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Las ratas normotensas (WKY) se utilizaron como grupo de referencia de normotensión. *p < 0,05 frente a WKY; #p < 0,05 frente a SHR.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0005">Introducción</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aldosterona es una hormona mineralocorticoide producida en la corteza suprarrenal que interviene en la regulación de la excreción de sodio y potasio en la nefrona distal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Además, diversos estudios han demostrado que la aldosterona participa en diferentes alteraciones en el sistema cardiovascular como la disfunción endotelial, fibrosis vascular, hipertrofia ventricular izquierda e insuficiencia y arritmias cardiacas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2–5</span></a>. Más recientemente, se ha implicado también la aldosterona en la patogénesis de la hipertensión, ya que se ha demostrado que los antagonistas de los receptores de aldosterona reducen los niveles de presión arterial y mejoran la función endotelial en dos modelos experimentales diferentes como la hipertensión inducida por angiotensina II y por ácido glicirrícico, así como en pacientes con hipertensión esencial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. Una de las alteraciones vasculares producida por la hipertensión es la disfunción endotelial hipertensiva, que se caracteriza por una relajación endotelio dependiente reducida debido a una menor biodisponibilidad del oxido nítrico (NO)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Aunque la reducción de la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial o su actividad son los mecanismos propuestos más aceptados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>, se ha publicado que el aumento de las especies reactivas de oxígeno, y en especial el anión superóxido, contribuye a la disfunción endotelial asociada a hipertensión inactivando el NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha sugerido que la aldosterona podría ser un agente proinflamatorio debido a que su administración induce un aumento de marcadores de inflamación como ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular) factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interferón gamma (INF-γ), e interleucina 6 (IL-6), entre otros, y el bloqueo de sus receptores los disminuye<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13–15</span></a>. En los últimos años se ha observado una asociación entre marcadores de inflamación e hipertensión. De hecho, se ha encontrado un aumento de marcadores de inflamación como proteína C reactiva (PCR), TNF-α e ICAM-1 en pacientes hipertensos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span>, <span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, así como en modelos experimentales de hipertensión. En este sentido, hemos observado que ratas hipertensas presentaban concentraciones plasmáticas y niveles de expresión vascular de IL-1 β e IL-6 mayores que las ratas normotensas, existiendo una correlación positiva entre las cifras de presión arterial y las concentraciones de estas citocinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>. Entre los mecanismos que subyacen en el proceso inflamatorio asociado a hipertensión, se ha sugerido además del estrés mecánico, factores vasoactivos como la angiotensina II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>.</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, todavía no está bien establecido el posible papel de la aldosterona en la disfunción endotelial, el estrés oxidativo y el proceso inflamatorio vascular asociado a hipertensión. Por ello, el objetivo del estudio fue investigar el efecto del antagonista del receptor de mineralocorticoides, eplerenona, en las alteraciones vasculares funcionales y el proceso inflamatorio vascular en ratas espontáneamente hipertensas (SHR).</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Métodos</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizaron ratas macho SHR de 20 a 22 semanas de edad (n = 16) con libre acceso a la comida (A = 04; Panlab, Barcelona, España) y al agua de bebida. La mitad de las ratas SHR fueron tratadas con eplerenona durante 10 semanas con una dosis de 30 mg/kg/d, administrada en la comida (E30; Pharmacia Co. Peacock, New Jersey, USA). La dosis elegida se obtuvo en estudios piloto, y el criterio empleado fue producir tan solo un ligero descenso de los niveles de presión arterial. Se utilizaron ratas Wistar Kyoto (WKY; n = 8) de la misma edad como grupo de referencia normotenso. Al final del tratamiento se midió la presión arterial sistólica de manera indirecta en la arteria caudal de la cola de las ratas mediante un método pletismográfico (Narco Bio-Systems, Houston, TX, USA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Posteriormente, los animales se pesaron y se sacrificaron, se aisló la aorta torácica en condiciones estériles y se congeló rápidamente en nitrógeno líquido. Se pesaron los corazones de las ratas como índice cardiaco. Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con la normativa de la Unión Europea para el tratamiento ético de los animales de experimentación.