Carta al Director
Hepatitis autoinmune inducida por levofloxacino. Descripción de un caso
Levofloxacin-induced autoimmune hepatitis. Description of a case
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Su expresión clínica es muy diversa, y pueden semejar a cualquiera de las enfermedades hepáticas agudas y crónicas de otra etiología. Dos mecanismos pueden causar esta alteración: una reacción por idiosincrasia metabólica, por fármacos que se metabolizan en más del 50% en el hígado, o una reacción de hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Una forma peculiar de DILI es debida a una respuesta inmunitaria contra proteínas del hígado que puede manifestarse clínicamente como una hepatitis autoinmune (HAI)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Es un evento raro, con una incidencia que oscila entre 1:10.000 a 1:100.000 pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Puede ir desde una forma asintomática hasta un fallo hepático fulminante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de hipersensibilidad una reexposición al fármaco induce un cuadro más grave, con un mayor riesgo de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En el estudio de Lucena et al., del registro español de DILI, que comprendía una cohorte de 742 pacientes, 9 (1,2%) presentaron un segundo episodio, ninguno grave. El 44% (4 de 9 de estos pacientes) desarrollaron un cuadro de DILI, con los criterios de probable o definitivo para HAI de acuerdo a la puntuación simplificada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reportamos aquí un caso de hepatitis autoinmune diagnosticada mediante la puntuación simplificada para HAI (7 puntos) por una reexposición a levofloxacino, con excelente respuesta al tratamiento combinado (prednisona y azatioprina).</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Observación clínica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 59 años de edad con antecedentes de alergia a antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico (AAS). Tiene rinitis alérgica y asma, en tratamiento con esteroides y broncodilatadores.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consultó por una elevación de la alanino aminotransferasa (ALT) 389 U/l (rango 5-40), aspartato aminotransferasa (AST) 213 U/l (rango 5-40) y leucocitos 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>109/l (eosinófilos 16,6%), como hallazgo en una valoración de rutina. Clínicamente estaba asintomática. Refirió haber tomado al momento de los análisis levofloxacino 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día durante 7 días por un cuadro de infección de vías respiratorias. En el momento de consultar a nuestro servicio la paciente tomaba esteroides tópicos (vía nasal). Los análisis anteriores practicados por su médico de cabecera no mostraban alteraciones de la biología hepática.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la exploración física no hubo hallazgos relevantes, excepto la presencia de pólipos en fosas nasales. Como parte del abordaje de la hipertransaminasemia se le realizó serología para virus de hepatitis (A, B, <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> y E), citomegalovirus y Epstein-Barr y un perfil de autoinmunidad como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antiantígenos microsomales de hígado y riñón (anti-LKM-1), anticuerpos antimúsculo liso (ASMA), anticuerpos anti-f-actina, anticuerpos antimitocondriales (AMA) y anticuerpos anticitosol hepático (anti-LC1), que fueron negativos. Una ecografía hepática fue normal.