Virus de la hepatitis B en el embarazo y el paciente inmunosuprimido

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Aproximadamente un tercio de la población mundial presenta evidencia de infección presente o pasada por el virus de la hepatitis B (VHB)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,2</a>. Existen distintos marcadores serológicos de infección por VHB que están resumidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Las principales vías de transmisión de la hepatitis B incluyen la horizontal, por medio de transfusión de hemoderivados contaminados, empleo de drogas por vía intravenosa o contacto sexual, y la transmisión vertical, de madres a hijos, que continúa siendo una de las vías primordiales para la persistencia de la infección por VHB, sobre todo en zonas endémicas como el sudeste asiático y África subsahariana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. El riesgo de cronicidad tras la infección aguda varía según la edad, siendo del 80-90% entre los neonatos infectados nacidos de madres portadores del antígeno e del VHB (HBeAg) positivo, 30% en niños menores de los 6 años, 16% entre los 5-9 años y 7% en niños infectados entre los 10-19 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,5</a>.La historia natural de la infección por VHB es un proceso dinámico, que esquemáticamente puede dividirse en 5 fases<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>: la fase de inmunotolerancia, hepatitis crónica HBeAg positivo, fase de portador inactivo, hepatitis crónica HBeAg negativo y seroaclaramiento del HBsAg (curación).Las recomendaciones actuales de tratamiento de la Asociación Europea y Española para el Estudio de Hígado (EASL y AEEH)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,7</a>, se basan en la presencia de DNA VHB>2.000UI/mL junto con elevación de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y presencia de necroinflamación o fibrosis moderada en la biopsia hepática. Sin embargo, el manejo clínico de la infección por VHB se modifica en ciertas situaciones especiales como la inmunosupresión, dado el elevado riesgo de reactivación de la infección, o embarazo, de cara a prevenir la transmisión vertical del virus.Hepatitis B y embarazoLa planificación familiar debe ser siempre valorada en mujeres en edad reproductiva previamente al inicio de tratamiento antivírico, dada la potencial teratogenicidad del tratamiento durante el embarazo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. En los casos con fibrosis leve y niveles de ALT normales o mínimamente elevados, el tratamiento para el VHB puede ser potencialmente diferido. Por contra, en aquellas mujeres con fibrosis avanzada o cirrosis, el tratamiento debería iniciarse de forma inmediata independientemente de la planificación familiar. Si se consensúa un «embarazo planificado», se podría plantear tratamiento finito con Peg-Interferon (Peg-IFN), siempre que una contracepción efectiva pueda asegurarse. En caso de que exista contraindicación para el tratamiento con Peg-IFN o no haya respuesta al mismo, tratamiento con análagos de los nucleósidos/nucleótidos (AN) es una opción terapéutica. Existe controversia sobre el empleo de AN durante los primeros meses de la gestación, sin embargo estudios recientes sugieren que la administración de lamivudina o tenofovir (TDF) no se asocia a una mayor teratogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. De hecho, datos derivados del registro internacional Antiretroviral Pregnancy Registry entre 1989-2012, mostraron un riesgo de malformaciones del 2,4% en pacientes bajo tratamiento con TDF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>, similar al riesgo de 2,7% de la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Por todo ello, actualmente el fármaco de elección tanto por su seguridad durante el embarazo como por su alta barrera genética, es el TDF.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Si una mujer se queda embarazada mientras recibe tratamiento, la indicación de tratamiento debe ser reevaluada, manteniéndolo en aquellos casos con fibrosis evolucionada o cirrosis, siendo el AN de elección TDF por las características comentadas previamente. En aquellas pacientes en las que se decide continuar tratamiento, en caso de recibir tratamiento con lamivudina, tenofovir o telbivudina, no es necesario el cambio de AN. Sin embargo, si el tratamiento basal era entecavir, adefovir o PegIFN, se recomienda suspensión y cambiar a TDF.El mayor riesgo de transmisión vertical se encuentra en el período perinatal. A pesar de una adecuada inmunoprofilaxis activa, mediante la administración de la inmunoglobulina de la hepatitis B (IGHB), y pasiva, por medio de la vacunación en las primeras 12 horas de vida, la transmisión perinatal del VHB todavía no se ha eliminado completamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. La HBeAg es una proteína del VHB cuya presencia en suero aumenta significativamente la infectividad del virus y se correlaciona con una alta carga viral, siendo el riesgo de transmisión 17 veces mayor en hijos de madres HBeAg positivo (OR=17,07, IC 95% 3,39-86,01), según datos de un estudio de casos y controles realizado en China, que también constató que los otros factores asociados a un aumento, en este caso lineal, de la tasa de infección intrauterina del VHB eran el título de HBsAg (p=0,0117) y la carga viral del VHB (p<0,01)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. De hecho, se estima que el riesgo de transmisión vertical en embarazadas HBeAg positivo con carga viral elevada (DNA VHB >106-107UI/mL), se sitúa en torno al 10%. La importancia de evitar la transmisión vertical radica, básicamente, en el hecho de que el riesgo de progresión a infección crónica es inversamente proporcional a la edad al ser infectado, siendo superior al 80% en los recién nacidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. La actual recomendación tanto de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) como de la Asociación Americana para el Estudio del Hígado (AASLD), es iniciar tratamiento en el tercer trimestre en aquellas gestantes con DNA superior a 106-107UI/mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,13</a>. Esta decisión está apoyada por resultados de un estudio realizado en China, en el que a las embarazadas HBeAg positivo con DNA VHB>107 copias/mL se les recomendaba tratamiento con telbuvina entre la semana 20-32 de gestación, sirviendo como grupo control aquellas mujeres que optaron por no recibir tratamiento. Hasta un tercio de las paciente tratadas presentaron carga viral<500 copias/mL en el momento del parto, en comparación con el 0% del grupo de no tratadas, y ninguno de los niños nacidos de madres tratadas se infectaron, en contraste con el 8% de los recién nacidos de madres sin tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>.Con respecto al parto, un estudio mostró que el parto vaginal se asociaba a una mayor tasa de transmisión a pesar de inmunoprofilaxis (19,9 vs <5%, p0,03)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. Sin embargo, posteriormente Wang et al. constataron que, al alargar el seguimiento a un año, no existían diferencias significativas entre cesárea, fórceps y parto vaginal en cuanto a la reducción de incidencia de fracasos de la vacuna (7,3%, 7,7%, 6,8%, p=0,89)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Otros factores como la rotura prematura de membranas, prematuridad, bajo peso o baja puntuación Apgar al nacer (<7) tampoco se han relacionado con una mayor frecuencia de transmisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. Asimismo, varios trabajos, incluyendo un metaanálisis, han descartado que la lactancia sea un factor de riesgo para la transmisión de la infección<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,18</a>, por lo que, a pesar de que el HBsAg pueda ser detectado en la leche materna, actualmente la lactancia no está contraindicada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. En relación con el tratamiento con NA y lactancia materna, se sabe que el TDF se elimina por la leche, por lo que la lactancia materna no está indicada debido a que todavía existen pocos datos sobre la seguridad del tratamiento con AN durante la misma.Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Las mujeres con fibrosis avanzada o cirrosis deben recibir tratamiento antiviral frente al VHB.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•En caso de fibrosis leve, la decisión de iniciar tratamiento puede diferirse a después del parto.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•La inmunoprofilaxis mediante IGHB y vacunación en las primeras horas del nacimiento evita la transmisión en la mayoría de los casos, recomendándose además tratamiento con AN a partir de las 20 semanas en gestantes con DNA VHB>106-107UI/mL.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•En caso de requerirse tratamiento durante el embarazo, actualmente el fármaco de elección dado su bajo riesgo de teratogenicidad (FDA B) y su alta barrera genética es el TDF.