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Progresos en Hepatología
Lesiones histológicas en el injerto en pacientes con supervivencia prolongada tras el trasplante hepático: ¿son necesarias biopsias de protocolo?
Histological lesions in the graft in patients with long-term survival after transplantation. are protocol biopsies necessary?
María-Carlota Londoño Hurtado
Servicio de Hepatología, Hospital Clínic, Barcelona, España
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y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> la aparici&#243;n de lesiones inflamatorias cr&#243;nicas del injerto&#44; entre las que se encuentran un conjunto de lesiones heterog&#233;neas cuya etiolog&#237;a se desconoce&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de las lesiones histol&#243;gicas que aparecen en periodos tard&#237;os del trasplante hep&#225;tico es variable seg&#250;n el centro y en adultos puede oscilar entre un 5 y un 90&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;6</span></a>&#46; La raz&#243;n de esta variabilidad es desconocida pero podr&#237;a estar relacionada con varios factores como son la etiolog&#237;a de la enfermedad de base&#44; el motivo de realizaci&#243;n de la biopsia &#40;protocolo o por indicaci&#243;n cl&#237;nica&#41;&#44; la duraci&#243;n del seguimiento&#44; el tipo y la cantidad de inmunosupresi&#243;n y&#44; finalmente&#44; la diferencia en la terminolog&#237;a utilizada&#46; En ni&#241;os&#44; sin embargo&#44; la prevalencia de estas lesiones es m&#225;s elevada y oscila entre un 67 y 97&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;11</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; debido a gran n&#250;mero de efectos secundarios del tratamiento inmunosupresor&#44; la mayor&#237;a de los programas de trasplante tienen como pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual minimizar el tratamiento inmunosupresor una vez el paciente se ha estabilizado&#46; Habitualmente en muchas unidades estas estrategias se realizan utilizando como gu&#237;a los par&#225;metros anal&#237;ticos de la funci&#243;n hep&#225;tica&#46; Esto es muy poco preciso&#44; ya que la anal&#237;tica hep&#225;tica a menudo no refleja el grado de lesi&#243;n hep&#225;tica en el injerto&#46; Diversos estudios han demostrado que hasta un 25&#37; de los pacientes con anal&#237;tica hep&#225;tica normal presentan alteraciones histol&#243;gicas significativas en las biopsias de seguimiento&#44; y otro 60&#37; de los pacientes presentan cambios histol&#243;gicos menores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;6</span></a>&#46; Por este motivo diversos investigadores defienden la realizaci&#243;n de biopsias hep&#225;ticas de protocolo para individualizar el grado de inmunosupresi&#243;n necesario para cada paciente&#46; El principal problema de esta estrategia radica en que las biopsias hep&#225;ticas de protocolo a menudo revelan la presencia de lesiones inflamatorias cr&#243;nicas de etiolog&#237;a desconocida en relaci&#243;n con las cuales no existe un consenso sobre el tratamiento a seguir&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n se comentar&#225;n los hallazgos histol&#243;gicos m&#225;s frecuentemente encontrados en las biopsias hep&#225;ticas realizadas en per&#237;odos tard&#237;os del trasplante hep&#225;tico&#44; y su importancia en el pron&#243;stico y tratamiento de los pacientes&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recidiva de la enfermedad de base</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recidiva de la enfermedad de base es la principal causa de disfunci&#243;n del injerto despu&#233;s de los primeros 12 meses del trasplante&#46; La prevalencia y el significado de la recurrencia var&#237;an de forma significativa&#46; En algunas enfermedades como la hepatitis C la recidiva es pr&#225;cticamente universal y tiene un impacto sobre la supervivencia del injerto y del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; mientras que en otras&#44; la recidiva es subcl&#237;nica o responde f&#225;cilmente al tratamiento instaurado y tiene poco impacto en la supervivencia del paciente o del injerto&#46; Las enfermedades que recidivan despu&#233;s del trasplante hep&#225;tico se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> y a continuaci&#243;n se comentar&#225;n en profundidad las m&#225;s frecuentes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recidiva de la hepatitis C</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad hep&#225;tica relacionada con el VHC es la principal indicaci&#243;n de trasplante hep&#225;tico en muchos centros en el mundo&#46; La reinfecci&#243;n por el virus es universal y se produce unas