#61; 0&#44;12&#41;&#46; Los efectos negativos&#44; por el contrario&#44; fueron significtivamente menores &#40;p &#61; 0&#44;003&#41; en el grupo tratado con budesonida<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Aunque se podr&#237;a argumentar que los efectos negativos fueron meramente est&#233;ticos&#44; es importante se&#241;alar que la glucosa aument&#243; significativamente &#40;p &#60; 0&#44;001&#41; m&#225;s en el grupo de la prednisolona&#44; a pesar de la rapidez de la reducci&#243;n<br></br> de la dosis<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio posterior realizado por Campieri et al confirma una eficacia similar de la budesonida y la prednisolona en el tratamiento de la EC de localizaci&#243;n ileal o &#237;leocecal<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; En este estudio se incluyeron tres grupos de pacientes&#58; budesonida 9 mg&#47;d&#237;a en una &#250;nica dosis&#44; prednisolona en dosis inicial de 40 mg descendiendo paula tinamente a 5 mg&#44; y budesonida 9 mg repartidos en dos dosis de 4&#44;5 mg&#47;12 h&#46; Los dos primeros grupos fueron indistinguibles en cuanto a eficacia y efectos secundarios&#46; La budesonida en dosis repartidas fue significativamen-<br></br> te m&#225;s eficaz&#46; En un suban&#225;lisis no planificado la pred nisolona parec&#237;a superior en los casos m&#225;s graves &#40;CDAI inicial mayor de 300&#41; aunque la budesonida parec&#237;a m&#225;s eficaz en los brotes moderados &#40;150 a 300 de CDAI inicial&#41;&#59; de todas formas&#44; hay que se&#241;alar estos sub-<br></br> an&#225;lisis se basaban en grupos de pacientes ya muy redu cidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; hasta la fecha&#44; se dispone de un estudio comparando budesonida CIR con mesalamina<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Muchos autores&#44; e incluso gu&#237;as terap&#233;uticas prestigiosas&#44; recomiendan iniciar el tratamiento de un brote agudo leve o moderado de EC con una dosis alta de mesalamina&#44; si bien la evidencia para esta actitud es m&#225;s bien escasa o controvertida<span class="elsevierStyleSup">43-45</span>&#46; El fundamento para este razonamiento es doble&#58; es un f&#225;rmaco con cierta eficacia&#44; y adem&#225;s es muy poco t&#243;xico&#46; Por ello&#44; en casos de brotes leves o moderados antes de indicar esteroides sist&#233;micos con sus potenciales efectos negativos se puede intentar un tratamiento con mesalamina<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; En este estudio se comparaba en un an&#225;lisis doble ciego&#44; aleatorizado&#44; una dosis de 9 mg de budesonida CIR con una dosis de 4 g de Pentasa<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;una forma de mesalamina con liberaci&#243;n dependiente de pH no comercializada en Espa&#241;a pero de amplio uso en los EE&#46;UU&#46; y otros pa&#237;ses&#41;&#44; en pacientes con EC ileoc&#243;lica con un brote leve a moderado&#46; La budesonida result&#243; mucho m&#225;s eficaz en todos los par&#225;metros de medida&#58; media de d&#237;as en el que se alcanza la remisi&#243;n&#44; porcentaje de remisi&#243;n a las 8 semanas&#44; &#237;ndice de calidad de vida&#44; y de forma muy significativa en una menor tasa de retiradas del estudio&#44; las cuales fueron causadas en su mayor&#237;a por falta de eficacia&#46; No se encontraron diferencias significativas en la toxicidad de ambos f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Paralelamente el grupo alem&#225;n&#47;austriaco de estudio de budesonida ha ido informando de resultados cl&#237;nicos con la budesonida modificada Falk&#44; cuya liberaci&#243;n es dependiente de pH&#46; En dos estudios previos no controlados&#44; probablemente uno de ellos ampliaci&#243;n del otro&#44; se comprueba la eficacia de budesonida en el tratamiento de la EC ileal o ileocecal<span class="elsevierStyleSup">33&#44;48</span>&#46; Un estudio posterior&#44; comparativo frente a la prednisolona&#44; demuestra