</li></ul>Reactivación de la hepatitis B en pacientes inmunosuprimidosLa prevalencia en nuestro medio de portadores de infección por el VHB (HBsAg positivo) o infección curada (HBsAg negativo/anticuerpos contra el core (anti-HBc) positivo) se sitúa en torno al 0,7 y 8,7%, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Ambos grupos de pacientes presentan alto riesgo de reactivación de la infección cuando están sometidos a quimioterapia, o tratamiento inmunosupresor ya sea por trasplante de órgano sólido o hematopoyético, o por enfermedad reumatológica, gastrointestinal o dermatológica.La recomendaciones de la AASLD definen reactivación del VHB el aumento de la replicación viral (aumento ≥2 log en comparación con los niveles basales o aparición del DNA VHB a niveles superiores a ≥100UI/ml) en un individuo con niveles previos estables o indetectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. La reactivación de la hepatitis B se describió por primera vez hace casi 40 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>, y desde entonces se ha observado un riesgo más elevado en pacientes del ámbito onco-hematológico, principalmente aquellos que reciben tratamiento biológico con agentes anti-CD20<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23</a>. No obstante, casos de reactivación del VHB han sido descritos en relación con prácticamente todos los fármacos inmunosupresores, pudiendo asociarse a una alta tasa de morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">24,25</a>, motivo por el que actualmente se recomienda realizar cribado de infección por VHB a todo paciente que va a ser sometido a quimioterapia, tratamiento inmunosupresor o biológico. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se recogen los diferentes tipos de reactivación de la infección por VHB en función al estado serológico del paciente previamente al inicio de terapia inmunosupresora. De acuerdo al anterior esquema, el despistaje recomendado debería incluir determinación del HBsAg y IgG anti-HBc, debiendo completarse el estudio mediante cuantificación del DNA VHB, y también anti-HBs en aquellos casos en los que el anti-HBc es positivo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Aquellos pacientes HBsAg positivo, independientemente del DNA VHB, que vayan a recibir tratamiento inmunosupresor o quimiterápico deben recibir profilaxis con AN durante el tratamiento y hasta 12 meses después de su finalización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,7</a>. Con respecto al AN de elección, el fármaco con el que posee mayor experiencia es la lamivudina, que podría ser suficiente en pacientes con baja carga viral (DNA VHB<2.000UI/mL) y corta exposición al tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, dada la alta morbimortalidad asociada a los casos de reactivación del VHB, en casos con carga viral elevada o que vayan a requerir de tratamiento inmunosupresor a largo plazo, se recomienda el uso de un AN más potente y con alta barrera genética como el entecavir o TDF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,7</a>. Aquellos pacientes sin marcadores serológicos de infección por VHB deberían ser vacunados, aunque probablemente requerirán de dosis mayores a las habituales para alcanzar títulos de anti-HBs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Clínicamente, la reactivación del VHB puede manifestarse como una hepatitis aguda sintomática, que en casos graves, puede conducir a fallo hepático agudo e incluso a la muerte<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">25,26</a>. Sin embargo, algunos casos de reactivación son asintomáticos y se resuelven espontáneamente, o pueden conllevar la persistencia de la infección por el VHB, que puede pasar desapercibida hasta que se presenta como enfermedad hepática avanzada o cuando se transmite<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>.En los casos de reactivación, la fase inicial que tiene lugar durante el tratamiento inmunosupresor o citotóxico, se caracteriza por una acentuación de la replicación viral reflejándose en un aumento brusco del DNA VHB. La segunda fase, definida por la restauración de la función inmunitaria tras la retirada del tratamiento inmunosupresor, produce una rápida destrucción de hepatocitos infectados por el VHB mediada por los linfocitos T, y que clínicamente se manifiesta en forma de hepatitis o fallo hepático agudo, con elevación analítica de los niveles de ALT, y en los casos más severos, también de bilirrubina. Por último, la fase de recuperación, durante la cual, en la mayoría de los casos, los niveles de DNA VHB disminuyen, y el daño hepático mejora, volviendo los marcadores serológicos a su situación basal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">25,26</a>.La incidencia de reactivación del VHB no está bien establecida, y depende de muchos factores como las características del huésped, la enfermedad subyacente, el tipo de terapia inmunosupresora y el estado serológico previo. Entre las variables que han sido descritas como factores de riesgo para la reactivación del VHB se encuentran características basales de los individuos, ciertos tipos de tumores e inmunosupresores y el estado serológico previo, tal y como aparece resumido en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Con respecto a la cronología, la reactivación del VHB puede tener lugar en cualquier momento tras el inicio de la terapia inmunosupresora, sin embargo, en aquellos casos secundarios al uso de quimioterapia, suele acontecer típicamente tras el segundo o tercer ciclo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>, y en los pacientes tratados con rituximab, el VHB suele reactivar a los 6 meses del inicio de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>, y hasta un año después de finalizado el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales anti-CD 20Desde su aprobación en 1997 por la FDA para el tratamiento de linfomas B como el folicular, difuso de células grandes y la leucemia linfática crónica, el uso del rituximab ha aumentado exponencialmente, extendiéndose su uso también a otras enfermedades hematológicas como citopenias autoinmunes, enfermedades reaumatológicas como la artritis reumatoide, autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, poliangeítis granulomatosa o vasculitis pANCA positiva, enfermedades neurológicas como neuromielitis óptica o encefalitis paraneoplásicas o autoinmunes, o más recientemente, en los pacientes trasplantados como tratamiento del rechazo humoral o linfoma postrasplante (PTLD)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">30,31</a>.Actualmente, el tratamiento con rituximab se considera uno de los principales factores de riesgo para presentar reactivación del VHB. De hecho, en septiembre 2013 hubo una comunicación por parte de la FDA sobre el riesgo de hepatitis fulminante y muerte en paciente con rituximab y ofatumumab, en relación con reactivación del VHB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">32</a>, basada en una serie 109 casos de hepatitis aguda grave (106 tratados con rituximab y 3 con ofatumumab).Se ha descrito una frecuencia de reactivación en pacientes HBsAg positivo del 20-55%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,33,34</a> y del 3-27% en pacientes anti-HBc positivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Así bien, en un metaanálisis realizado en pacientes anti-HBc positivos afectos de procesos linfoproliferativos, el tratamiento con rituximab conllevó un riesgo 6 veces mayor de reactivación que aquellos pacientes tratados con regímenes de quimioterapia libres sin rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Recientemente Seto et al. reportaron que un 24,2% de los pacientes anti-HBc positivo con DNA VHB indetectable tratados con rituximab, presentaron reactivación de la infección por el VHB, principalmente durante los 9 primeros meses (86,7%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. Un dato a destacar fue que, niveles más bajos de anti-HBs se asociaron a una mayor tasa de reactivación de la infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>, remarcando la importancia de su determinación previa al inicio del tratamiento con anti-CD20. En nuestro país, un estudio multicéntrico con pacientes anti-HBc positivo y DNA VHB indetectable tratados con rituximab (Estudio Preblin), 13% de los pacientes sin profilaxis presentaron reactivación de la hepatitis B, en comparación con el 0% en el grupo tratado profilácticamente con TDF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">36</a>.Tal y como se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>, todos los pacientes HBsAg positivo o anti-HBc positivo con DNA VHB detectable deben recibir profilaxis previo al inicio de tratamiento con rituximab, que se debería continuar hasta 12 meses después de la finalización del tratamiento inmunosupresor. Esta recomendación se afianza con los datos publicados recientemente en el trabajo de Seto et al., donde no se detectaron reactivaciones del VHB después del año de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. Sin embargo, para los pacientes anti-HBc positivo con DNA VHB indetectable, no existe consenso a día de hoy sobre qué estrategia seguir, por lo que tanto el tratamiento con análogos como la monitorización trimestral de los niveles de ALT y DNA, serían actitudes correctas.Como ya se ha citado previamente, cada día es más frecuente el uso de agentes anti-CD20, también en pacientes trasplantados, por ejemplo para el tratamiento del rechazo agudo, rechazo mediado por anticuerpos, PTLD o el acondicionamiento pretrasplante para los receptores de progenitores hematopoyéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>, aconsejándose también en estos pacientes el despistaje tanto