pocas horas despu&#233;s del trasplante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; En m&#225;s del 80&#37; de los casos se desarrolla inflamaci&#243;n del injerto pero la severidad de la inflamaci&#243;n y las consecuencias cl&#237;nicas de la reinfecci&#243;n son muy variables&#46; Cuando la recidiva de la hepatitis C est&#225; establecida &#40;generalmente 3-6 meses postrasplante&#41; se desarrolla inflamaci&#243;n portal cr&#243;nica y hepatitis de interfase&#46; Estas lesiones est&#225;n presentes en el 70-90&#37; de los pacientes al a&#241;o del trasplante y en el 90-95&#37; a los 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El infiltrado inflamatorio portal est&#225; formado por linfocitos maduros y algunas c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#46; En general estas lesiones son similares a las de los pacientes inmunocompetentes&#44; aunque existen algunas caracter&#237;sticas especiales en la evaluaci&#243;n histol&#243;gica del VHC en el injerto hep&#225;tico como son&#58; una menor presencia de agregados linfoides&#44; la presencia de reacci&#243;n ductular y r&#225;pida progresi&#243;n de la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Adem&#225;s de estas diferencias&#44; existen variantes histol&#243;gicas de la recidiva del VHC en el postrasplante&#46; Estas variantes son la hepatitis con rasgos de rechazo&#44; la hepatitis colest&#225;sica fibrosante y la variante con rasgos de hepatitis autoinmune rica en c&#233;lulas plasm&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;16</span></a>&#46; La primera se caracteriza por presentar las alteraciones histol&#243;gicas propias del rechazo &#40;lesi&#243;n de los conductos biliares&#44; endotelitis portal y presencia de eosin&#243;filos&#41;&#44; aunque generalmente son m&#225;s leves que en el rechazo agudo t&#237;pico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; La otra forma de presentaci&#243;n es la hepatitis colest&#225;sica fibrosante que se caracteriza por necrosis hepatocitaria&#44; colestasis y fibrosis de la interfase&#44; aparece durante el primer a&#241;o del trasplante hep&#225;tico y probablemente es debida a un da&#241;o citop&#225;tico del virus por una replicaci&#243;n masiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Finalmente&#44; la variante rica en c&#233;lulas plasm&#225;ticas o &#171;autoinmune&#187; se caracteriza por perivenulitis y hepatitis de interfase con abundantes c&#233;lulas plasm&#225;ticas que recuerdan una hepatitis autoinmune &#40;HAI&#41;&#46; Esta variante se ha considerado por algunos autores como una forma de rechazo ya que muchos pacientes mejoran cuando se aumenta la inmunosupresi&#243;n basal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recidiva de otras enfermedades</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Cirrosis biliar primaria &#40;CBP&#41;&#46;</span> La recidiva de la CBP ocurre en un 9-35&#37; de los pacientes entre 3 y 5&#44;5 a&#241;os despu&#233;s del trasplante hep&#225;tico pero puede llegar hasta el 43&#37; a los 15 a&#241;os del trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Generalmente cursa de forma asintom&#225;tica y se diagnostica mayoritariamente tras la realizaci&#243;n de biopsias de protocolo&#46; En menos del 1&#37; de los casos puede progresar a cirrosis y fallo del injerto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;22&#44;23</span></a>&#46; La presentaci&#243;n histol&#243;gica es similar a la CBP en el h&#237;gado nativo&#44; y se caracteriza por una colangitis linfoc&#237;tica con inflamaci&#243;n portal mononuclear focal y posteriormente ductopenia&#46; Por el contrario&#44; la presencia de anticuerpos antimitocondriales no es un buen marcador serol&#243;gico para el diagn&#243;stico de la recidiva de la enfermedad&#44; cuyos valores pueden estar presentes tras el trasplante aun en ausencia de recidiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Los factores de riesgo para la recidiva de la CBP var&#237;an seg&#250;n los estudios pero al parecer podr&#237;a estar relacionada con un n&#250;mero reducido de disparidad HLA entre donante y receptor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; y el uso de tacrolimus y no ciclosporina como tratamiento inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Colangitis esclerosante primaria &#40;CEP&#41;&#46;</span> La colangitis esclerosante primaria recidiva en un 10-27&#37; de los casos entre 6 meses y 5 a&#241;os tras el trasplante hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;31</span></a>&#46; A diferencia de la CBP&#44; la CEP es por lo general sintom&#225;tica y hasta un 10&#37; de los casos pueden progresar a fallo del injerto&#46; Los