Ayuda en la decisión clínica
¿Es útil la cuantificación de los niveles del HBsAg en el control del paciente con infección crónica por el virus de la hepatitisB?
Is quantification of HBsAg levels useful in the follow-up of patients with chronic hepatitisB virus infection?
Miriam Romero, Antonio Madejón, Javier García-Samaniego
Autor para correspondencia
Unidad de Hepatología, Hospital Carlos III, CIBERehd, Madrid, España
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La síntesis del HBsAg es muy compleja, se realiza en el hepatocito por más de una vía y su producción excede lo que es necesario para el ensamblaje de los viriones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El HBsAg puede encontrarse en el plasma formando parte de estructuras filamentosas o esféricas sin capacidad infecciosa que pueden formar inmunocomplejos circulantes con antiHBs. La cuantificación del HBsAg incluye las 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>formas (viriones, esferas y filamentos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, y el interés en su determinación surgió hace unos años, cuando algunos estudios lo asociaron a los niveles intrahepáticos de cccDNA. Aunque los primeros intentos de cuantificación se realizaron en los años ochenta, no ha sido hasta la última década cuando se ha dispuesto de técnicas reproducibles y estandarizadas para la cuantificación del HBsAg. En la actualidad hay 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pruebas comerciales, denominadas Architect QT assay<span class="elsevierStyleSup">®</span> (Abbott Diagnostic) y Elecsys HBsAg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II Quant assay<span class="elsevierStyleSup">®</span> (Roche Diagnostic), con muy buena correlación con los niveles del HBsAg, independientemente del genotipo del VHB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años numerosos estudios han analizado el papel de la cuantificación del HBsAg en la historia natural de la hepatitis crónica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y su utilidad como marcador durante el tratamiento con interferón o antivirales orales.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Utilidad de la cuantificación del HBsAg en la historia natural de la hepatitis B</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fases en el curso natural de la historia de la hepatitis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunotolerancia, caracterizada por positividad del HBeAg, transaminasas normales, ADN VHB muy elevado y lesión hepática mínima o ausente.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunoactividad/inmunoaclaramiento (HBeAg positivo, transaminasas elevadas, ADN VHB más bajo que en la fase anterior y lesión hepática de intensidad variable).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Portador inactivo (HBeAg negativo, ADN VHB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml y transaminasas persistentemente normales.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hepatitis crónica HBeAg-negativo (ADN VHB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml, transaminasas elevadas y lesión hepática activa).</p></li></ul></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la fase de inmunotolerancia los niveles de HBsAg y ADN VHB son elevados. En un estudio realizado en una cohorte de pacientes asiáticos con genotipos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B y C los niveles medios de HBsAg fueron de 4,53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml, y significativamente mayores en los pacientes HBeAg positivo que en los HBeAg negativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En otro estudio realizado en Asia, Chan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> analizaron 177<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes con hepatitis crónica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B no tratados durante un periodo de 99<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses. Los pacientes inmunotolerantes presentaron los niveles de ADN VHB y HBsAg más elevados (8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml, respectivamente). Durante el seguimiento, la reducción media del HBsAg por año fue de –0,006<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de HBsAg se han correlacionado también con las transaminasas y la actividad histológica. En un estudio con 140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes HBeAg positivo con biopsia hepática que iban a iniciar tratamiento, 17 fueron clasificados como inmunotolerantes