una eficacia similar entre ambos tratamientos&#44; aunque discretamente inferior para la budesonida pero con menos efectos secundarios<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Muy recientemente&#44; se ha publicado un estudio multic&#233;ntrico doble ciego aleatorizado&#44; comparando la budesonida &#40;9 mg&#47;d&#237;a&#41; con la prednisona &#40;40 mg&#47;d&#237;a&#41;<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; En este ensayo ambos f&#225;rmacos obtuvieron la misma tasa de remisi&#243;n a las 8 semanas&#44; en ambos casos relativamente baja&#46; Sin embargo&#44; al analizar cu&#225;ntos pacientes es taban en remisi&#243;n y libres de efectos negativos significativos a las 8 semanas de iniciar el tratamiento la bude sonida result&#243; significativamente mejor que la prednisolona<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un metaan&#225;lisis de los cuatro ensayos cl&#237;nicos contro lados de budesonida &#40;9 mg&#47;d&#237;a&#41; frente a prednisolona &#40;40 mg&#47;d&#237;a en fase de descenso posterior&#41; en el tratamiento de la EC de localizaci&#243;n ileal o ileocecal demuestra que ambos tratamiento tienen una eficacia similar para inducir la remisi&#243;n cl&#237;nica de la EC activa &#40;OR &#91;IC del 95&#37;&#93;&#58; 0&#44;84 &#91;0&#44;61-1&#44;18&#93; &#91;NS&#93;&#41;&#46; Sin embargo&#44; los valores plasm&#225;ticos de cortisol son significativamente menores en el grupo de pacientes tratados con prednisolona &#40;OR&#58; 0&#44;37 &#91;0&#44;23-0&#44;5&#93;&#59; p &#60; 0&#44;001&#41; &#40;Hinojosa y Nos&#58; datos no publicados&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; los resultados obtenidos de los diferentes estudios publicados sugieren que la budesonida es un f&#225;rmaco &#250;til en el manejo de la enfermedad de Crohn ileoc&#243;lica puesto que&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> es m&#225;s eficaz que el placebo&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> es m&#225;s eficaz que la mesalamina&#44; y <span class="elsevierStyleItalic"> c&#41;</span> es tan eficaz &#40;aunque en algunos estudios presenta una tendencia a una menor potencia&#41; como la prednisolona en el tratamiento de los brotes moderados de EC ileoc&#243;lica&#44; con una clara tendencia a ser mejor tolerada por el paciente&#46; No obstante&#44; hay que se&#241;alar que en los ensayos cl&#237;nicos realizados&#44; la mayor&#237;a de los pacientes ten&#237;an un brote moderado&#44; y que las dosis de prednisolona o prednisona se reduc&#237;an bastante r&#225;pidamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BUDESONIDA Y ENFERMEDAD DE CROHN ILEOC&#211;LICA &#40;TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">La prednisolona no revel&#243; eficacia en el tratamiento a largo plazo para evitar las reca&#237;das en el estudio NCCDS y s&#243;lo en un grupo marginal de pacientes en el ECCDS&#46; Ambos estudios&#44; sin embargo&#44; eran tan ambiciosos que realmente son muy dif&#237;ciles de analizar e interpretar en cuanto a conclusiones completas se refiere&#46; No debemos olvidar&#44; por ejemplo&#44; que los resultados del NCCDS han determinado durante a&#241;os una utilizaci&#243;n muy limitada de la azatioprina &#40;o la 6-mercaptopurina&#41; en el tratamiento de la EC&#44; dada su aparente no superioridad sobre el placebo&#46; Sin embargo&#44; el defecto estaba en el an&#225;lisis&#44; puesto que de haber prolongado la observaci&#243;n&#44; o simplemente haber a&#241;adido 3 o 4 pacientes al grupo de azatioprina&#44; se habr&#237;a alcanzado la tan a menudo mal interpretada sig nificaci&#243;n estad&#237;stica&#46; S&#243;lo los estudios posteriores han<br></br> obtenido evidencia incontrovertible sobre la eficacia de la azatioprina &#40;o 6-mercaptopurina&#41; en el manejo de la EC<span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la pr&#225;ctica diaria es muy dif&#237;cil separar el concepto de mantenimiento de esteroides