criterios diagn&#243;sticos de recidiva de la CEP son&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> diagn&#243;stico confirmado de CEP previo al trasplante&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> colangiograma con estenosis no anastom&#243;ticas en la v&#237;a biliar intra y&#47;o extrahep&#225;tica que aparecen despu&#233;s de los 3 primeros meses postrasplante sin otra causa que justifique estas alteraciones &#40;por ejemplo&#44; colangiopat&#237;a isqu&#233;mica secundaria a trombosis arterial&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> cambios histol&#243;gicos compatibles con colangitis fibrosante o lesi&#243;n obliterativa de la de conductos biliares de gran tama&#241;o con y sin ductopenia&#44; o cirrosis biliar secundaria &#40;tras excluir otras causas de cirrosis biliar secundaria&#41;&#46; Los factores predictivos de recurrencia son m&#250;ltiples e incluyen la edad del receptor&#44; el sexo masculino&#44; el grado de disparidad entre el HLA del donante y el receptor&#44; la coexistencia de enfermedad inflamatoria intestinal&#44; la infecci&#243;n por citomegalovirus&#44; el rechazo agudo y el tratamiento con dosis elevadas de corticoides u OKT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Hepatitis autoinmune &#40;HAI&#41;&#46;</span> La recidiva de la hepatitis autoinmune aparece en un 16-41&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; El diagn&#243;stico se basa en la combinaci&#243;n de criterios bioqu&#237;micos&#44; histol&#243;gicos &#40;infiltrado inflamatorio portal acompa&#241;ado de hepatitis de interfase y en algunas ocasiones inflamaci&#243;n lobulillar con perivenulitis central&#41; y serol&#243;gicos&#46; Si no se detecta y se trata adecuadamente&#44; con frecuencia sigue un curso progresivo con fallo del injerto&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Esteatohepatitis no alcoh&#243;lica &#40;EHNA&#41;&#46;</span> Es debido a que la mayor&#237;a de los factores de riesgo para esta enfermedad persisten despu&#233;s del trasplante hep&#225;tico y&#44; de hecho&#44; pueden verse exacerbados por los efectos secundarios del tratamiento inmunosupresor&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con recidiva de la EHNA tienen un perfil hep&#225;tico normal&#46; En cambio&#44; desde el punto de vista histol&#243;gico&#44; hasta un 70&#37; presentan esteatosis en el injerto&#44; un 10-40&#37; de los pacientes progresan a esteatohepatitis y hasta un 12&#37; desarrollan cirrosis hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;34&#8211;36</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Enfermedades que aparecen <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span></span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades que aparecen tras el trasplante hep&#225;tico se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hepatitis autoinmune <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span></span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una enfermedad que comparte las caracter&#237;sticas bioqu&#237;micas&#44; inmunol&#243;gicas e histol&#243;gicas de la HAI del h&#237;gado nativo que se presenta en receptores de trasplante hep&#225;tico por trastornos no autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Es m&#225;s frecuente en ni&#241;os &#40;5-10 vs 1-2&#37; de los adultos&#41; posiblemente porque el tratamiento inmunosupresor afecta a la maduraci&#243;n normal de los linfocitos T en un sistema inmune inmaduro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Histol&#243;gicamente se caracteriza por la presencia de un infiltrado inflamatorio mononuclear y hepatitis de interfase&#46; A diferencia de la HAI sobre h&#237;gado nativo&#44; la HAI <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> se manifiesta con mayor inflamaci&#243;n lobulillar y necrosis y&#44; en algunas ocasiones&#44; perivenulitis central&#46; Algunos autores han identificado &#225;reas de sobreposici&#243;n entre HAI <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y rechazo&#46; La evidencia m&#225;s convincente de respuesta aloinmune viene de 2 grupos espa&#241;oles que han encontrado HAI <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> exclusivamente en receptores de trasplante hep&#225;tico glutati&#243;n S-transferasa T1 &#40;GSTT1&#41; negativos con donantes GSTT1 positivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; El desarrollo de HAI en esta situaci&#243;n de disparidad entre donante y receptor puede representar una forma de rechazo tard&#237;o en la cual el da&#241;o mediado por el sistema inmunitario es dirigido contra los hepatocitos&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Esteatosis