de infección activa como curada por VHB previo al tratamiento con rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>.También han sido descritos casos de reactivación del VHB en relación con agentes antiCD52 como alemtuzumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">38,39</a>, por lo que el manejo clínico debería ser similar al recomendado para rituximab.Anti-tumor necrosis factor alfaLas terapias biológicas contra el anti-tumor necrosis factor alfa (TNFα) se emplean para un amplio espectro de patologías, incluyendo enfermedades reumatológicas como la artritis reumatoide, digestivas como la enfermedad inflamatoria intestinal, y dermatológicas como la psoriasis. Una revisión de pacientes tratados con algún agente anti-TNFα (infliximab, etanercept, adalimub) mostró que el 39% de los pacientes HBsAg positivo y el 5% de los anti-HBc positivo/HBsAg negativo, presentaron reactivación del VHB, incluyendo 5 casos de hepatitis fulminante, 4 de los cuales fallecieron a causa del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. En la citada serie del grupo del BIOGEAS, la media de meses hasta la reactivación del VHB fue de 11, y los pacientes tratados con infliximab presentaron mayor riesgo que los que recibieron terapia biológica con algún otro anti TNFα<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>.QuimioterapiaSe estima que la reactivación del VHB en pacientes que reciben tratamiento quimioterápico se sitúa en torno al 10-58%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,33,41</a>. Uno de los primeros trabajos a este respecto, realizado en Hong Kong en 100 pacientes afectos de linfoma, observó una frecuencia de reactivación del VHB del 48% en individuos HBsAg positivo, 4% en los anti-HBc positivo y 0% en pacientes sin marcadores de hepatitis B previa. El riesgo de fallo hepático secundaria a reactivación del VHB fue del 7, 2 y 0%, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Un porcentaje similar de reactivación, 3%, fue descrito en otro estudio prospectivo en individuos anti-HBc positivo con linfomas tratados con quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. Con respecto a los tumores sólidos, uno de los que se ha relacionado con una mayor frecuencia de reactivación es el carcinoma de mama, presentado el 41% de pacientes HBsAg positivo reactivación, en contraste con el 7% en los tumores gastrointestinales, 23% carcinomas de pulmón y 29% en los de cabeza y cuello (p=0,004)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>.Teóricamente, cualquier tipo de quimioterápico puede conllevar la reactivación del VHB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,42</a>, habiéndose descrito casos tanto con alquilantes (ciclofosfamida, carboplatino, cisplatino), antimetabolitos (citarabina, fluorouracilo, mercaptopurinas, metrotexate), antibióticos antitumorales (antraciclinas, bleomicina, mitomicina D), corticoides como alcaloides (vincristina, vinblastina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>.Además, la reactivación del VHB puede ser una causa de interrupción del tratamiento quimioterápico con los inconvenientes y consecuencias que esto supone en la enfermedad de base. Así bien, en un grupo de pacientes con cáncer de mama, hasta el 71% de los casos de reactivación tuvieron que terminar prematuramente o retrasar la continuación de la quimioterapia, en comparación el 33% de las pacientes que no presentaron reactivación del VHB (p=0,019)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>.Una mención aparte merece la quimioembolización arterial (QEA), tratamiento paliativo empleado en algunos casos de hepatocarcinoma celular (HCC) de gran tamaño, no subsidiarios de tratamiento curativo o como paso previo al trasplante hepático. A pesar de que en la QEA el tratamiento quimioterápico es administrado directamente en la rama que suple el tumor, minimizando los efectos adversos sistémicos, casos de reactivación del VHB también han sido descritos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">45–47</a>. Es más, en un estudio prospectivo en pacientes con hepatitis crónica B que desarrollaban un HCC tratado mediante QEA con epirrubicina y cisplatino, el 2,8% de los pacientes que recibieron además tratamiento profiláctico con lamivudina presentaron reactivación del VHB en contraste con el 29,7% en el grupo control sin profilaxis (p=0,002)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>.Otros tratamientos inmunosupresoresSe han descrito casos de reactivación del VHB en pacientes con artritis reumatoide tratados con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, principalmente metotrexate en individuos portadores del HBsAg<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48,49</a>, aunque también algunos casos aislados en pacientes anti-HBc positivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">50,51</a>.Con respecto a los corticoides y la azatrioprina, fármacos con los que existe una amplia experiencia en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">52–54</a>, en una revisión realizada por el grupo español de Enfermedades de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU), el 36% de los pacientes HBsAg positivos presentó reactivación del VHB bajo tratamiento inmunosupresor, principalmente corticoides asociados a azatioprina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. En la citada cohorte, el principal factor de riesgo asociado a la reactivación fue el tratamiento con dos más fármacos inmunosupresores (OR 8,75). Tan solo hubo un paciente anti-HBc positivo que presentó elevación de DNA VHB, aunque sin elevación de los niveles de transaminasas. De hecho, en la literatura tan solo existe un caso aislado de reactivación con hepatitis fulminante en un paciente anti-HBc positivo tratado con azatioprina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>, motivo por el que se recomienda también en estos casos realizar despistaje de infección por VHB, incluyendo DNA y anti-HBs en aquellos casos anti-HBc positivos, tal y como se resume en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>.Menos datos existen con respecto al papel de los corticoides en monoterapia como agentes desencadenantes de reactivación del VHB. Aunque se ha demostrado que pueden inducir disminución de la función de los linfocitos T, con aumento significativo de su actividad y elevación de los niveles de transaminasas tras su retirada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>, y a pesar de su uso ampliamente extendido para enfermedades neumológicas, autoinmunes y dermatológicas, pocos son los casos descritos hasta la fecha de reactivación del VHB tras su administración sistémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">57–59</a>. Sin embargo, un estudio retrospectivo en pacientes HBsAg positivo con asma o enfermedad pulmonar obstructiva, mostró que hasta el 11% de los individuos tratados con corticoides sistémicos presentó reactivación del VHB, siendo el riesgo 3 veces mayor en este grupo en comparación con los tratados tan solo con corticoides inhalados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. Asimismo, otro trabajo retrospectivo, en este caso con pacientes HBsAg positivo con dermatomiositis o pénfigo vulgar, también mostró una frecuencia de reactivación del 3%, aunque la validez del estudio es escasa ante la ausencia de DNA VHB basal con el que comparar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>. Por todo ello, se recomienda profilaxis tan solo en pacientes HBsAg positivo que vayan a recibir corticoterapia sistémica prolongada, aunque se requerirían estudios prospectivos para afianzar dicha recomendación.Trasplante de órgano sólido y progenitores hematopoyéticosEn aquellos pacientes HBsAg positivo que van a recibir un injerto hepático por cirrosis evolucionada o HCC, se recomienda tratamiento con AN potentes con alta barrera genética, con el fin de lograr un DNA VHB indetectable previa al trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Posteriormente al procedimiento, el tratamiento con AN en combinación con administración de IGHB ha reducido el riesgo de infección del injerto a menos del 10%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. A día de hoy no existe ni una dosis o frecuencia de administración de la IGHB estandarizada, aunque sí datos a favor de que dosis reducidas (1.000-2.000UI/mes) son suficientes en pacientes con DNA VHB indetectable en el momento del trasplante hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. Asimismo, tampoco existen actualmente datos suficientes para recomendar la profilaxis inicial sin IGHB, basadas únicamente en la administración de AN potentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>. Por otra parte, debido a la disparidad entre el número de pacientes en lista de trasplante y el número de donaciones, cada día es más frecuente el empleo de órganos de pacientes anti-HBc positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>, recomendándose en ese caso la profilaxis indefinida con lamivudina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.Con respecto a los receptores de progenitores hematopoyéticos, la frecuencia de reactivación en pacientes con infección crónica se sitúa entre el 32-50% y la de seroreversión del HBsAg entre el 14-50%, aunque no se ha documentado mortalidad relacionada con dichos eventos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">63,64</a>. En este grupo de pacientes, los principales factores de riesgo para la reactivación del VHB son los títulos previos de anti-HBs<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">65,66</a>, títulos más bajos previos al trasplante se asocian en pacientes con infección curada a una mayor tasa de seroreversión, y el desarrollo como complicación de enfermedad injerto contra huésped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>.Un dato a tener muy en cuenta, es que la reactivación puede tener lugar años después de trasplante, estimándose que la probabilidad acumulada de seroconversión al año del trasplante es del 9%, y al final del cuarto año del 43%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>, motivo por el que algunos autores han planteado la vacunación en aquellos casos de anti-HBc positivo con títulos bajos de anti-HBs<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">67,68</a>, o incluso alargar la duración de la profilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>. Sin embargo, a día de hoy, no existe un consenso sobre la mejor estrategia a seguir.Recomendaciones<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•Se define como reactivación del VHB el aumento de los niveles de DNA VHB ≥2 log o aparición del DNA VHB a niveles superiores a ≥100 UI/ml en un individuo con niveles previos estables o indetectables.