del de dependencia a los mismos&#46; En cualquier caso un importante subgrupo de pacientes se mantiene asintom&#225;tico porque sigue tomando corticoides a pesar de sus efectos adversos&#44; evidentes en los tratamientos a largo plazo&#44; y entre los que la acci&#243;n sobre la densidad mineral &#243;sea son probablemente los m&#225;s significativos&#46; Por ello&#44; el excelente perfil te&#243;rico de toxicidad de la budesonida&#44; que parecen confirmar los resultados m&#225;s recientes<span class="elsevierStyleSup">53</span> sugiri&#243; inmediatamente la posibilidad de explorar su utilidad a largo plazo en dosis reducidas&#46; Disponemos actualmente de cuatro estudios en los que se ha analizado este hecho&#58; un estudio multic&#233;ntrico canadiense&#44; un estudio multic&#233;ntrico alem&#225;n&#44; un estudio multic&#233;ntrico europeo&#44; y un an&#225;lisis de coste-efectividad sueco basado en los datos reales del estudio europeo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio multic&#233;ntrico canadiense los pacientes que hab&#237;an alcanzado una remisi&#243;n en un estudio de tratamiento agudo fueron aleatorizados a recibir&#44; durante un a&#241;o&#44; placebo&#44; budesonida CIR 3 mg&#44; y budesonida CIR 6 mg&#59; los puntos de an&#225;lisis evaluados fueron la recidiva definida como aumento del CDAI&#44; la toxicidad cl&#237;nica y la posible alteraci&#243;n del eje hipot&#225;lamo-hipofisario<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; El an&#225;lisis riguroso del estudio indica que la budesonida no es eficaz en el tratamiento de mantenimiento&#44; ya que al a&#241;o de seguimiento los tres grupos ten&#237;an la misma tasa de reca&#237;das&#46; Sin embargo&#44; la mediana del d&#237;a en el que aparece la reca&#237;da es significativamente diferente en los tres grupos y la recidiva es m&#225;s tard&#237;a en los pacientes que toman 6 mg&#44; lo que sugiere un efecto dependiente de la dosis&#46; Por otra parte&#44; no se observa toxicidad cl&#237;nicamente relevante&#44; los efectos sobre el eje suprarrenal existen pero son peque&#241;os&#44; y los primeros datos sobre el efecto sobre el metabolismo &#243;seo a dos a&#241;os de seguimiento de algunos pacientes que continuaron con el tratamiento confirman que la budesonida no parece alterar ning&#250;n par&#225;metro&#46; Este estudio&#44; pues&#44; deja la puerta abierta a la utilizaci&#243;n del f&#225;rmaco al menos en subgrupos de pacientes&#46; El estudio europeo muestra unos resultados casi id&#233;nticos al canadiense<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Sin embargo&#44; un estudio similar de un grupo multic&#233;ntrico&#44; si bien con una muestra menor&#44; no consigui&#243; demostrar diferencias significativas ni en la tasa de reca&#237;das ni en el tiempo medio hasta las mismas<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio alem&#225;n utilizando una dosis de s&#243;lo 3 mg de budesonida modificada Falk no encontr&#243; ninguna diferencia significativa con el placebo<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En una aproximaci&#243;n m&#225;s directa a la decisi&#243;n cl&#237;nica&#44; Noble et al<span class="elsevierStyleSup">58</span> trasladaban los datos del estudio europeo a un an&#225;lisis econ&#243;mico&#46; La conclusi&#243;n fundamental es que los d&#237;as libres de reca&#237;das ten&#237;an un coste muy razonable &#40;13 d&#243;lares&#41; si se utilizaba una dosis de budesonida de<br></br> 6 mg&#47;d&#237;a&#44; al menos en el escenario del an&#225;lisis&#58; Suecia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un metaan&#225;lisis de los 4 ensayos cl&#237;nicos controlados frente a placebo confirman que la budesonida &#40;3 mg&#47;d&#237;a&#41; es similar al placebo en el mantenimiento de la remisi&#243;n en los pacientes con EC &#40;OR&#58; 0&#44;95 &#91;0&#44;62-1&#44;47&#93;&#59; NS&#41;&#46; Sin embargo&#44; la dosis de 6 mg de budesonida tiende a ser superior al placebo