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se suspendió el levofloxacino, bajo la sospecha de toxicidad hepática por este fármaco y a los 2 meses de seguimiento se encontró sin eosinofilia periférica y las transaminasas hepáticas habían disminuido a AST 68 U/l y ALT 93 U/l. Debido a la persistencia de las transaminasas ligeramente elevadas se repitió el perfil de autoinmunidad que solo mostró unos ANA positivos (453 URF), pero sin criterios para HAI de acuerdo con la puntuación simplificada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Después de 7 meses de mantener las pruebas de funcionamiento hepático normales y estar asintomática, presentó un nuevo pico de transaminasas, llegando a valores de AST 355 U/l y ALT 414 U/l. En el hemograma destacaba una cifra de leucocitos de 7,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>109/l con incremento de eosinófilos (12,2%). Esta alteración coincidió nuevamente con la toma de levofloxacino por la misma indicación que en el primer episodio. Los ANA seguían positivos (640 URF, patrón homogéneo) y los niveles de IgG (inmunoglobulina G), ligeramente elevados, 16,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/l (rango 6,8-15,3).</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se decidió realizar una biopsia hepática percutánea que mostró espacios porta densamente infiltrados por células redondas que en algunos puntos rebasan la membrana limitante, con muchas plasmáticas, presencia de áreas de necrosis portocentral, formación rosetoide de los hepatocitos y abundantes eosinófilos (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 y 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, compatible con una HAI. Los espacios porta presentaban una fibrosis portal incipiente. En la puntuación diagnóstica simplificada presentó 7 puntos, considerada como diagnóstico definitivo.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras 8 semanas sin la toma de levofloxacino las transaminasas persistían elevadas (AST 241 U/l y ALT 262 U/l), por lo que se decidió iniciar tratamiento con el esquema combinado de prednisona 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en pauta descendente semanalmente y azatioprina 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. A las pocas semanas del tratamiento se produjo una normalización de las transaminasas y de los valores de IgG. Al año de iniciado el tratamiento, dada la normalidad analítica (incluida la normalidad de IgG) y el hecho de que la paciente está clínicamente asintomática, se decide una reducción progresiva de la medicación hasta su interrupción. Los análisis permanecen normales tras 2 meses de la suspensión del tratamiento inmunosupresor.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relación de causalidad entre la ingesta de levofloxacino y la alteración de la analítica hepática (y los hallazgos anatomopatológicos) resultó muy probable tras la aplicación de la escala de RUCAM (11 puntos) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Discusión</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevación de transaminasas en un paciente que toma un medicamento obliga a plantear, en ausencia de otras causas de hipertransaminasemia, el diagnóstico de DILI. No obstante, en pocas ocasiones se manifiesta como una HAI. Su diagnóstico se basa en la presencia de ANA, ASMA y en hallazgos histológicos típicos de HAI, es decir, una reacción inflamatoria con presencia de células plasmáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se expresa como una HAI no siempre es posible diferenciar entre una HAI idiopática preexistente, pero no reconocida, en un paciente que recibe un tratamiento farmacológico y una HAI producida por el fármaco, ya que no existen signos clínicos o histológicos que puedan caracterizar uno u otro cuadro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra paciente el diagnóstico de HAI se basó en la puntuación simplificada (7 puntos),<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> calculada después de la segunda exposición al levofloxacino. Sin embargo, no podemos afirmar con seguridad que el levofloxacino fuera el responsable de inducir la HAI. Es posible que la reexposición al levoflaxacino que experimentó esta paciente desencadenara la aparición de la hepatitis, tal como sucedió en algunos pacientes del estudio de Lucena et al. En los pacientes de este estudio, cuya HAI se atribuyó a quinolonas, hubo una resolución completa al suspender el fármaco, sin necesidad de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>, mientras que en nuestra paciente esto no ocurrió, por lo que se inició tratamiento inmunosupresor.