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•Entre los factores de riesgo para la reactivación del VHB se encuentran el tratamiento con rituximab o antraciclinas, el sexo masculino, HBsAg positivo, DNA VHB detectable previa a la inmunosupresión, o la enfermedad injerto contra huésped.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">•Previamente al inicio de tratamiento inmunosupresor se recomienda realizar despistaje de infección por VHB mediante la determinación del HBsAg y anti-HBc. En los casos anti-HBc positivo, deberían determinarse los anticuerpos anti-HBs y el DNA VHB.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">•Todos los pacientes portadores del HBsAg que vayan a recibir terapia biológica, quimioterapia u otro tratamiento inmunosupresor, deben recibir tratamiento con análogos de nucleós(t)idos, al igual que los pacientes con DNA-VHB detectable con anti-HBc positivo/HBsAg negativo.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">•En los pacientes anti-HBc positivo con DNA VHB indetectable, en caso de tratamiento con rituximab se recomienda profilaxis con análogos, o control trimestral mediante DNA VHB y niveles de ALT durante el tratamiento inmunosupresor y hasta un año después.</li></ul>Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">>2.000UI/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Elevada/N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Infección curada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+/- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Indetectable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Vacunación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Indetectable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1430477.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "*" "nota" => "En ocasiones puede haber replicación a títulos bajos (DNA<200UI/mL) en caso de infección B oculta." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Caracterización serológica, virológica y bioquímica del virus de la hepatitis B" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Clasificación FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Telbivudina Tenofovir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">B  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Lamivudina Adefovir Entecavir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"> C  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Peg-Interferon \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => 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Sin embargo, aunque no hay datos sobre estudios controlados en mujer embarazdas, aunque efectos potencialmente beneficiosos podrían garantizar su uso en embarazadas a pesar de los riesgos potenciales; X: estudios en animales o humanos han demostrado malformaciones fetales y/o existe evidencia de riesgo fetal basado en reacciones adversas de estudios experimentales, por lo que el riesgo del uso del fármaco durante el embarazo claramente supera el potencial beneficio." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Grado de teratogenicidad de los fármacos con actovidad contra el VHB según la clasificación de la US Food and Drug Administration (FDA)" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Características basales huésped \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sexo masculino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,33</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edad joven<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estado serológico del huésped \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HBsAg positivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,33</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HBeAg positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">DNA VHB detectable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40,41,54,70</a> Anti-HBs <10UI/mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tipo de tumor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Linfoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,41</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cáncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tratamiento inmunosupresor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tratamiento inmunosupresor previo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34,40</a> Rituximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29,35,71</a> Corticoesteroides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">41,72</a> Antraciclinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,41</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Complicaciones asociadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Enfermedad injerto contra huésped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1430478.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Factores de riesgo relacionados con el desarrollo de reactivación del virus de la hepatitis B" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:72 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Natural history of chronic hepatitis B: Special emphasis on disease progression and prognostic factors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "G. 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Estadísticas

Progresos en Hepatología

Virus de la hepatitis B en el embarazo y el paciente inmunosuprimido

Hepatitis B virus infection in pregnancy and the immunosuppressed patient

Mar Riveiro-Barciela, María Buti

Autor para correspondencia

mbuti@vhebron.net

Autor para correspondencia.

Servicio de Hepatología, Medicina Interna, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España

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por medio de transfusi&#243;n de hemoderivados contaminados&#44; empleo de drogas por v&#237;a intravenosa o contacto sexual&#44; y la transmisi&#243;n vertical&#44; de madres a hijos&#44; que contin&#250;a siendo una de las v&#237;as primordiales para la persistencia de la infecci&#243;n por VHB&#44; sobre todo en zonas end&#233;micas como el sudeste asi&#225;tico y &#193;frica subsahariana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El riesgo de cronicidad tras la infecci&#243;n aguda var&#237;a seg&#250;n la edad&#44; siendo del 80-90&#37; entre los neonatos infectados nacidos de madres portadores del ant&#237;geno e del VHB &#40;HBeAg&#41; positivo&#44; 30&#37; en ni&#241;os menores de los 6 a&#241;os&#44; 16&#37; entre los 5-9 a&#241;os y 7&#37; en ni&#241;os infectados entre los 10-19 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La historia natural de la infecci&#243;n por VHB es un proceso din&#225;mico&#44; que esquem&#225;ticamente puede dividirse en 5 fases<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#58; la fase de inmunotolerancia&#44; hepatitis cr&#243;nica HBeAg positivo&#44; fase de portador inactivo&#44; hepatitis cr&#243;nica HBeAg negativo y seroaclaramiento del HBsAg &#40;curaci&#243;n&#41;&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones actuales de tratamiento de la Asociaci&#243;n Europea y Espa&#241;ola para el Estudio de H&#237;gado &#40;EASL y AEEH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#44; se basan en la presencia de DNA VHB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;mL junto con elevaci&#243;n de los niveles de alanina aminotransferasa &#40;ALT&#41; y presencia de necroinflamaci&#243;n o fibrosis moderada en la biopsia hep&#225;tica&#46; Sin embargo&#44; el manejo cl&#237;nico de la infecci&#243;n por VHB se modifica en ciertas situaciones especiales como la inmunosupresi&#243;n&#44; dado el elevado riesgo de reactivaci&#243;n de la infecci&#243;n&#44; o embarazo&#44; de cara a prevenir la transmisi&#243;n vertical del virus&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Hepatitis B y embarazo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La planificaci&#243;n familiar debe ser siempre valorada en mujeres en edad reproductiva previamente al inicio de tratamiento antiv&#237;rico&#44; dada la potencial teratogenicidad