basándose en los parámetros bioquímicos y serológicos, y los 123 restantes dentro de la fase de inmunoaclaramiento. La media de los valores de HBsAg fue de 105.020<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml (ALT normal), 40.490<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml (ALT 1-2 veces por encima del valor normal) y 9.362<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml (ALT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 veces el valor normal) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Los pacientes inmunotolerantes con transaminasas normales no tenían fibrosis; cuando la cifra de ALT era inferior a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces el valor normal el porcentaje de pacientes sin lesión hepática era del 78%; y cuando era mayor de 2 este porcentaje cayó al 33%. Los niveles de HBsAg de los pacientes sin fibrosis fueron significativamente mayores que los de aquellos con fibrosis significativa. Por el contrario, los niveles de ADN VHB no se correlacionaron con la lesión histológica. En el análisis multivariante los factores asociados con ausencia de fibrosis en pacientes con ALT inferior a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces el valor normal fueron un título de HBsAg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml y la edad joven<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Otros estudios han alcanzado conclusiones similares y sugieren que la cuantificación del HBsAg puede ser útil en el manejo de los pacientes HBeAg positivo y evitar la realización de la biopsia hepática en algunos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las guías de la EASL y AEEH establecen la diferencia entre portador inactivo y hepatitis crónica HBeAg negativo en un valor de ADN VHB inferior a 2.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml y una cifra de transaminasas persistentemente normal. Pero en la práctica clínica hay pacientes con valores de viremia discretamente elevados o aumentos puntuales de transaminasas en los que es difícil determinar fehacientemente el estado de portador inactivo o de hepatitis crónica HBeAg negativo. Numerosos estudios han intentado evaluar la utilidad de la cuantificación del HBsAg en esta situación. En uno de ellos, Brunetto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> efectuaron el seguimiento de 209<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes durante una media de 34,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses. Los niveles de HBsAg fueron significativamente inferiores en los clasificados como portadores inactivos, mientras que aquellos con viremia inferior a 20.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml presentaban niveles más bajos que los que presentaban fluctuaciones (883 vs 4.233<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml). De acuerdo con los autores, la combinación de un título de HBsAg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1.000 y ADN VHB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml es capaz de identificar a los «verdaderos» portadores inactivos con un valor positivo de predicción (VPP) del 88% y negativo (VPN) del 96,7%. Adicionalmente, los niveles de HBsAg inferiores a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml pueden predecir la negatividad del antígeno en el seguimiento de los pacientes infectados por genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B o C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros estudios han correlacionado la cuantificación del antígeno y la predicción de la seroconversión del HBsAg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Datos recientes de la cinética del HBsAg de 203<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes en los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años previos a su seroconversión comparados con otros tantos controles que no seroconvirtieron han demostrado la presencia de niveles significativamente inferiores de HBsAg en los seroconvertores en comparación con los controles en cualquier momento del estudio. En el 75% de los pacientes que alcanzaron la seroconversión, los niveles de HBsAg fueron inferiores a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml en los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años anteriores. Los mejores predictores del aclaramiento del HBsAg fueron los valores de HBsAg inferiores a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml y su reducción anual de al menos 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span>. En otro estudio que incluyó 