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Disponible online el 7 de enero de 2025
Cutting-edge lipid-lowering pharmacological therapies: Improving lipid control beyond statins
Terapias farmacológicas hipolipemiantes de vanguardia: Mejorar el control de los lípidos más allá de las estatinas
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M. Capuozzoa, A. Ottaianob, C. Cinquea, S. Faracea, F. Ferraraa,
Autor para correspondencia
f.ferrara@aslnapoli3sud.it

Corresponding author.
a Hospital Pharmacist Manager, Pharmaceutical Department, Asl Napoli 3 Sud., Italy
b Clinical Physician, Istituto Nazionale Tumori di Napoli, IRCCS “G. Pascale”, Via M. Semmola, 80131 Naples, Italy
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Table 1. Major trials of PCSK9 inhibitors.
Table 2. Reduction of LDL levels achievable with different lipid-lowering drugs.46
Table 3. Summary of the Phase III CLEAR trial series on cholesterol reduction using bempedoic acid.
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Abstract

Statins are crucial for both the prevention and management of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). However, even with optimized statin therapy, a significant residual risk of ASCVD remains, highlighting the need for innovative approaches to lipid-lowering therapies (LLT) that more effectively target low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and other atherogenic lipoproteins. Recently, novel pharmacologic agents have been introduced for the management of dyslipidemia. Bempedoic acid, an inhibitor of ATP citrate lyase, has emerged as a promising alternative for patients who exhibit statin intolerance. Moreover, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors have transformed the management of hypercholesterolemia by reducing LDL-C levels. PCSK9 is a protein that mediates LDL receptor degradation; its inhibition enhances LDL receptor recycling, facilitating increased LDL-C uptake. New antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein C3 (apoC3), ANGPTL3, and lipoprotein(a) have demonstrated significant reductions in these molecules, offering potential therapeutic advantages for certain dyslipidemias. Ongoing research is also evaluating apolipoprotein A1 (apoA1) to leverage the protective effects of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), though conclusive clinical evidence is still required. This review examines the mechanisms and clinical efficacy of emerging LLT other than statins, focusing on bempedoic acid and PCSK9 inhibitors. Bempedoic acid acts upstream in the cholesterol biosynthesis pathway, offering a potentially safer option for patients intolerant to statins. PCSK9 inhibitors enhance LDL receptor recycling, significantly lowering LDL-C levels and reducing cardiovascular risk. A deeper understanding of these mechanisms is essential for the advancement of therapeutic strategies in dyslipidemia and cardiovascular disease management.

Keywords:
PCSK9
Statins
Bempedoic acid
Cholesterol
LDL
Dyslipidemia
Resumen

Las estatinas son cruciales tanto para la prevención como para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA). Sin embargo, incluso con un tratamiento optimizado con estatinas sigue existiendo un riesgo residual significativo de ECVA, lo que pone de manifiesto la necesidad de enfoques innovadores de los tratamientos hipolipemiantes que actúen de forma más eficaz sobre el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y otras lipoproteínas aterogénicas. Recientemente se han introducido nuevos agentes farmacológicos para el tratamiento de la dislipidemia. El ácido bempedoico, un inhibidor de la ATP citrato liasa, se ha revelado como una alternativa prometedora para los pacientes que presentan intolerancia a las estatinas. Además, los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) han transformado el tratamiento de la hipercolesterolemia al reducir los niveles de cLDL. La PCSK9 es una proteína que media en la degradación del receptor de LDL; su inhibición mejora el reciclaje del receptor de LDL, facilitando una mayor captación de cLDL. Los nuevos oligonucleótidos antisentido dirigidos contra la apolipoproteína C3 (apoC3), la ANGPTL3 y la lipoproteína(a) han demostrado reducciones significativas de estas moléculas, ofreciendo posibles ventajas terapéuticas para ciertas dislipidemias. Las investigaciones en curso también están evaluando la apolipoproteína A1 (apoA1) para potenciar los efectos protectores del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), aunque aún se necesitan pruebas clínicas concluyentes. En esta revisión se examinan los mecanismos y la eficacia clínica de los tratamientos hipolipemiantes emergentes distintos de las estatinas, centrándose en el ácido bempedoico y los inhibidores de la PCSK9. El ácido bempedoico actúa antes en la vía de biosíntesis del colesterol, ofreciendo una opción potencialmente más segura para los pacientes intolerantes a las estatinas. Los inhibidores de la PCSK9 mejoran el reciclado del receptor de LDL, reduciendo significativamente los niveles de cLDL y el riesgo cardiovascular. Un conocimiento más profundo de estos mecanismos es esencial para el avance de las estrategias terapéuticas en el tratamiento de la dislipidemia y las enfermedades cardiovasculares.

Palabras clave:
PCSK9
Estatinas
Ácido bempedoico
Colesterol
LDL
Dislipidemia

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