del tratamiento durante el embarazo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En los casos con fibrosis leve y niveles de ALT normales o m&#237;nimamente elevados&#44; el tratamiento para el VHB puede ser potencialmente diferido&#46; Por contra&#44; en aquellas mujeres con fibrosis avanzada o cirrosis&#44; el tratamiento deber&#237;a iniciarse de forma inmediata independientemente de la planificaci&#243;n familiar&#46; Si se consens&#250;a un &#171;embarazo planificado&#187;&#44; se podr&#237;a plantear tratamiento finito con Peg-Interferon &#40;Peg-IFN&#41;&#44; siempre que una contracepci&#243;n efectiva pueda asegurarse&#46; En caso de que exista contraindicaci&#243;n para el tratamiento con Peg-IFN o no haya respuesta al mismo&#44; tratamiento con an&#225;lagos de los nucle&#243;sidos&#47;nucle&#243;tidos &#40;AN&#41; es una opci&#243;n terap&#233;utica&#46; Existe controversia sobre el empleo de AN durante los primeros meses de la gestaci&#243;n&#44; sin embargo estudios recientes sugieren que la administraci&#243;n de lamivudina o tenofovir &#40;TDF&#41; no se asocia a una mayor teratogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; De hecho&#44; datos derivados del registro internacional <span class="elsevierStyleItalic">Antiretroviral Pregnancy Registry</span> entre 1989-2012&#44; mostraron un riesgo de malformaciones del 2&#44;4&#37; en pacientes bajo tratamiento con TDF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; similar al riesgo de 2&#44;7&#37; de la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por todo ello&#44; actualmente el f&#225;rmaco de elecci&#243;n tanto por su seguridad durante el embarazo como por su alta barrera gen&#233;tica&#44; es el TDF&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si una mujer se queda embarazada mientras recibe tratamiento&#44; la indicaci&#243;n de tratamiento debe ser reevaluada&#44; manteni&#233;ndolo en aquellos casos con fibrosis evolucionada o cirrosis&#44; siendo el AN de elecci&#243;n TDF por las caracter&#237;sticas comentadas previamente&#46; En aquellas pacientes en las que se decide continuar tratamiento&#44; en caso de recibir tratamiento con lamivudina&#44; tenofovir o telbivudina&#44; no es necesario el cambio de AN&#46; Sin embargo&#44; si el tratamiento basal era entecavir&#44; adefovir o PegIFN&#44; se recomienda suspensi&#243;n y cambiar a TDF&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mayor riesgo de transmisi&#243;n vertical se encuentra en el per&#237;odo perinatal&#46; A pesar de una adecuada inmunoprofilaxis activa&#44; mediante la administraci&#243;n de la inmunoglobulina de la hepatitis B &#40;IGHB&#41;&#44; y pasiva&#44; por medio de la vacunaci&#243;n en las primeras 12 horas de vida&#44; la transmisi&#243;n perinatal del VHB todav&#237;a no se ha eliminado completamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La HBeAg es una prote&#237;na del VHB cuya presencia en suero aumenta significativamente la infectividad del virus y se correlaciona con una alta carga viral&#44; siendo el riesgo de transmisi&#243;n 17 veces mayor en hijos de madres HBeAg positivo &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#44;07&#44; IC 95&#37; 3&#44;39-86&#44;01&#41;&#44; seg&#250;n datos de un estudio de casos y controles realizado en China&#44; que tambi&#233;n constat&#243; que los otros factores asociados a un aumento&#44; en este caso lineal&#44; de la tasa de infecci&#243;n intrauterina del VHB eran el t&#237;tulo de HBsAg &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0117&#41; y la carga viral del VHB &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; De hecho&#44; se estima que el riesgo de transmisi&#243;n vertical en embarazadas HBeAg positivo con carga viral elevada &#40;DNA VHB &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>-10<span class="elsevierStyleSup">7</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;mL&#41;&#44; se sit&#250;a en torno al 10&#37;&#46; La importancia de evitar la transmisi&#243;n vertical radica&#44; b&#225;sicamente&#44; en el hecho de que el riesgo de progresi&#243;n a infecci&#243;n cr&#243;nica es inversamente proporcional a la edad al ser infectado&#44; siendo superior al 80&#37; en los reci&#233;n nacidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La actual recomendaci&#243;n tanto de la Asociaci&#243;n Europea para el Estudio del H&#237;gado &#40;EASL&#41; como de la Asociaci&#243;n Americana para el Estudio del H&#237;gado &#40;AASLD&#41;&#44; es iniciar tratamiento en el tercer trimestre en aquellas gestantes con DNA superior a 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>-10<span class="elsevierStyleSup">7</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;13</span></a>&#46; Esta decisi&#243;n est&#225; apoyada por resultados de un estudio realizado en China&#44; en el que a las embarazadas HBeAg positivo con DNA VHB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">7</span> copias&#47;mL se les recomendaba tratamiento con telbuvina entre la semana 20-32 de gestaci&#243;n&#44; sirviendo como grupo control aquellas mujeres que optaron por no recibir tratamiento&#46; Hasta un tercio de las paciente tratadas presentaron carga viral<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500 copias&#47;mL en el momento del parto&#44; en comparaci&#243;n con el 0&#37; del grupo de no tratadas&#44; y ninguno de los ni&#241;os nacidos de madres tratadas se infectaron&#44; en contraste con el 8&#37; de los reci&#233;n nacidos de madres sin tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al parto&#44; un estudio mostr&#243; que el parto vaginal se asociaba a una mayor tasa de transmisi&#243;n a pesar de inmunoprofilaxis &#40;19&#44;9 vs &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; posteriormente Wang et al&#46; constataron que&#44; al alargar el seguimiento a un a&#241;o&#44; no exist&#237;an diferencias significativas entre ces&#225;rea&#44; f&#243;rceps y parto vaginal en cuanto a la reducci&#243;n de incidencia de fracasos de la vacuna &#40;7&#44;3&#37;&#44; 7&#44;7&#37;&#44; 6&#44;8&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;89&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Otros factores como la rotura prematura de membranas&#44; prematuridad&#44; bajo peso o baja puntuaci&#243;n Apgar al nacer &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#41; tampoco se han relacionado con una mayor frecuencia de transmisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Asimismo&#44; varios trabajos&#44; incluyendo un metaan&#225;lisis&#44; han descartado que la lactancia sea un factor de riesgo para la transmisi&#243;n de la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#44; por lo que&#44; a pesar de que el HBsAg pueda ser detectado en la leche materna&#44; actualmente la lactancia no est&#225; contraindicada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En relaci&#243;n con el tratamiento con NA y lactancia materna&#44; se sabe que el TDF se elimina por la leche&#44; por lo que la lactancia materna no est&#225; indicada debido a que todav&#237;a existen pocos datos sobre la seguridad del tratamiento con AN durante la misma&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Recomendaciones</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mujeres con fibrosis avanzada o cirrosis deben recibir tratamiento antiviral frente al VHB&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de fibrosis leve&#44; la decisi&#243;n de iniciar tratamiento puede diferirse a despu&#233;s del parto&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunoprofilaxis mediante IGHB y vacunaci&#243;n en las primeras horas del nacimiento evita la transmisi&#243;n en la mayor&#237;a de los casos&#44; recomend&#225;ndose adem&#225;s tratamiento con AN a partir de las 20 semanas en gestantes con DNA VHB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>-10<span class="elsevierStyleSup">7</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;mL&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de requerirse tratamiento durante el embarazo&#44; actualmente el f&#225;rmaco de elecci&#243;n dado su bajo riesgo de teratogenicidad &#40;FDA B&#41; y su alta barrera gen&#233;tica es el TDF&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Reactivaci&#243;n de la hepatitis B en pacientes inmunosuprimidos</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia en nuestro medio de portadores de infecci&#243;n por el VHB &#40;HBsAg positivo&#41; o infecci&#243;n curada &#40;HBsAg negativo&#47;anticuerpos contra el core &#40;anti-HBc&#41; positivo&#41; se sit&#250;a en torno al 0&#44;7 y 8&#44;7&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Ambos grupos de pacientes presentan alto riesgo de reactivaci&#243;n de la infecci&#243;n cuando est&#225;n sometidos a quimioterapia&#44; o tratamiento inmunosupresor ya sea por trasplante de &#243;rgano s&#243;lido o hematopoy&#233;tico&#44; o por enfermedad reumatol&#243;gica&#44; gastrointestinal o dermatol&#243;gica&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendaciones de la AASLD definen reactivaci&#243;n del VHB el aumento de la replicaci&#243;n viral &#40;aumento &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 log en comparaci&#243;n con los niveles basales o aparici&#243;n del DNA VHB a niveles superiores a &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;ml&#41; en un individuo con niveles