103<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes HBeAg negativo, un valor de HBsAg inferior a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml fue capaz de predecir la pérdida del antígeno con una sensibilidad del 71% y una especificidad del 91%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Se correlacionan los niveles de ADN VHB con los del HBsAg? Aunque los resultados son controvertidos, varios estudios coinciden en que esta correlación existe en los pacientes HBeAg positivo y no tanto en los pacientes HBeAg negativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,12,13</span></a>. Por otra parte, los niveles de HBsAg son significativamente mayores en los pacientes coinfectados con el VIH en comparación con los pacientes monoinfectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, y son superiores en los que no reciben tratamiento antirretroviral en comparación con los tratados, especialmente si el recuento de linfocitos CD4 es inferior a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Utilidad de la cuantificación del HBsAg en los pacientes en tratamiento antiviral</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad muchos de los pacientes con hepatitis crónica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B reciben tratamiento con antivirales orales de segunda generación (entecavir o tenofovir). Como es bien conocido, los pacientes HBe positivo deben recibir tratamiento hasta la seroconversión a anti-HBe, y los HBe negativo, indefinidamente. Por su parte, el tratamiento con interferón pegilado (PEG-IFN) alcanza mayores porcentajes de seroconversión del HBeAg que los antivirales orales después de un año de tratamiento, pero la tolerancia es mala y la respuesta es pobre en pacientes HBeAg negativo. Por este motivo, varios estudios han tratado de determinar la capacidad de predicción de la cuantificación del HBsAg en la respuesta al tratamiento con PEG-IFN. En uno de estos estudios, Sonneveld et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> analizaron los niveles de HBsAg en pacientes HBeAg incluidos en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ensayos clínicos de PEG-IFN (monoterapia y combinación con lamivudina). De los 803<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes incluidos, el 23% aclaró el HBeAg y el 5% el HBsAg 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses después de haber finalizado el tratamiento. En los pacientes respondedores se observó una mayor disminución de los niveles de HBsAg incluso cuando se ajustó por el genotipo o por el tipo de tratamiento (monoterapia o terapia combinada). Cuando se analizó la cinética del HBsAg durante el tratamiento, los pacientes con HBsAg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml alcanzaron respuesta en el 45%. En la semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24 el título de HBsAg superior a 20.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml identificó de forma muy precisa a los pacientes con muy baja probabilidad de respuesta, independientemente del genotipo. Con todo, los autores del estudio sí incluyen el genotipo en el algoritmo de respuesta en la semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12, de manera que si los pacientes tienen genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A o D se debe interrumpir el tratamiento si no hay disminución en los niveles de HBsAg, mientras que si el genotipo es C o D la interrupción se debe efectuar si el HBsAg supera las 20.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio realizado en Asia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, los pacientes con una disminución del HBsAg mayor de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> y niveles inferiores a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml en el mes<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 de tratamiento tuvieron una probabilidad de respuesta (definida como seroconversión del HBeAg y ADN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/ml) del 75%, comparada con el 15% en los pacientes en que no alcanzaron este objetivo combinado.