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la práctica clínica es un reto diferenciar una HAI idiopática de una HAI medicamentosa. En el estudio de Björnsson et al. se consideró que en 24 (9,2%) pacientes con diagnóstico de HAI de una cohorte de 261, la enfermedad hepática fue inducida por fármacos, principalmente antibióticos (nitrofurantoína y minociclina), sin existir diferencias en marcadores serológicos, histológicos e incluso en la respuesta al tratamiento entre los casos idiopáticos y los inducidos por fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La tasa de recaídas en el momento de suspender el tratamiento inmunosupresor fue 0% en el grupo de HAI medicamentosa y del 65% en el grupo de HAI idiopática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Aunque el seguimiento de nuestra paciente todavía es corto tras la suspensión de la medicación (2 meses), todo hace pensar que no va a producirse una recurrencia, hecho que refuerza la idea de que se trataba de un DILI en forma de HAI.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, consideramos que todos aquellos pacientes con DILI y, sobre todo, los que presentan un segundo episodio por reexposición al mismo fármaco o a un segundo fármaco con estructura bioquímica similar, siempre debe descartarse una asociación con HAI (de acuerdo con la puntuación simplificada) e iniciar el tratamiento de forma oportuna. De acuerdo a la evidencia son pacientes con un mejor pronóstico, dado que no hay recaídas después de parar el tratamiento.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Observación clínica" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Discusión" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 712 "Ancho" => 950 "Tamanyo" => 281411 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Denso infiltrado inflamatorio portal linfoplasmocitario con algunos eosinófilos. 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Los espacios porta se sitúan en el extremo superior derecho e inferior izquierdo.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">AST (U/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">ALT (U/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Br (mg/dl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">GGT (U/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">FA (U/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Momento de consulta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">213 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">389 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">262 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 meses tras interrumpir levofloxacino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">93 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">284 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reexposición a levofloxacino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">355 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">414 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">345 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 meses tras tratamiento con azatiprina y prednisona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">279 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 meses tras suspensión azatioprina y prednisona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">274 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab449931.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evolución de la analítica hepática durante el curso de la hepatitis</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "C. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 14 | 10 | 24 |