y esteatohepatitis no alcoh&#243;lica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La esteatosis est&#225; presente en hasta un 40&#37; de las biopsias postrasplante incluyendo biopsias de protocolo y entre el 1 y el 13&#37; presentan esteatohepatitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Es dif&#237;cil distinguir entre EHNA <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y recurrente&#46; Los receptores de trasplante hep&#225;tico tienen un riesgo aumentado de desarrollar hipertensi&#243;n arterial&#44; diabetes mellitus y dislipidemia que los predispone a desarrollar s&#237;ndrome metab&#243;lico y EHNA&#46; La esteatosis en el donante es un factor de riesgo&#44; aunque el mecanismo es incierto&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Rechazo agudo tard&#237;o</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los episodios de rechazo agudo aparecen en las primeras semanas tras el trasplante hep&#225;tico y se caracterizan por inflamaci&#243;n portal y lesi&#243;n inflamatoria de los conductos biliares y el endotelio de las ramas venosas portales&#46; Algunos pacientes&#44; sin embargo&#44; desarrollan episodios de rechazo despu&#233;s de los 3-6 primeros meses del trasplante hep&#225;tico&#46; El rechazo agudo tard&#237;o se comporta de forma diferente al rechazo agudo temprano desde el punto de vista histol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;41</span></a>&#44; y se caracteriza por un infiltrado inflamatorio portal con predominio de c&#233;lulas mononucleares&#44; menor inflamaci&#243;n de los conductos biliares y las ramas venosas portales&#44; mayor hepatitis de interfase y presencia de una hepatitis lobulillar que puede ocurrir incluso en ausencia de inflamaci&#243;n significativa de los espacios porta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En el rechazo agudo tard&#237;o el componente de inflamaci&#243;n centrolobulillar puede ser incluso m&#225;s importante que la inflamaci&#243;n portal la cual&#44; en ocasiones&#44; puede estar ausente &#40;perivenulitis central aislada&#41;&#46; La apariencia histol&#243;gica del rechazo agudo tard&#237;o recuerda a la hepatitis viral cr&#243;nica&#44; la hepatitis autoinmune &#40;recurrente o <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#41; o la hepatitis idiop&#225;tica postrasplante &#40;que se comentar&#225; m&#225;s adelante&#41;&#46; Desde el punto de vista cl&#237;nico es importante distinguir entre rechazo y hepatitis viral &#40;especialmente secundaria a recidiva del VHC en el injerto&#41;&#44; ya que puede condicionar cambios en el tratamiento del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; Es fundamental realizar un diagn&#243;stico precoz ya que en un 46&#37; de los pacientes esta enfermedad se debe a niveles sub&#243;ptimos de inmunosupresi&#243;n y hasta en un 27&#37; de los casos puede progresar a rechazo cr&#243;nico y p&#233;rdida del injerto&#44; especialmente en aquellos pacientes con necrosis centrolobulillar o p&#233;rdida de conductos biliares en el momento del diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha puesto de manifiesto que los pacientes que desarrollan un rechazo agudo tard&#237;o presentan disminuci&#243;n estad&#237;sticamente significativa en la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Rechazo cr&#243;nico</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances en el tratamiento inmunosupresor no solo han disminuido de forma importante la prevalencia de p&#233;rdida del injerto asociada a rechazo cr&#243;nico &#40;siendo menor del 1-2&#37;&#41;&#44; sino que tambi&#233;n han cambiado su forma de presentaci&#243;n&#46; Actualmente&#44; la mayor&#237;a de los casos de rechazo cr&#243;nico se presentan despu&#233;s de los primeros 12 meses del trasplante hep&#225;tico&#44; tiene una presentaci&#243;n m&#225;s insidiosa y un curso indolente&#44; ya que muchos pacientes pueden estar a&#241;os sin presentar fallo del injerto&#46; La mayor&#237;a de los casos de rechazo cr&#243;nico est&#225;n precedidos de uno o m&#225;s episodios de rechazo agudo generalmente resistentes al tratamiento con corticoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#8211;47</span></a>&#46; Las principales caracter&#237;sticas histol&#243;gicas del rechazo cr&#243;nico cl&#225;sico son la degeneraci&#243;n de los conductos biliares con p&#233;rdida de m&#225;s del 50&#37; de los mismos y la presencia de arteriopat&#237;a obliterativa que afecta a las arterias de mediano y gran tama&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;45&#44;46</span></a>&#46; En estadios tempranos de la enfermedad puede existir afectaci&#243;n centrolobulillar con bilirrubinostasis