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha mencionado, los pacientes HBeAg negativo tienen tasas bajas de respuesta al tratamiento con PEG-IFN y son difíciles de monitorizar, por lo que en este caso cobra aún más importancia establecer reglas de parada. En 2010 Rijckborst et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, al evaluar un total de 102<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes HBeAg negativo tratados con PEG-IFN observaron que la no disminución de los niveles del HBsAg en la semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 de tratamiento, combinado con la disminución de menos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> del ADN VHB, tenía un VPN del 100%. Estos datos han sido validados recientemente por el mismo grupo utilizando otra cohorte de 160<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. También se ha investigado la importancia del genotipo del VHB en la cinética del HBsAg durante el tratamiento y su relación con la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Datos muy recientes sugieren que los patrones de descenso son similares para los pacientes con genotipos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A, B y D, pero en el caso de los pacientes con genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C no se observan diferencias entre respondedores y no respondedores.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto de especial interés es el análisis comparativo de la cinética del HBsAg entre los pacientes tratados con PEG-IFN y los que reciben análogos de nucleós(t)ido (AN). Los datos disponibles sugieren que la disminución del HBsAg es más lenta y menos pronunciada en los pacientes con AN. En los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios de registro de tenofovir se observó que en los pacientes HBeAg positivo los niveles de HBsAg disminuyen de forma más marcada que en los pacientes HBeAg negativo. En estos estudios solo se observó la pérdida del HBsAg en los pacientes HBeAg positivo con mayores títulos basales y una caída superior a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento. En un grupo de pacientes tratados con telbivudina se observaron resultados similares: el descenso mayor de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> en los niveles de antígeno al año de tratamiento fue predictor de la pérdida del HBsAg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes HBeAg negativo, por el contrario, tienen una disminución menos pronunciada del HBsAg. Algunos autores han sugerido que un descenso rápido del HBsAg durante el tratamiento podría identificar a los pacientes que con el tiempo perderían el HBsAg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. La mayoría de estos estudios están realizados con un número relativamente pequeño de pacientes, y se precisan estudios controlados para evaluar si la determinación periódica del HBsAg durante el tratamiento con AN es útil para identificar a los pacientes en los que se puede suspender el tratamiento.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conclusiones</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de HBsAg varían en función de la fase evolutiva de la hepatitis B y son más elevados en los pacientes inmunotolerantes y más bajos en los portadores inactivos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinación del HBsAg puede ser útil en la práctica clínica en determinadas situaciones (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>), especialmente en pacientes tratados con PEG-IFN, y puede ayudar a la toma de decisiones sobre el seguimiento y la interrupción del tratamiento.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se precisan estudios en pacientes HBeAg negativo tratados con AN que permitan identificar a aquellos en los que es posible la suspensión del tratamiento.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Utilidad de la cuantificación del HBsAg en la historia natural de la hepatitis B" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Utilidad de la cuantificación del HBsAg en los pacientes en tratamiento antiviral" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conclusiones" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-10-16" "fechaAceptado" => "2013-10-28" "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1240 "Ancho" => 1548 "Tamanyo" => 65228 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Título medio del HBsAg en las diferentes fases evolutivas de la hepatitis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Durante la historia natural de la enfermedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Durante el tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Facilitar el diagnóstico de los pacientes en fase de inmunotolerancia• Diagnóstico de los «verdaderos» portadores inactivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Establecer reglas de parada en los pacientes que reciben interferón pegilado• En un futuro valorar la suspensión del tratamiento con antivirales orales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab515112.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Utilidades de la cuantificación del HBsAg en la práctica clínica</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical utility of hepatitis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B surface antigen quantitation in patients with chronic hepatitis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B: A review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Y.F. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 114 | 6 | 120 |