previos estables o indetectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La reactivaci&#243;n de la hepatitis B se describi&#243; por primera vez hace casi 40 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; y desde entonces se ha observado un riesgo m&#225;s elevado en pacientes del &#225;mbito onco-hematol&#243;gico&#44; principalmente aquellos que reciben tratamiento biol&#243;gico con agentes anti-CD20<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; No obstante&#44; casos de reactivaci&#243;n del VHB han sido descritos en relaci&#243;n con pr&#225;cticamente todos los f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; pudiendo asociarse a una alta tasa de morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#44; motivo por el que actualmente se recomienda realizar cribado de infecci&#243;n por VHB a todo paciente que va a ser sometido a quimioterapia&#44; tratamiento inmunosupresor o biol&#243;gico&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se recogen los diferentes tipos de reactivaci&#243;n de la infecci&#243;n por VHB en funci&#243;n al estado serol&#243;gico del paciente previamente al inicio de terapia inmunosupresora&#46; De acuerdo al anterior esquema&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">despistaje recomendado</span> deber&#237;a incluir determinaci&#243;n del HBsAg y IgG anti-HBc&#44; debiendo completarse el estudio mediante cuantificaci&#243;n del DNA VHB&#44; y tambi&#233;n anti-HBs en aquellos casos en los que el anti-HBc es positivo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Aquellos pacientes HBsAg positivo&#44; independientemente del DNA VHB&#44; que vayan a recibir tratamiento inmunosupresor o quimiter&#225;pico deben recibir profilaxis con AN durante el tratamiento y hasta 12 meses despu&#233;s de su finalizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Con respecto al AN de elecci&#243;n&#44; el f&#225;rmaco con el que posee mayor experiencia es la lamivudina&#44; que podr&#237;a ser suficiente en pacientes con baja carga viral &#40;DNA VHB<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;mL&#41; y corta exposici&#243;n al tratamiento inmunosupresor&#46; Sin embargo&#44; dada la alta morbimortalidad asociada a los casos de reactivaci&#243;n del VHB&#44; en casos con carga viral elevada o que vayan a requerir de tratamiento inmunosupresor a largo plazo&#44; se recomienda el uso de un AN m&#225;s potente y con alta barrera gen&#233;tica como el entecavir o TDF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Aquellos pacientes sin marcadores serol&#243;gicos de infecci&#243;n por VHB deber&#237;an ser vacunados&#44; aunque probablemente requerir&#225;n de dosis mayores a las habituales para alcanzar t&#237;tulos de anti-HBs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Cl&#237;nicamente</span>&#44; la reactivaci&#243;n del VHB puede manifestarse como una hepatitis aguda sintom&#225;tica&#44; que en casos graves&#44; puede conducir a fallo hep&#225;tico agudo e incluso a la muerte<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; Sin embargo&#44; algunos casos de reactivaci&#243;n son asintom&#225;ticos y se resuelven espont&#225;neamente&#44; o pueden conllevar la persistencia de la infecci&#243;n por el VHB&#44; que puede pasar desapercibida hasta que se presenta como enfermedad hep&#225;tica avanzada o cuando se transmite<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos de reactivaci&#243;n&#44; la fase inicial que tiene lugar durante el tratamiento inmunosupresor o citot&#243;xico&#44; se caracteriza por una acentuaci&#243;n de la replicaci&#243;n viral reflej&#225;ndose en un aumento brusco del DNA VHB&#46; La segunda fase&#44; definida por la restauraci&#243;n de la funci&#243;n inmunitaria tras la retirada del tratamiento inmunosupresor&#44; produce una r&#225;pida destrucci&#243;n de hepatocitos infectados por el VHB mediada por los linfocitos T&#44; y que cl&#237;nicamente se manifiesta en forma de hepatitis o fallo hep&#225;tico agudo&#44; con elevaci&#243;n anal&#237;tica de los niveles de ALT&#44; y en los casos m&#225;s severos&#44; tambi&#233;n de bilirrubina&#46; Por &#250;ltimo&#44; la fase de recuperaci&#243;n&#44; durante la cual&#44; en la mayor&#237;a de los casos&#44; los niveles de DNA VHB disminuyen&#44; y el da&#241;o hep&#225;tico mejora&#44; volviendo los marcadores serol&#243;gicos a su situaci&#243;n basal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">incidencia</span> de reactivaci&#243;n del VHB no est&#225; bien establecida&#44; y depende de muchos factores como las caracter&#237;sticas del hu&#233;sped&#44; la enfermedad subyacente&#44; el tipo de terapia inmunosupresora y el estado serol&#243;gico previo&#46; Entre las variables que han sido descritas como <span class="elsevierStyleItalic">factores de riesgo</span> para la reactivaci&#243;n del VHB se encuentran caracter&#237;sticas basales de los individuos&#44; ciertos tipos de tumores e inmunosupresores y el estado serol&#243;gico previo&#44; tal y como aparece resumido en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la <span class="elsevierStyleItalic">cronolog&#237;a</span>&#44; la reactivaci&#243;n del VHB puede tener lugar en cualquier momento tras el inicio de la terapia inmunosupresora&#44; sin embargo&#44; en aquellos casos secundarios al uso de quimioterapia&#44; suele acontecer t&#237;picamente tras el segundo o tercer ciclo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; y en los pacientes tratados con rituximab&#44; el VHB suele reactivar a los 6 meses del inicio de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; y hasta un a&#241;o despu&#233;s de finalizado el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Anticuerpos monoclonales</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Anticuerpos monoclonales anti-CD 20</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde su aprobaci&#243;n en 1997 por la FDA para el tratamiento de linfomas B como el folicular&#44; difuso de c&#233;lulas grandes y la leucemia linf&#225;tica cr&#243;nica&#44; el uso del rituximab ha aumentado exponencialmente&#44; extendi&#233;ndose su uso tambi&#233;n a otras enfermedades hematol&#243;gicas como citopenias autoinmunes&#44; enfermedades reaumatol&#243;gicas como la artritis reumatoide&#44; autoinmunes como el lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; poliange&#237;tis granulomatosa o vasculitis pANCA positiva&#44; enfermedades neurol&#243;gicas como neuromielitis &#243;ptica o encefalitis paraneopl&#225;sicas o autoinmunes&#44; o m&#225;s recientemente&#44; en los pacientes trasplantados como tratamiento del rechazo humoral o linfoma postrasplante &#40;PTLD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; el tratamiento con rituximab se considera uno de los principales factores de riesgo para presentar reactivaci&#243;n del VHB&#46; De hecho&#44; en septiembre 2013 hubo una comunicaci&#243;n por parte de la FDA sobre el riesgo de hepatitis fulminante y muerte en paciente con rituximab y ofatumumab&#44; en relaci&#243;n con reactivaci&#243;n del VHB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; basada en una serie 109 casos de hepatitis aguda grave &#40;106 tratados con rituximab y 3 con ofatumumab&#41;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito una frecuencia de reactivaci&#243;n en pacientes HBsAg positivo del 20-55&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;33&#44;34</span></a> y del 3-27&#37; en pacientes anti-HBc positivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; As&#237; bien&#44; en un metaan&#225;lisis realizado en pacientes anti-HBc positivos afectos de procesos linfoproliferativos&#44; el tratamiento con rituximab conllev&#243; un riesgo 6 veces mayor de reactivaci&#243;n que aquellos pacientes tratados con reg&#237;menes de quimioterapia libres sin rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Recientemente Seto et al&#46; reportaron que un 24&#44;2&#37; de los pacientes anti-HBc positivo con DNA VHB indetectable tratados con rituximab&#44; presentaron reactivaci&#243;n de la infecci&#243;n por el VHB&#44; principalmente durante los 9 primeros meses &#40;86&#44;7&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Un dato a destacar fue que&#44; niveles m&#225;s bajos de anti-HBs se asociaron a una mayor tasa de reactivaci&#243;n de la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; remarcando la importancia de su determinaci&#243;n previa al inicio del tratamiento con anti-CD20&#46; En nuestro pa&#237;s&#44; un estudio multic&#233;ntrico con pacientes anti-HBc positivo y DNA VHB indetectable tratados con rituximab &#40;Estudio Preblin&#41;&#44; 13&#37; de los pacientes sin profilaxis presentaron reactivaci&#243;n de la hepatitis B&#44; en comparaci&#243;n con el 0&#37; en el grupo tratado profil&#225;cticamente con TDF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal y como se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#44; todos los pacientes HBsAg positivo o anti-HBc positivo con DNA VHB detectable deben recibir profilaxis previo al inicio de tratamiento con rituximab&#44; que se deber&#237;a continuar hasta 12 meses despu&#233;s de la finalizaci&#243;n del tratamiento inmunosupresor&#46; Esta recomendaci&#243;n se afianza con los datos publicados recientemente en el trabajo de Seto et al&#46;&#44; donde no se detectaron reactivaciones del VHB despu&#233;s