en la prolongaci&#243;n de la remisi&#243;n pero sin diferencias significativas al final del seguimiento de un a&#241;o &#40;OR&#58; 1&#44;34 &#91;0&#44;74-2&#44;44&#93;&#59; NS&#41; &#40;Hinojosa y Nos&#58; datos no publicados&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el &#250;nico estudio que analiza la posible eficacia de la budesonida CIR en la prevenci&#243;n de las recurrencias post-<br></br> operatorias&#44; el f&#225;rmaco no result&#243; superior al placebo<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Sin embargo&#44; un suban&#225;lisis de este estudio sugiere que en los pacientes operados con patr&#243;n inflamatorio la budesonida a una dosis de 6 mg previene la recurrencia sintom&#225;tica&#44; aunque este hallazgo debe ser interpretado con cautela porque no se preve&#237;a antes de iniciar el estudio&#46; Una peque&#241;a serie de pacientes en un estudio muy interesante pero muy limitado&#44; parece indicar que la budesonida combinada con azatioprina puede ser &#250;til disminuyendo las reca&#237;das en pacientes con estenosis en tratamien-<br></br> to con dilataciones&#46; Por &#250;ltimo&#44; recientemente se ha comunicado que la budesonida puede sustituir con &#233;xito a los corticoides sist&#233;micos&#44; en las ocasiones en las que &#233;stos se utilizan como tratamiento de mantenimiento &#40;Cortot et al&#44; AGA&#44; 1999&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; los datos disponibles no permiten recomendar la budesonida como tratamiento de mantenimiento general&#46; Sin embargo&#44; no s&#243;lo es posible que subgrupos de pacientes se beneficien de su uso&#44; sino que los par&#225;metros de seguridad le favorecen claramente cuando se compara con otros esteroides en estos pacientes&#46; Antes de indicar un esteroide a largo plazo recomendamos muy seria mente considerar la utilizaci&#243;n de azatioprina o 6-MP<span class="elsevierStyleSup">52</span> en el paciente cuando no est&#233; indicada la cirug&#237;a<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BUDESONIDA Y COLITIS ULCEROSA</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha intentado modificar la forma de liberaci&#243;n de la budesonida&#44; para conseguir que llegue inalterada al colon&#44; y por tanto obtener la indiscutible eficacia de los corticoides en esta enfermedad con escas&#237;sima toxicidad&#44; emulando experimentos animales con otros corticoides modificados&#46; En el &#250;nico ensayo cl&#237;nico que conocemos la prueba result&#243; un &#233;xito&#44; puesto que si bien en las colitis izquierdas parec&#237;a ligeramente menos eficaz que la prednisolona&#44; en el conjunto de pacientes fueron f&#225;rmacos igual de eficaces&#44; con la ventaja de la pr&#225;cticamente nula toxicidad sist&#233;mica de la budesonida<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Sin embargo&#44; han existido problemas posteriores en el desarrollo de esta formulaci&#243;n&#44; y por el momento no se ha ampliado la experiencia cl&#237;nica&#44; ni disponemos de informaci&#243;n contrastada&#46; Existe un peque&#241;o estudio piloto con la forma de budesonida modificada que sugiere que puede ser &#250;til&#44; pero es no controlado&#44; y se ha realizado en s&#243;lo 11 pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Resulta obvio para cualquier conocedor de la colitis ulcerosa plantear la posibilidad de administrar en las colitis distales &#40;las que afectan hasta el &#225;ngulo espl&#233;nico&#44; alrededor de un 70&#37; de todas las colitis ulcerosas&#41;<span class="elsevierStyleSup">1-4</span> la budesonida en enema&#44; dada la eficacia de otros esteroides de<br></br> acci&#243;n local<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; Efectivamente&#44; existen estudios que demuestran que el f&#225;rmaco es activo en enema&#44; con una biodisponibilidad baja &#40;15&#37;&#41; pero algo superior a la de las c&#225;psulas&#44; probablemente porque parte del f&#225;rmaco es absorbido