y p&#233;rdida de hepatocitos &#40;perivenulitis central&#41;&#46; Estas lesiones generalmente desaparecen a medida que la enfermedad progresa desarrollando fibrosis centrolobulillar y eventualmente cirrosis &#40;relacionada con la obliteraci&#243;n de las venas hep&#225;ticas y las venas portales&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;48</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estas lesiones cl&#225;sicas tambi&#233;n han cambiado y en algunas ocasiones esta enfermedad se manifiesta con caracter&#237;sticas de colestasis cr&#243;nica consistentes en reacci&#243;n ductular y fibrosis periportal que recuerda una obstrucci&#243;n biliar o enfermedad biliar cr&#243;nica como cirrosis biliar primaria&#44; colangitis esclerosante primaria o colangiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46; En estos casos es fundamental evaluar el &#225;rbol biliar antes de atribuir las lesiones a rechazo cr&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otras alteraciones</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hepatitis idiop&#225;tica</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una entidad que describe aquellos pacientes que presentan caracter&#237;sticas histol&#243;gicas compatibles con hepatitis cr&#243;nica no relacionada con recidiva de la enfermedad de base o enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46; Su prevalencia var&#237;a seg&#250;n los estudios&#44; pero oscila entre el 10 y el 50&#37; de las biopsias de protocolo realizadas despu&#233;s del primer a&#241;o postrasplante&#44; y puede alcanzar el 60&#37; en ni&#241;os a los 10 a&#241;os del trasplante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;10&#44;49&#44;50</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los pacientes est&#225;n asintom&#225;ticos y tienen una funci&#243;n del injerto normal&#44; y algunos pacientes pueden tener m&#237;nimas elevaciones de las transaminasas&#46; En un estudio realizado en nuestro centro se encontr&#243; que el 34&#37; de 53 pacientes con m&#225;s de 10 a&#241;os tras el trasplante hep&#225;tico presentaban lesiones compatibles con hepatitis cr&#243;nica idiop&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; En pacientes con pruebas hep&#225;ticas normales&#44; la severidad de la lesi&#243;n histol&#243;gica parece estar correlacionada con los niveles de ALT&#46; Desde el punto de vista histol&#243;gico&#44; esta entidad se caracteriza por la presencia de un infiltrado inflamatorio portal mononuclear asociado a hepatitis de interfase de grado variable&#46; Es frecuente encontrar cambios inflamatorios lobulillares&#44; m&#225;s marcados en la regi&#243;n perivenular y asociado con necrosis confluente o en puentes&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios realizados en ni&#241;os han encontrado una asociaci&#243;n entre estas lesiones y la presencia de anticuerpos o ciertas caracter&#237;sticas de rechazo&#44; sugiriendo la hepatitis cr&#243;nica idiop&#225;tica podr&#237;a representar una forma de da&#241;o del injerto inmunomediado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;52</span></a>&#46; Esta hip&#243;tesis est&#225; apoyada por el hecho de que el aumentar la inmunosupresi&#243;n puede prevenir la progresi&#243;n de la fibrosis y por que el rechazo tard&#237;o puede presentar caracter&#237;sticas de hepatitis que recuerdan una hepatitis viral o autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;53</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se ha puesto de manifiesto que la presencia de hepatitis cr&#243;nica en las biopsias de protocolo puede ocasionar fibrosis y cirrosis a los 10 a&#241;os del trasplante en el 50-70&#37; de los ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y el 27&#37; de los adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anomal&#237;as estructurales</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas alteraciones est&#225;n presentes en 20-30&#37; de las biopsias m&#225;s de 5 a&#241;os postrasplante&#46; La lesi&#243;n m&#225;s com&#250;n es hiperplasia nodular regenerativa&#44; pero tambi&#233;n puede observarse desorganizaci&#243;n de las trab&#233;culas hepatocitarias&#44; fibrosis perisinusoidal&#44; atrofia&#44; dilataci&#243;n sinusoidal y lesiones oclusivas venosas&#46; Las posibles causas son problemas vasculares&#44; toxicidad a drogas &#40;AZA&#41; o da&#241;o inmunol&#243;gico contra las c&#233;lulas sinusoidales o las c&#233;lulas del endotelio vascular&#46; En la mayor&#237;a de los casos estas lesiones se diagnostican en biopsias de protocolo y no presentan manifestaciones cl&#237;nicas&#44; pero algunos pacientes desarrollan signos de hipertensi&#243;n