del a&#241;o de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Sin embargo&#44; para los pacientes anti-HBc positivo con DNA VHB indetectable&#44; no existe consenso a d&#237;a de hoy sobre qu&#233; estrategia seguir&#44; por lo que tanto el tratamiento con an&#225;logos como la monitorizaci&#243;n trimestral de los niveles de ALT y DNA&#44; ser&#237;an actitudes correctas&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha citado previamente&#44; cada d&#237;a es m&#225;s frecuente el uso de agentes anti-CD20&#44; tambi&#233;n en pacientes trasplantados&#44; por ejemplo para el tratamiento del rechazo agudo&#44; rechazo mediado por anticuerpos&#44; PTLD o el acondicionamiento pretrasplante para los receptores de progenitores hematopoy&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; aconsej&#225;ndose tambi&#233;n en estos pacientes el despistaje tanto de infecci&#243;n activa como curada por VHB previo al tratamiento con rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n han sido descritos casos de reactivaci&#243;n del VHB en relaci&#243;n con agentes antiCD52 como alemtuzumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#44; por lo que el manejo cl&#237;nico deber&#237;a ser similar al recomendado para rituximab&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Anti-tumor necrosis factor alfa</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las terapias biol&#243;gicas contra el anti-tumor necrosis factor alfa &#40;TNF&#945;&#41; se emplean para un amplio espectro de patolog&#237;as&#44; incluyendo enfermedades reumatol&#243;gicas como la artritis reumatoide&#44; digestivas como la enfermedad inflamatoria intestinal&#44; y dermatol&#243;gicas como la psoriasis&#46; Una revisi&#243;n de pacientes tratados con alg&#250;n agente anti-TNF&#945; &#40;infliximab&#44; etanercept&#44; adalimub&#41; mostr&#243; que el 39&#37; de los pacientes HBsAg positivo y el 5&#37; de los anti-HBc positivo&#47;HBsAg negativo&#44; presentaron reactivaci&#243;n del VHB&#44; incluyendo 5 casos de hepatitis fulminante&#44; 4 de los cuales fallecieron a causa del mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En la citada serie del grupo del BIOGEAS&#44; la media de meses hasta la reactivaci&#243;n del VHB fue de 11&#44; y los pacientes tratados con infliximab presentaron mayor riesgo que los que recibieron terapia biol&#243;gica con alg&#250;n otro anti TNF&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Quimioterapia</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que la reactivaci&#243;n del VHB en pacientes que reciben tratamiento quimioter&#225;pico se sit&#250;a en torno al 10-58&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;33&#44;41</span></a>&#46; Uno de los primeros trabajos a este respecto&#44; realizado en Hong Kong en 100 pacientes afectos de linfoma&#44; observ&#243; una frecuencia de reactivaci&#243;n del VHB del 48&#37; en individuos HBsAg positivo&#44; 4&#37; en los anti-HBc positivo y 0&#37; en pacientes sin marcadores de hepatitis B previa&#46; El riesgo de fallo hep&#225;tico secundaria a reactivaci&#243;n del VHB fue del 7&#44; 2 y 0&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Un porcentaje similar de reactivaci&#243;n&#44; 3&#37;&#44; fue descrito en otro estudio prospectivo en individuos anti-HBc positivo con linfomas tratados con quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Con respecto a los tumores s&#243;lidos&#44; uno de los que se ha relacionado con una mayor frecuencia de reactivaci&#243;n es el carcinoma de mama&#44; presentado el 41&#37; de pacientes HBsAg positivo reactivaci&#243;n&#44; en contraste con el 7&#37; en los tumores gastrointestinales&#44; 23&#37; carcinomas de pulm&#243;n y 29&#37; en los de cabeza y cuello &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Te&#243;ricamente&#44; cualquier tipo de quimioter&#225;pico puede conllevar la reactivaci&#243;n del VHB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;42</span></a>&#44; habi&#233;ndose descrito casos tanto con alquilantes &#40;ciclofosfamida&#44; carboplatino&#44; cisplatino&#41;&#44; antimetabolitos &#40;citarabina&#44; fluorouracilo&#44; mercaptopurinas&#44; metrotexate&#41;&#44; antibi&#243;ticos antitumorales &#40;antraciclinas&#44; bleomicina&#44; mitomicina D&#41;&#44; corticoides como alcaloides &#40;vincristina&#44; vinblastina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la reactivaci&#243;n del VHB puede ser una causa de interrupci&#243;n del tratamiento quimioter&#225;pico con los inconvenientes y consecuencias que esto supone en la enfermedad de base&#46; As&#237; bien&#44; en un grupo de pacientes con c&#225;ncer de mama&#44; hasta el 71&#37; de los casos de reactivaci&#243;n tuvieron que terminar prematuramente o retrasar la continuaci&#243;n de la quimioterapia&#44; en comparaci&#243;n el 33&#37; de las pacientes que no presentaron reactivaci&#243;n del VHB &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;019&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una menci&#243;n aparte merece la <span class="elsevierStyleItalic">quimioembolizaci&#243;n arterial</span> &#40;QEA&#41;&#44; tratamiento paliativo empleado en algunos casos de hepatocarcinoma celular &#40;HCC&#41; de gran tama&#241;o&#44; no subsidiarios de tratamiento curativo o como paso previo al trasplante hep&#225;tico&#46; A pesar de que en la QEA el tratamiento quimioter&#225;pico es administrado directamente en la rama que suple el tumor&#44; minimizando los efectos adversos sist&#233;micos&#44; casos de reactivaci&#243;n del VHB tambi&#233;n han sido descritos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#8211;47</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; en un estudio prospectivo en pacientes con hepatitis cr&#243;nica B que desarrollaban un HCC tratado mediante QEA con epirrubicina y cisplatino&#44; el 2&#44;8&#37; de los pacientes que recibieron adem&#225;s tratamiento profil&#225;ctico con lamivudina presentaron reactivaci&#243;n del VHB en contraste con el 29&#44;7&#37; en el grupo control sin profilaxis &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Otros tratamientos inmunosupresores</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito casos de reactivaci&#243;n del VHB en pacientes con artritis reumatoide tratados con f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de la enfermedad&#44; principalmente metotrexate en individuos portadores del HBsAg<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#44; aunque tambi&#233;n algunos casos aislados en pacientes anti-HBc positivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a los corticoides y la azatrioprina&#44; f&#225;rmacos con los que existe una amplia experiencia en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#8211;54</span></a>&#44; en una revisi&#243;n realizada por el grupo espa&#241;ol de Enfermedades de Crohn y Colitis Ulcerosa &#40;GETECCU&#41;&#44; el 36&#37; de los pacientes HBsAg positivos present&#243; reactivaci&#243;n del VHB bajo tratamiento inmunosupresor&#44; principalmente corticoides asociados a azatioprina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; En la citada cohorte&#44; el principal factor de riesgo asociado a la reactivaci&#243;n fue el tratamiento con dos m&#225;s f&#225;rmacos inmunosupresores &#40;OR 8&#44;75&#41;&#46; Tan solo hubo un paciente anti-HBc positivo que present&#243; elevaci&#243;n de DNA VHB&#44; aunque sin elevaci&#243;n de los niveles de transaminasas&#46; De hecho&#44; en la literatura tan solo existe un caso aislado de reactivaci&#243;n con hepatitis fulminante en un paciente anti-HBc positivo tratado con azatioprina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; motivo por el que se recomienda tambi&#233;n en estos casos realizar despistaje de infecci&#243;n por VHB&#44; incluyendo DNA y anti-HBs en aquellos casos anti-HBc positivos&#44; tal y como se resume en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Menos datos existen con respecto al papel de los corticoides en monoterapia como agentes desencadenantes de reactivaci&#243;n del VHB&#46; Aunque se ha demostrado que pueden inducir disminuci&#243;n de la funci&#243;n de los linfocitos T&#44; con aumento significativo de su actividad y elevaci&#243;n de los niveles de transaminasas tras su retirada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; y a pesar de su uso ampliamente extendido para enfermedades neumol&#243;gicas&#44; autoinmunes y dermatol&#243;gicas&#44; pocos son los casos descritos hasta la fecha de reactivaci&#243;n del VHB tras su administraci&#243;n sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#8211;59</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un estudio retrospectivo en pacientes HBsAg positivo con asma o enfermedad pulmonar obstructiva&#44; mostr&#243; que hasta el 11&#37; de los individuos tratados con corticoides sist&#233;micos present&#243; reactivaci&#243;n del VHB&#44; siendo el riesgo 3 veces mayor en este grupo en comparaci&#243;n con los tratados tan solo con corticoides inhalados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Asimismo&#44; otro trabajo retrospectivo&#44; en este caso con pacientes HBsAg positivo con dermatomiositis o p&#233;nfigo vulgar&#44; tambi&#233;n mostr&#243; una frecuencia de reactivaci&#243;n del 3&#37;&#44; aunque la validez del estudio es escasa ante la ausencia de DNA VHB basal con el que