en la porci&#243;n distal del recto y vehiculado a la circulaci&#243;n sist&#233;mica por los plexos hemorroidales disminuyendo el efecto de primer paso<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Los estudios de dosificaci&#243;n demuestran una relaci&#243;n entre la dosis y la respuesta&#44; y aunque la dosis de 8 mg es la m&#225;s eficaz&#44; no hay diferencias apreciables con la de 2 mg<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#44; como se ha confirmado recientemente en un estudio multic&#233;ntrico americano&#59; por tanto&#44; parece razonable escoger 2 mg por su perfil de eficacia y seguridad&#46; De hecho&#44; con la dosis de 8 mg el cortisol es normal tras 6-8 semanas de tratamiento en el 64&#37; de los pacientes frente al 98&#37; del grupo placebo&#44; mientras que con 2 mg&#44; aunque se obtiene casi la misma remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; el 87&#37; de los pacientes presentaban un cortisol normal<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Diferentes estudios confirman que la budesonida es muy superior al placebo y al menos tan eficaz como otros esteroides en el control de la colitis izquierda<span class="elsevierStyleSup">65-68</span>&#44; con un menor efecto esteroide sist&#233;mico<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; En nuestro pa&#237;s&#44; es el primer enema de esteroides con una formulaci&#243;n aceptable cient&#237;ficamente del que disponemos&#44; puesto que los f&#225;rmacos disponibles anteriormente ten&#237;an dosis manifiestamente insuficientes o carec&#237;an del aval de estudios cient&#237;ficos previos adecuados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un metaan&#225;lisis ejemplar&#44; realizado por el grupo canadiense de Irvine<span class="elsevierStyleSup">70</span> se ha comprobado que los enemas de mesalamina son algo m&#225;s eficaces que los enemas de esteroides&#46; Los datos con budesonida son m&#225;s limitados&#44; pero parece que la eficacia es comparable a la de los enemas de mesalamina&#44; pero no superior&#46; Asumiendo que los datos de otros estudios son aplicables&#44; el coste-efectividad favorece la utilizaci&#243;n de enemas de mesalamina como primera opci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; en muchos pacientes la remisi&#243;n tarda muchas semanas en alcanzarse con mesalamina<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#44; y algunos no toleran el f&#225;rmaco&#46; Desde luego&#44; en ellos una opci&#243;n es la utilizaci&#243;n de enemas de budesonida&#44; solos o combinados con los enemas de mesalamina&#46; Nosotros hemos observado pacientes en los que no se consigue la remisi&#243;n con ninguno de los dos f&#225;rmacos aislados&#44; y en los que la combinaci&#243;n mejora claramen te la situaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Existe un estudio en la bibliogra f&#237;a que proporciona fundamento te&#243;rico a este razonamiento<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BUDESONIDA&#58; IMPRESIONES PERSONALES</span></p><p class="elsevierStylePara">Hasta el momento s&#243;lo hemos sistematizado la informaci&#243;n disponible en la bibliograf&#237;a para facilitar al lector un an&#225;lisis cr&#237;tico y r&#225;pido de la misma&#46; &#201;ste suele ser el objetivo de las revisiones tradicionales&#44; que concluyen con un p&#225;rrafo de perspectivas de futuro que s&#243;lo el tiempo confirma o desmiente&#46; Nosotros queremos aportar algo m&#225;s al lector&#58; nuestra interpretaci&#243;n personal de la situaci&#243;n&#46; Este apartado es muy subjetivo&#46; Adem&#225;s de las discusiones de los trabajos citados&#44; existen en la bibliograf&#237;a algunos editoriales y revisiones que nos sirven tambi&#233;n de base para este apartado<span class="elsevierStyleSup">73-75</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Siendo muy cr&#237;ticos podr&#237;amos decir que la aparici&#243;n de la budesonida CIR oral en el tratamiento de