portal y unos pocos progresan a insuficiencia hep&#225;tica que requiere retrasplante&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#191;Es necesario realizar biopsias de protocolo&#63;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de lesiones histol&#243;gicas en biopsias de protocolo realizadas a largo plazo tras el trasplante hep&#225;tico es elevada &#40;puede alcanzar un 90&#37;&#41; y en al menos la mitad de los pacientes la presencia de estas lesiones se acompa&#241;a de an&#225;lisis hep&#225;ticos normales&#46; En algunas ocasiones se detectan lesiones potencialmente significativas que podr&#237;an traducir la necesidad de realizar cambios en el tratamiento inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> o a&#241;adir nuevos medicamentos para el tratamiento de enfermedades espec&#237;ficas&#46; Por el contrario&#44; el hallazgo de biopsias normales o casi normales podr&#237;a justificar la decisi&#243;n de disminuir el tratamiento inmunosupresor si est&#225; cl&#237;nicamente indicado &#40;por presencia de efectos secundarios&#41; o en protocolos de retirada vigilada de la inmunosupresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;9&#44;54</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; existe evidencia de que estas lesiones podr&#237;an tener un impacto en el pron&#243;stico del paciente y del injerto ya que pueden progresar a fibrosis significativa&#44; cirrosis y finalmente fallo del injerto&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la importancia de estas lesiones&#44; la cantidad de biopsias de protocolo ha disminuido de manera considerable en las &#250;ltimas d&#233;cadas y actualmente la mayor&#237;a de los centros solo realizan biopsias de protocolo en receptores de trasplante hep&#225;tico por el VHC para evaluar la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Ello se debe&#44; probablemente&#44; al hecho de que la biopsia hep&#225;tica no deja de ser un procedimiento invasivo&#44; costoso&#44; no exento de complicaciones &#40;aunque muy poco frecuentes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> y que est&#225; sujeto a un error de muestra importante que puede falsear los resultados&#46; Para evitar estos problemas de la biopsia hep&#225;tica&#44; desde hace unos a&#241;os&#44; se han introducido las t&#233;cnicas no invasivas para evaluar la fibrosis hep&#225;tica&#46; La m&#225;s popular es la elastograf&#237;a de transici&#243;n &#40;Fibroscan<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; que eval&#250;a de una forma sencilla y r&#225;pida la rigidez del h&#237;gado y ha demostrado predecir correctamente la fibrosis en diferentes situaciones cl&#237;nicas &#40;especialmente en la hepatitis C&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#8211;60</span></a>&#46; Un estudio reciente evalu&#243; el papel de la elastograf&#237;a de transici&#243;n en la detecci&#243;n de lesiones histol&#243;gicas no relacionadas con enfermedades virales a largo plazo tras el trasplante hep&#225;tico&#46; Los autores encontraron que valores superiores a 7&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kPa se asocian con una probabilidad post-test de detecci&#243;n de lesiones histol&#243;gicas del 100&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Esta t&#233;cnica podr&#237;a ser utilizada para decidir qu&#233; pacientes pueden beneficiarse de la realizaci&#243;n de una biopsia hep&#225;tica en periodos tard&#237;os del trasplante hep&#225;tico auque los datos requieren ser validados con mayor n&#250;mero de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece claro de los datos mencionados previamente que un porcentaje no despreciable de pacientes presentan lesiones histol&#243;gicas en el injerto &#40;por recidiva de la enfermedad de base&#44; aparici&#243;n de enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> o aparici&#243;n de lesiones compatibles con hepatitis cr&#243;nica idiop&#225;tica&#41; que en la mayor&#237;a de los casos no se detectan en los an&#225;lisis sangu&#237;neos habituales&#46; Adem&#225;s&#44; estas lesiones pueden condicionar el pron&#243;stico del paciente y del injerto&#44; o cambios en el tratamiento inmunosupresor&#46; Por lo tanto&#44; es importante evaluar el injerto en periodos tard&#237;os del trasplante hep&#225;tico&#46; Pero&#44; &#191;cu&#225;l es el mejor m&#233;todo para evaluar el injerto&#63; &#191;Es necesario realizar biopsias de protocolo a todos los pacientes&#63; Actualmente no tenemos la respuesta a esta pregunta&#46; Con los resultados de los estudios en este campo es probable que la respuesta sea s&#237;&#46; Sin embargo&#44; la elastograf&#237;a de transici&#243;n hep&#225;tica podr&#237;a