| 2024 Octubre | 104 | 11 | 115 |
| 2024 Septiembre | 105 | 12 | 117 |
| 2024 Agosto | 65 | 10 | 75 |
| 2024 Julio | 79 | 11 | 90 |
| 2024 Junio | 77 | 13 | 90 |
| 2024 Mayo | 77 | 15 | 92 |
| 2024 Abril | 93 | 12 | 105 |
| 2024 Marzo | 108 | 11 | 119 |
| 2024 Febrero | 91 | 22 | 113 |
| 2024 Enero | 123 | 5 | 128 |
| 2023 Diciembre | 103 | 7 | 110 |
| 2023 Noviembre | 115 | 17 | 132 |
| 2023 Octubre | 162 | 8 | 170 |
| 2023 Septiembre | 103 | 8 | 111 |
| 2023 Agosto | 99 | 6 | 105 |
| 2023 Julio | 109 | 7 | 116 |
| 2023 Junio | 131 | 8 | 139 |
| 2023 Mayo | 129 | 10 | 139 |
| 2023 Abril | 104 | 5 | 109 |
| 2023 Marzo | 97 | 10 | 107 |
| 2023 Febrero | 84 | 8 | 92 |
| 2023 Enero | 83 | 4 | 87 |
| 2022 Diciembre | 95 | 11 | 106 |
| 2022 Noviembre | 80 | 15 | 95 |
| 2022 Octubre | 94 | 15 | 109 |
| 2022 Septiembre | 91 | 13 | 104 |
| 2022 Agosto | 66 | 23 | 89 |
| 2022 Julio | 83 | 18 | 101 |
| 2022 Junio | 70 | 15 | 85 |
| 2022 Mayo | 57 | 12 | 69 |
| 2022 Abril | 55 | 14 | 69 |
| 2022 Marzo | 91 | 14 | 105 |
| 2022 Febrero | 77 | 9 | 86 |
| 2022 Enero | 92 | 11 | 103 |
| 2021 Diciembre | 72 | 14 | 86 |
| 2021 Noviembre | 101 | 9 | 110 |
| 2021 Octubre | 99 | 13 | 112 |
| 2021 Septiembre | 69 | 7 | 76 |
| 2021 Agosto | 83 | 7 | 90 |
| 2021 Julio | 74 | 8 | 82 |
| 2021 Junio | 36 | 10 | 46 |
| 2021 Mayo | 52 | 9 | 61 |
| 2021 Abril | 138 | 19 | 157 |
| 2021 Marzo | 119 | 13 | 132 |
| 2021 Febrero | 61 | 11 | 72 |
| 2021 Enero | 65 | 18 | 83 |
| 2020 Diciembre | 68 | 13 | 81 |
| 2020 Noviembre | 69 | 12 | 81 |
| 2020 Octubre | 40 | 15 | 55 |
| 2020 Septiembre | 46 | 10 | 56 |
| 2020 Agosto | 45 | 15 | 60 |
| 2020 Julio | 44 | 9 | 53 |
| 2020 Junio | 40 | 12 | 52 |
| 2020 Mayo | 42 | 12 | 54 |
| 2020 Abril | 40 | 10 | 50 |
| 2020 Marzo | 52 | 13 | 65 |
| 2020 Febrero | 50 | 9 | 59 |
| 2020 Enero | 59 | 8 | 67 |
| 2019 Diciembre | 52 | 20 | 72 |
| 2019 Noviembre | 58 | 12 | 70 |
| 2019 Octubre | 49 | 13 | 62 |
| 2019 Septiembre | 57 | 17 | 74 |
| 2019 Agosto | 48 | 7 | 55 |
| 2019 Julio | 52 | 12 | 64 |
| 2019 Junio | 96 | 36 | 132 |
| 2019 Mayo | 118 | 73 | 191 |
| 2019 Abril | 95 | 45 | 140 |
| 2019 Marzo | 49 | 22 | 71 |
| 2019 Febrero | 44 | 29 | 73 |
| 2019 Enero | 42 | 24 | 66 |
| 2018 Diciembre | 30 | 24 | 54 |
| 2018 Noviembre | 34 | 33 | 67 |
| 2018 Octubre | 39 | 10 | 49 |
| 2018 Septiembre | 23 | 20 | 43 |
| 2018 Agosto | 9 | 77 | 86 |
| 2018 Julio | 14 | 79 | 93 |
| 2018 Junio | 23 | 55 | 78 |
| 2018 Mayo | 37 | 59 | 96 |
| 2018 Abril | 24 | 52 | 76 |
| 2018 Marzo | 27 | 49 | 76 |
| 2018 Febrero | 19 | 29 | 48 |
| 2018 Enero | 30 | 28 | 58 |
| 2017 Diciembre | 20 | 34 | 54 |
| 2017 Noviembre | 16 | 50 | 66 |
| 2017 Octubre | 14 | 43 | 57 |
| 2017 Septiembre | 25 | 38 | 63 |
| 2017 Agosto | 33 | 39 | 72 |
| 2017 Julio | 17 | 38 | 55 |
| 2017 Junio | 20 | 49 | 69 |
| 2017 Mayo | 20 | 40 | 60 |
| 2017 Abril | 19 | 36 | 55 |
| 2017 Marzo | 21 | 47 | 68 |
| 2017 Febrero | 36 | 52 | 88 |
| 2017 Enero | 31 | 51 | 82 |
| 2016 Diciembre | 32 | 15 | 47 |
| 2016 Noviembre | 25 | 31 | 56 |
| 2016 Octubre | 42 | 16 | 58 |
| 2016 Septiembre | 44 | 19 | 63 |
| 2016 Agosto | 29 | 14 | 43 |
| 2016 Julio | 19 | 3 | 22 |
| 2016 Junio | 39 | 14 | 53 |
| 2016 Mayo | 21 | 15 | 36 |
| 2016 Abril | 24 | 17 | 41 |
| 2016 Marzo | 28 | 13 | 41 |
| 2016 Febrero | 14 | 6 | 20 |
| 2016 Enero | 18 | 10 | 28 |
| 2015 Diciembre | 1 | 4 | 5 |
| 2015 Noviembre | 0 | 8 | 8 |
| 2015 Octubre | 1 | 5 | 6 |
| 2015 Septiembre | 0 | 4 | 4 |
| 2015 Agosto | 0 | 3 | 3 |
| 2015 Julio | 0 | 5 | 5 |
| 2015 Junio | 0 | 3 | 3 |
| 2015 Enero | 1 | 3 | 4 |
| 2014 Noviembre | 0 | 1 | 1 |
| 2014 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2014 Julio | 2 | 0 | 2 |
| 2014 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2014 Marzo | 2 | 1 | 3 |
| 2014 Febrero | 9 | 7 | 16 |
| 2014 Enero | 12 | 3 | 15 |
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