la EC supone un cambio poco sustancial&#44; puesto que su eficacia es similar a la de los f&#225;rmacos que disponemos&#44; y su coste es significativamente mayor&#46; La perspectiva del paciente es totalmente diferente&#44; sin embargo<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Los efectos negativos se reducen de forma radical&#44; y &#233;stos pueden tener consecuencias nefastas en la calidad de vida de los pacientes con una enfermedad inflamatoria intestinal&#44; adem&#225;s de graves repercusiones cl&#237;nicas<span class="elsevierStyleSup">76-78</span>&#46; Adem&#225;s&#44; hay que tener presente el efecto acumulativo de los esteroides en el organismo&#44; con las implicaciones cl&#237;nicas que ello supone&#46; En nuestra experiencia inicial con este f&#225;rmaco&#44; podemos decir que desde el punto de vista del paciente s&#237; representa un cambio importante&#46; Ya hay estudios cl&#237;nicos dise&#241;ados teniendo en cuenta esta perspectiva&#44; analizando no s&#243;lo la eficacia&#44; sino la eficacia libre de efectos secundarios&#44; y los resultados favorecen a la budesonida<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Es un paso m&#225;s para alcanzar un control de la enfermedad que no repercuta negativamente en la calidad de vida del paciente&#46; El paralelismo de la EC y el asma en este aspecto resulta evidente a un observador atento&#46; El problema del coste debe ser sometido a an&#225;lisis de coste-efectividad que nos sirvan de gu&#237;a&#46; En el &#250;nico an&#225;lisis disponible sobre el coste de la enfermedad&#44; el gasto en f&#225;rmacos s&#243;lo representa una parte relativamente peque&#241;a&#44; y los gastos indirectos&#44; sobre los que probablemente repercute la calidad de vida&#44; son enormes&#46; Son necesarios estudios bien realizados en este sentido<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; queremos se&#241;alar que la disponibilidad de esteroides menos t&#243;xicos puede retrasar indebidamente indicaciones quir&#250;rgicas o la utilizaci&#243;n de inmunomoduladores&#46; En nuestra opini&#243;n la azatioprina &#40;o la 6-mercaptopurina&#41; todav&#237;a se utilizan de forma sub&#243;ptima&#44; y no ser&#237;a deseable limitar sus indicaciones porque observemos menos efectos negativos esteroides&#46; En este sentido&#44; la disponibilidad de gu&#237;as cl&#237;nicas consensuadas por grupos de trabajo puede facilitar la labor de decisi&#243;n del cl&#237;-<br></br> nico<span class="elsevierStyleSup">6&#44;46&#44;79</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la budesonida en enema&#44; la falta de otras alternativas hace que disponer de ella sea una magn&#237;fica noticia para los pacientes con colitis ulcerosa distal&#44; tras la todav&#237;a reciente comercializaci&#243;n de los enemas y la espuma de 5-ASA&#46; Parece que en los &#250;ltimos a&#241;os la industria farmac&#233;utica y las autoridades sanitarias est&#225;n mostrando una mayor sensibilidad a las necesidades de un amplio grupo de personas sometidas durante a&#241;os a la tiran&#237;a de las f&#243;rmulas magistrales&#44; accesible s&#243;lo donde la buena voluntad y conocimientos de los m&#233;dicos y los farmac&#233;uticos las hac&#237;an posibles&#46; Desde luego&#44; no es ajeno a este fen&#243;meno el aumento de la incidencia de la colitis ulcerosa&#44; particularmente en sus formas distales<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; lo que significa un mercado potencialmente mayor&#46; En nuestra opini&#243;n las asociaciones de pacientes &#40;ACCU&#41; y los grupos de trabajo m&#233;dicos &#40;GETECCU&#41; deben coordinar sus acciones para informar a las autoridades sanitarias de las necesidades de un colectivo de pacientes&#44; siempre desde la perspectiva de la evidencia cient&#237;fica seria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Est&#225; por definir el efecto que una dosificaci&#243;n flexible de budesonida podr&#237;an tener en el manejo de los