comparar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Por todo ello&#44; se recomienda profilaxis tan solo en pacientes HBsAg positivo que vayan a recibir corticoterapia sist&#233;mica prolongada&#44; aunque se requerir&#237;an estudios prospectivos para afianzar dicha recomendaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Trasplante de &#243;rgano s&#243;lido y progenitores hematopoy&#233;ticos</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos pacientes HBsAg positivo que van a recibir un injerto hep&#225;tico por cirrosis evolucionada o HCC&#44; se recomienda tratamiento con AN potentes con alta barrera gen&#233;tica&#44; con el fin de lograr un DNA VHB indetectable previa al trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Posteriormente al procedimiento&#44; el tratamiento con AN en combinaci&#243;n con administraci&#243;n de IGHB ha reducido el riesgo de infecci&#243;n del injerto a menos del 10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; A d&#237;a de hoy no existe ni una dosis o frecuencia de administraci&#243;n de la IGHB estandarizada&#44; aunque s&#237; datos a favor de que dosis reducidas &#40;1&#46;000-2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;mes&#41; son suficientes en pacientes con DNA VHB indetectable en el momento del trasplante hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Asimismo&#44; tampoco existen actualmente datos suficientes para recomendar la profilaxis inicial sin IGHB&#44; basadas &#250;nicamente en la administraci&#243;n de AN potentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Por otra parte&#44; debido a la disparidad entre el n&#250;mero de pacientes en lista de trasplante y el n&#250;mero de donaciones&#44; cada d&#237;a es m&#225;s frecuente el empleo de &#243;rganos de pacientes anti-HBc positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; recomend&#225;ndose en ese caso la profilaxis indefinida con lamivudina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a los receptores de progenitores hematopoy&#233;ticos&#44; la frecuencia de reactivaci&#243;n en pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica se sit&#250;a entre el 32-50&#37; y la de seroreversi&#243;n del HBsAg entre el 14-50&#37;&#44; aunque no se ha documentado mortalidad relacionada con dichos eventos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&#46; En este grupo de pacientes&#44; los principales factores de riesgo para la reactivaci&#243;n del VHB son los t&#237;tulos previos de anti-HBs<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#44; t&#237;tulos m&#225;s bajos previos al trasplante se asocian en pacientes con infecci&#243;n curada a una mayor tasa de seroreversi&#243;n&#44; y el desarrollo como complicaci&#243;n de enfermedad injerto contra hu&#233;sped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un dato a tener muy en cuenta&#44; es que la reactivaci&#243;n puede tener lugar a&#241;os despu&#233;s de trasplante&#44; estim&#225;ndose que la probabilidad acumulada de seroconversi&#243;n al a&#241;o del trasplante es del 9&#37;&#44; y al final del cuarto a&#241;o del 43&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; motivo por el que algunos autores han planteado la vacunaci&#243;n en aquellos casos de anti-HBc positivo con t&#237;tulos bajos de anti-HBs<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a>&#44; o incluso alargar la duraci&#243;n de la profilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a d&#237;a de hoy&#44; no existe un consenso sobre la mejor estrategia a seguir&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Recomendaciones</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como reactivaci&#243;n del VHB el aumento de los niveles de DNA VHB &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 log o aparici&#243;n del DNA VHB a niveles superiores a &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 UI&#47;ml en un individuo con niveles previos estables o indetectables&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores de riesgo para la reactivaci&#243;n del VHB se encuentran el tratamiento con rituximab o antraciclinas&#44; el sexo masculino&#44; HBsAg positivo&#44; DNA VHB detectable previa a la inmunosupresi&#243;n&#44; o la enfermedad injerto contra hu&#233;sped&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previamente al inicio de tratamiento inmunosupresor se recomienda realizar despistaje de infecci&#243;n por VHB mediante la determinaci&#243;n del HBsAg y anti-HBc&#46; En los casos anti-HBc positivo&#44; deber&#237;an determinarse los anticuerpos anti-HBs y el DNA VHB&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes portadores del HBsAg que vayan a recibir terapia biol&#243;gica&#44; quimioterapia u otro tratamiento inmunosupresor&#44; deben recibir tratamiento con an&#225;logos de nucle&#243;s&#40;t&#41;idos&#44; al igual que los pacientes con DNA-VHB detectable con anti-HBc positivo&#47;HBsAg negativo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes anti-HBc positivo con DNA VHB indetectable&#44; en caso de tratamiento con rituximab se recomienda profilaxis con an&#225;logos&#44; o control trimestral mediante DNA VHB y niveles de ALT durante el tratamiento inmunosupresor y hasta un a&#241;o despu&#233;s&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HBsAg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HBeAg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anti-HBc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anti-HBc IgM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">DNA VHB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Infecci&#243;n aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Elevado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy elevada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inmunotolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hepatitis cr&#243;nica HBeAg &#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Elevada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Portador inactivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hepatitis cr&#243;nica HBeAg -&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Elevada&#47;N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Infecci&#243;n curada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#47;-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Indetectable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Vacunaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Indetectable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Clasificaci&#243;n FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Telbivudina<br>Tenofovir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">B<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lamivudina<br>Adefovir<br>Entecavir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><br>C<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Peg-Interferon&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Caracter&#237;sticas basales hu&#233;sped&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sexo masculino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad joven<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estado serol&#243;gico del hu&#233;sped&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HBsAg positivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HBeAg positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DNA VHB detectable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41&#44;54&#44;70</span></a><br>Anti-HBs &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;mL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipo de tumor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linfoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#225;ncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tratamiento inmunosupresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tratamiento inmunosupresor previo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;40</span></a><br>Rituximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;35&#44;71</span></a><br>Corticoesteroides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;72</span></a><br>Antraciclinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Complicaciones asociadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Enfermedad injerto contra hu&#233;sped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 02105705
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gastrohep.2014.05.011

Datos actualizados diariamente

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2018 Agosto	160	13	173
2018 Julio	131	10	141
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2018 Abril	148	5	153
2018 Marzo	146	6	152
2018 Febrero	45	6	51
2018 Enero	44	8	52
2017 Diciembre	48	1	49
2017 Noviembre	37	4	41
2017 Octubre	89	2	91
2017 Septiembre	58	6	64
2017 Agosto	57	4	61
2017 Julio	53	2	55
2017 Junio	62	8	70
2017 Mayo	68	3	71
2017 Abril	48	3	51
2017 Marzo	54	1	55
2017 Febrero	43	9	52
2017 Enero	36	6	42
2016 Diciembre	3	0	3
2016 Septiembre	1	1	2
2016 Agosto	2	2	4
2016 Junio	5	3	8
2016 Mayo	5	4	9
2016 Abril	0	1	1
2016 Marzo	3	3	6
2016 Febrero	2	3	5
2016 Enero	4	6	10
2015 Diciembre	4	2	6
2015 Noviembre	2	2	4
2015 Octubre	2	4	6
2015 Septiembre	4	2	6
2015 Agosto	1	0	1
2015 Julio	1	2	3
2015 Junio	3	0	3
2015 Mayo	4	2	6
2015 Abril	5	4	9
2015 Marzo	26	4	30
2015 Febrero	12	27	39
2015 Enero	48	23	71

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