| 2024 Octubre | 2123 | 5 | 2128 |
| 2024 Septiembre | 1503 | 16 | 1519 |
| 2024 Agosto | 1171 | 11 | 1182 |
| 2024 Julio | 1073 | 10 | 1083 |
| 2024 Junio | 953 | 17 | 970 |
| 2024 Mayo | 1022 | 20 | 1042 |
| 2024 Abril | 1167 | 7 | 1174 |
| 2024 Marzo | 1023 | 15 | 1038 |
| 2024 Febrero | 1186 | 14 | 1200 |
| 2024 Enero | 1811 | 15 | 1826 |
| 2023 Diciembre | 1109 | 11 | 1120 |
| 2023 Noviembre | 1240 | 5 | 1245 |
| 2023 Octubre | 1193 | 17 | 1210 |
| 2023 Septiembre | 1223 | 5 | 1228 |
| 2023 Agosto | 1348 | 2 | 1350 |
| 2023 Julio | 1580 | 11 | 1591 |
| 2023 Junio | 1556 | 16 | 1572 |
| 2023 Mayo | 1530 | 10 | 1540 |
| 2023 Abril | 1111 | 12 | 1123 |
| 2023 Marzo | 1410 | 17 | 1427 |
| 2023 Febrero | 1372 | 4 | 1376 |
| 2023 Enero | 841 | 11 | 852 |
| 2022 Diciembre | 570 | 17 | 587 |
| 2022 Noviembre | 1653 | 17 | 1670 |
| 2022 Octubre | 1533 | 16 | 1549 |
| 2022 Septiembre | 1664 | 35 | 1699 |
| 2022 Agosto | 1116 | 25 | 1141 |
| 2022 Julio | 767 | 15 | 782 |
| 2022 Junio | 552 | 24 | 576 |
| 2022 Mayo | 496 | 10 | 506 |
| 2022 Abril | 490 | 25 | 515 |
| 2022 Marzo | 461 | 15 | 476 |
| 2022 Febrero | 388 | 11 | 399 |
| 2022 Enero | 467 | 18 | 485 |
| 2021 Diciembre | 426 | 10 | 436 |
| 2021 Noviembre | 625 | 21 | 646 |
| 2021 Octubre | 1369 | 18 | 1387 |
| 2021 Septiembre | 1516 | 30 | 1546 |
| 2021 Agosto | 1629 | 9 | 1638 |
| 2021 Julio | 1974 | 17 | 1991 |
| 2021 Junio | 1807 | 13 | 1820 |
| 2021 Mayo | 2056 | 27 | 2083 |
| 2021 Abril | 3273 | 32 | 3305 |
| 2021 Marzo | 1028 | 28 | 1056 |
| 2021 Febrero | 846 | 17 | 863 |
| 2021 Enero | 601 | 11 | 612 |
| 2020 Diciembre | 612 | 7 | 619 |
| 2020 Noviembre | 777 | 18 | 795 |
| 2020 Octubre | 420 | 8 | 428 |
| 2020 Septiembre | 552 | 13 | 565 |
| 2020 Agosto | 467 | 13 | 480 |
| 2020 Julio | 501 | 22 | 523 |
| 2020 Junio | 341 | 28 | 369 |
| 2020 Mayo | 347 | 16 | 363 |
| 2020 Abril | 310 | 13 | 323 |
| 2020 Marzo | 445 | 10 | 455 |
| 2020 Febrero | 533 | 11 | 544 |
| 2020 Enero | 485 | 11 | 496 |
| 2019 Diciembre | 402 | 14 | 416 |
| 2019 Noviembre | 555 | 17 | 572 |
| 2019 Octubre | 561 | 15 | 576 |
| 2019 Septiembre | 576 | 13 | 589 |
| 2019 Agosto | 313 | 10 | 323 |
| 2019 Julio | 456 | 21 | 477 |
| 2019 Junio | 453 | 33 | 486 |
| 2019 Mayo | 628 | 29 | 657 |
| 2019 Abril | 438 | 7 | 445 |
| 2019 Marzo | 302 | 8 | 310 |
| 2019 Febrero | 300 | 4 | 304 |
| 2019 Enero | 237 | 13 | 250 |
| 2018 Diciembre | 238 | 6 | 244 |
| 2018 Noviembre | 290 | 9 | 299 |
| 2018 Octubre | 392 | 13 | 405 |
| 2018 Septiembre | 357 | 17 | 374 |
| 2018 Agosto | 248 | 2 | 250 |
| 2018 Julio | 295 | 4 | 299 |
| 2018 Junio | 249 | 7 | 256 |
| 2018 Mayo | 323 | 3 | 326 |
| 2018 Abril | 296 | 5 | 301 |
| 2018 Marzo | 227 | 1 | 228 |
| 2018 Febrero | 142 | 0 | 142 |
| 2018 Enero | 173 | 3 | 176 |
| 2017 Diciembre | 152 | 0 | 152 |
| 2017 Noviembre | 180 | 1 | 181 |
| 2017 Octubre | 107 | 3 | 110 |
| 2017 Septiembre | 32 | 4 | 36 |
| 2017 Agosto | 44 | 2 | 46 |
| 2017 Julio | 31 | 2 | 33 |
| 2017 Junio | 36 | 5 | 41 |
| 2017 Mayo | 44 | 5 | 49 |
| 2017 Abril | 27 | 2 | 29 |
| 2017 Marzo | 25 | 12 | 37 |
| 2017 Febrero | 18 | 6 | 24 |
| 2017 Enero | 8 | 3 | 11 |
| 2016 Diciembre | 13 | 9 | 22 |
| 2016 Noviembre | 18 | 5 | 23 |
| 2016 Octubre | 29 | 7 | 36 |
| 2016 Septiembre | 29 | 7 | 36 |
| 2016 Agosto | 18 | 6 | 24 |
| 2016 Julio | 15 | 1 | 16 |
| 2016 Junio | 19 | 12 | 31 |
| 2016 Mayo | 0 | 1 | 1 |
| 2016 Abril | 1 | 12 | 13 |
| 2016 Febrero | 0 | 7 | 7 |
| 2016 Enero | 0 | 4 | 4 |
| 2015 Diciembre | 1 | 3 | 4 |
| 2015 Noviembre | 1 | 1 | 2 |
| 2015 Octubre | 0 | 1 | 1 |
| 2015 Septiembre | 0 | 1 | 1 |
| 2015 Agosto | 1 | 3 | 4 |
| 2015 Junio | 1 | 3 | 4 |
| 2015 Mayo | 2 | 1 | 3 |
| 2015 Marzo | 1 | 1 | 2 |
| 2015 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Enero | 3 | 4 | 7 |
| 2014 Diciembre | 1 | 2 | 3 |
| 2014 Noviembre | 5 | 3 | 8 |
| 2014 Octubre | 7 | 1 | 8 |
| 2014 Septiembre | 10 | 5 | 15 |
| 2014 Agosto | 18 | 5 | 23 |
| 2014 Julio | 30 | 8 | 38 |
| 2014 Junio | 14 | 5 | 19 |
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