pacientes con EC inicialmente no respondedores a la dosis de 9 mg&#46; En nuestra experiencia algunos pacientes que no remitieron con 9 mg s&#237; lo hicieron con 15 mg e incluso 18 mg de budesonida&#46; En este sentido&#44; hay que recordar que en el ensayo en que 15 mg no resultaba m&#225;s efectivo la dosis se daba repartida&#44; y por ejemplo 4&#44;5 &#42; 2 son menos eficaces que 9 &#42; 1<span class="elsevierStyleSup">38&#44;41</span>&#46; Resulta evidente que el peso&#44; el grado de inflamaci&#243;n o la respuesta a esteroides no es igual en todos los casos&#46; De todas formas&#44; habr&#225; que sopesar la supuesta eficacia de dosis m&#225;s elevadas de budesonida con el evidente riesgo de mayores efectos secundarios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; queremos se&#241;alar que el desarrollo de la budesonida CIR &#40;y tambi&#233;n el de la modificada&#41;&#44; est&#225; permitiendo la realizaci&#243;n de estudios metodol&#243;gicamente muy rigurosos que nos permiten no s&#243;lo ampliar en condiciones de ensayo cl&#237;nico nuestros conocimientos sobre la prednisolona o la mesalamina&#44; sino que nos ofrecer&#225;n en el futuro pr&#243;ximo datos interesant&#237;simos sobre el metabolismo &#243;seo en la EC&#44; o la evoluci&#243;n de la enfermedad en ni&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PERSPECTIVAS DE FUTURO</span></p><p class="elsevierStylePara">Nuestra experiencia con la budesonida no ha hecho m&#225;s que empezar&#46; Hay en estos momentos grandes estudios en marcha para demostrar o no su mayor seguridad en cuanto a su efecto sobre el metabolismo &#243;seo en comparaci&#243;n con la prednisolona&#44; su utilidad en ni&#241;os &#40;los grandes olvidados de los ensayos cl&#237;nicos&#44; aunque la proporci&#243;n de pacientes con edad de comienzo temprana es muy significativa&#41;&#44; confirmar o no su utilidad a largo plazo&#44; etc&#46; Adem&#225;s&#44; s&#243;lo su uso demostrar&#225; o no su efectividad&#44; y confirmar&#225; o no el perfil de escasos efectos negativos descrito en los ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Quiz&#225;s el punto menos estudiado&#44; y tal vez el de mayor inter&#233;s&#44; sea el de las terapias combinadas&#46; A punto de disponer de f&#225;rmacos tan sofisticados con los anticuerpos anti-TNF&#44; y tal vez la interleucina 10&#44; o el receptor soluble del TNF los ensayos cl&#237;nicos no nos han respondido a preguntas claves en la pr&#225;ctica&#58; &#191;remiten m&#225;s r&#225;pido los pacientes al asociar budesonida y mesalamina&#63;&#44; &#191;mejoran si combinamos prednisona o budesonida con ciprofloxacina&#63;&#44; &#191;recurrir&#225;n menos aquellos pacientes multioperados con muchas complicaciones previas usando una combinaci&#243;n de azatioprina y budesonida&#63;<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#46; &#201;stas son s&#243;lo algunas de las preguntas que surgen todos los d&#237;as en la pr&#225;ctica&#44; y para las que no tenemos contestaci&#243;n basada en las pruebas&#46; Algunos datos experimentales sugieren que una combinaci&#243;n de f&#225;rmacos puede ser &#250;til en modelos de inflamaci&#243;n experimental<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46; Valdr&#237;a la pena&#44; probablemente&#44; dise&#241;ar estudios en modelos animales de combinaciones de f&#225;rmacos ya desarrollados&#44; para servir de sustrato te&#243;rico a ensayos cl&#237;nicos de combinaciones&#46; Estos ensayos son dif&#237;ciles de dise&#241;ar&#44; e implican&#44; adem&#225;s&#44; poner de acuerdo a varias compa&#241;&#237;as promotoras&#44; pero si los investigadores proporcionamos ideas ya contrastadas en modelos animales&#44; su desarrollo ser&#237;a m&#225;s probable&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; mientras esperamos terap&#233;uticas m&#225;s resolutivas<span class="elsevierStyleSup">81</span>&#44; disponemos de una nueva alternativa que mejora el balance riesgo-beneficio<span