tener un papel en la selecci&#243;n de los pacientes que pueden beneficiarse de la realizaci&#243;n de una biopsia hep&#225;tica&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Linfocitos maduros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Menos agregados linfoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agregados linfoides frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reacci&#243;n ductular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Raro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Frecuente y prominente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inflamaci&#243;n lobulillar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Generalmente leve&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Generalmente leve&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muy raro que haya inflamaci&#243;n grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Puede ocurrir inflamaci&#243;n moderada-grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Velocidad de progresi&#243;n de la fibrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LentaAproximadamente 30 a&#241;os de la infecci&#243;n a cirrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">R&#225;pidaAproximadamente 9&#44;5 a&#241;os de la infecci&#243;n a la cirrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hepatitis B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hepatitis C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hepatitis E&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hepatitis autoinmune&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad de h&#237;gado graso no alcoh&#243;lica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Lesi&#243;n histol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Rechazo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recidiva hepatitis C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inflamaci&#243;n portal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infiltrado mixto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas mononucleares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hepatitis de interfase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Generalmente ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Generalmente presente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lesi&#243;n del conducto biliar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Variable en rechazo agudo tard&#237;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Generalmente presente pero es leve y afecta a la minor&#237;a de los espacios porta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Endotelitis portal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Generalmente presente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Generalmente presente pero es leve y afecta a la minor&#237;a de los espacios porta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reacci&#243;n ductular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Raro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Frecuente&#44; muy prominente en hepatitis colest&#225;sica fibrosante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hepatitis de interfase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Raro&#44; pero puede estar presente en formas hepat&#237;ticas de rechazo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Frecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inflamaci&#243;n lobulillar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Generalmente leve&#44; puede ser m&#225;s prominente en rechazo grave &#40;perivenular&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Frecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Perivenulitis central&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Frecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Raro&#44; si est&#225; presente solo afecta a la minor&#237;a de las venas centrales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fibrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02105705
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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2024 Noviembre 10 3 13
2024 Octubre 68 11 79
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2024 Agosto 42 20 62
2024 Julio 48 20 68
2024 Junio 44 12 56
2024 Mayo 81 10 91
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2024 Marzo 70 12 82
2024 Febrero 50 21 71
2024 Enero 64 14 78
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2023 Junio 83 11 94
2023 Mayo 87 10 97
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2023 Febrero 64 6 70
2023 Enero 44 20 64
2022 Diciembre 51 20 71
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