class="elsevierStyleSup">76</span> en el tratamiento de las formas moderadas de EC ileoc&#243;lica&#44; y que ayuda al control adecuado de las colitis ulcerosas distales&#46; Nuestro trabajo consiste en utilizarla en los pacientes que pueden obtener m&#225;s beneficio&#44; y en recoger la experiencia cl&#237;nica para poder situar la budesonida en el lugar terap&#233;utico que sin duda tiene en el manejo de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; F&#46; Gomoll&#243;n&#46; Condes de Arag&#243;n&#44; 18&#44; 2&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> B&#46; 50009 Zaragoza&#46; Correo electr&#243;nico&#58; fgomollon&#64;ingenia&#46;es o fgomollong&#64;meditex&#46;es</p>"
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Información del artículo

ISSN: 02105705
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2099 Diciembre	567	0	567
2024 Noviembre	13	0	13
2024 Octubre	264	16	280
2024 Septiembre	305	13	318
2024 Agosto	243	6	249
2024 Julio	302	10	312
2024 Junio	302	7	309
2024 Mayo	314	10	324
2024 Abril	299	15	314
2024 Marzo	313	13	326
2024 Febrero	320	25	345
2024 Enero	356	27	383
2023 Diciembre	294	18	312
2023 Noviembre	399	22	421
2023 Octubre	478	19	497
2023 Septiembre	391	11	402
2023 Agosto	336	12	348
2023 Julio	284	8	292
2023 Junio	374	10	384
2023 Mayo	435	14	449
2023 Abril	91	2	93
2023 Marzo	422	6	428
2023 Febrero	361	9	370
2023 Enero	299	13	312
2022 Diciembre	283	22	305
2022 Noviembre	317	19	336
2022 Octubre	246	11	257
2022 Septiembre	278	18	296
2022 Agosto	290	21	311
2022 Julio	217	11	228
2022 Junio	195	16	211
2022 Mayo	224	17	241
2022 Abril	239	21	260
2022 Marzo	249	19	268
2022 Febrero	215	18	233
2022 Enero	245	18	263
2021 Diciembre	244	22	266
2021 Noviembre	261	13	274
2021 Octubre	313	29	342
2021 Septiembre	243	17	260
2021 Agosto	287	20	307
2021 Julio	268	16	284
2021 Junio	278	11	289
2021 Mayo	315	14	329
2021 Abril	561	29	590
2021 Marzo	359	18	377
2021 Febrero	254	18	272
2021 Enero	228	18	246
2020 Diciembre	243	15	258
2020 Noviembre	239	29	268
2020 Octubre	209	9	218
2020 Septiembre	247	27	274
2020 Agosto	236	23	259
2020 Julio	214	13	227
2020 Junio	309	14	323
2020 Mayo	242	32	274
2020 Abril	275	15	290
2020 Marzo	259	13	272
2020 Febrero	283	21	304
2020 Enero	201	17	218
2019 Diciembre	205	13	218
2019 Noviembre	250	17	267
2019 Octubre	270	10	280
2019 Septiembre	248	16	264
2019 Agosto	216	14	230
2019 Julio	233	21	254
2019 Junio	231	44	275
2019 Mayo	384	35	419
2019 Abril	268	63	331
2019 Marzo	129	30	159
2019 Febrero	132	32	164
2019 Enero	119	24	143
2018 Diciembre	79	21	100
2018 Noviembre	108	43	151
2018 Octubre	178	15	193
2018 Septiembre	103	25	128
2018 Agosto	40	92	132
2018 Julio	65	70	135
2018 Junio	67	74	141
2018 Mayo	72	76	148
2018 Abril	104	62	166
2018 Marzo	50	63	113
2018 Febrero	75	50	125
2018 Enero	79	52	131
2017 Diciembre	38	41	79
2017 Noviembre	42	51	93
2017 Octubre	35	62	97
2017 Septiembre	39	60	99
2017 Agosto	31	63	94
2017 Julio	35	49	84
2017 Junio	51	92	143
2017 Mayo	40	78	118
2017 Abril	48	63	111
2017 Marzo	51	153	204
2017 Febrero	41	125	166
2017 Enero	35	58	93
2016 Diciembre	37	52	89
2016 Noviembre	44	67	111
2016 Octubre	50	86	136
2016 Septiembre	28	88	116
2016 Agosto	38	57	95
2016 Julio	24	38	62
2016 Junio	32	48	80
2016 Mayo	36	60	96
2016 Abril	23	43	66
2016 Marzo	16	36	52
2016 Febrero	22	35	57
2016 Enero	21	28	49
2015 Diciembre	15	29	44
2015 Noviembre	28	31	59
2015 Octubre	27	26	53
2015 Septiembre	16	19	35
2015 Agosto	12	11	23
2015 Julio	18	9	27
2015 Junio	6	4	10
2015 Mayo	5	11	16
2015 Abril	7	15	22
2015 Marzo	5	7	12
2015 Febrero	5	13	18
2015 Enero	17	2	19
2014 Diciembre	29	1	30
2014 Noviembre	21	0	21
2014 Octubre	37	3	40
2014 Septiembre	42	1	43
2014 Agosto	25	1	26
2014 Julio	33	0	33
2014 Junio	28	2	30
2014 Mayo	15	1	16
2014 Abril	6	2	8
2014 Marzo	10	2	12
2014 Febrero	7	4	11
2014 Enero	6	2	8
2013 Diciembre	7	4	11
2013 Noviembre	16	1	17
2013 Octubre	14	14	28
2013 Septiembre	16	3	19
2013 Agosto	13	7	20
2013 Julio	3	3	6

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