</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Función endotelial de la aorta</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al final del tratamiento, y tras sacrificar al animal, se disecó la aorta torácica, se extrajo y se sumergió en una solución bicarbonatada de Kreb's oxigenada y fría que tenía la siguiente composición en mmol/l: NaCl 118,5; KCl 4,7; CaCl<span class="elsevierStyleInf">2</span> 2,8; KH<span class="elsevierStyleInf">2</span>PO<span class="elsevierStyleInf">4</span> 1,1; NaHCO<span class="elsevierStyleInf">3</span> 25,0 y glucosa 11,1. La grasa y el tejido conjuntivo adherido a la adventicia se eliminaron cuidadosamente. Posteriormente, la arteria se seccionó transversalmente en segmentos de aproximadamente 3 mm de longitud. Los anillos aórticos se colocaron en baño de órganos que contenían 5 ml de Krebs a una temperatura de 37 °C y se montaron entre dos alambres rígidos de acero (150 μm de diámetro) que se introducían por la luz arterial con cuidado de no producir estiramientos en el vaso ni dañar el endotelio. Uno de los alambres permanecía fijo a la pared del baño y el otro, paralelo al anterior, se conectó a un transductor de fuerza (modelo FT03, Grass) que se encontraba acoplado a un sistema computarizado (Mc Lab 8E, AD Instruments) con el objeto de registrar los cambios desarrollados en la tensión isométrica. El medio de incubación estaba continuamente oxigenado con una mezcla gaseosa de 95% de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y 5% de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> que proporcionaba un pH final fisiológico entre 7,4 y 7,6.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los segmentos arteriales se equilibraron a una tensión inicial de 2 g, reajustándolos a esta tensión y cambiando el medio de incubación con una frecuencia de 15 minutos, hasta que transcurrido un periodo de 60–90 minutos los anillos se estabilizaron a dicha tensión basal. En estudios previos se comprobó que la tensión basal de 2 g era la óptima para la expresión de la contracción inducida por KCl en anillos de aorta de SHR. La función endotelial se estudió evaluando la relajación a acetilcolina (Ach); 10<span class="elsevierStyleSup">-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10</span> a 10<span class="elsevierStyleSup">-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6</span> mol/l) en anillos precontraídos con fenilefrina (Fe; 10<span class="elsevierStyleSup">-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6</span> mol/l).</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Extracción de ARN</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las aortas torácicas congeladas de rata se pulverizaron en nitrógeno líquido. Inmediatamente después se pesaron 100 mg de tejido pulverizado y se homogenizaron con 1 ml de Tri-Reagent (Molecular Research Center, Inc. Cincinnati, OH, USA) y se extrajo el ARN según el método de fenol cloroformo. Posteriormente el ARN se cuantificó midiendo la densidad óptica a 260 nm utilizando un espectrofotómetro (BioPhotometer, Eppendorf, Germany). El ARN se congeló a −<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 °C hasta su utilización.</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Síntesis de ADN copia</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La síntesis de ADN copia (ADNc) se realizó a partir de 5 μg de ARN total. Se realizó una incubación previa a 70 °C durante 5 minutos con 2 μM de hexámeros al azar tras la cual se enfrió en hielo. Posteriormente se añadió una mezcla de reacción compuesta por 0,7 U de inhibidor de ARNasa, 25 mM de Tris-Hcl (pH 8,3), 27 mM de KCl; 1,5 mM de MgCl<span class="elsevierStyleInf">2</span>, 10 mM de DTT, 0.4 mM de dNTP's (deoxinucleótidos) y 2,5 U de la enzima retrotranscriptasa MMLV (virus de la leucemia murina de Moloney) durante una hora a 37 °C utilizando el kit comercial RTeasy Reverse Transcription kit (Maxim Biotech. So. San Francisco, Ca, USA). Seguidamente se calentó a 95 °C durante 10 minutos y se enfrió en hielo. La mezcla se completó con agua libre de ADNasa hasta un volumen final de 50 μl.</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">PCR multiplex</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez obtenido el ADNc se realizó la reacción PCR multiplex (MPCR) utilizando cebadores específicos para los genes a estudiar (Maxim Biotech. So. San Francisco, CA, USA), y la enzima Taq polimerasa. Se añadieron 5 μl de ADNc a una mezcla de reacción específica del kit comercial (MPCR kit for rat inflammatory genes set-2, Maxim Biotech. So. San Francisco, CA, USA); 2,5 U de la enzima Taq ADN Polimerasa y oligos o primers específicos para la reacción de MPCR. Se diseñó el siguiente programa de tiempo-temperatura utilizado para el desarrollo de la PCR: 2 ciclos de 96° C, 1 min y 58–60 °C, 2 min; 27 ciclos para el anillamiento y amplificación de los genes de IL-1 β y GAPDH; 28 ciclos para la enzima óxido nítrico endotelial (eNOS) y p22phox; y 32 ciclos para IL-6 y TNF-α de 94 ° C, 1 min y 58–60 °C, 2 min; 1 ciclo de 70 °C, 10 min y una etapa final de 25 °C. Como control interno se utilizó la expresión del gen constitutivo de gliceraldehido fosfato deshidrogenasa (GAPDH). Las secuencias de los primers de la eNOS, p22phox y GAPDH fueron las siguientes: para eNOS, 5'-TGGCCGTGGAACAACTGGA-3' (sense) y 5'-TGAGCTGACAGAGTAGTACC-3' (antisense); para p22phox, 5'-GCTCATCTGTCTGCTGGAGTA-3' (sense) y 5'-ACGACCTCAT CTGTCACTGGA-3' (antisense); y para GAPDH, 5'-TATGATGACATCAAGAAGGTGG-3' (sense) y 5'-CACCACCCTGTTGC TGTA-3' (antisense). Dichas secuencias se diseñaron utilizando la herramienta de busqueda de alineamiento báico local y banco genético de rata <span class="elsevierStyleItalic">(rat GenBank and Basic Local Alignment Search Tool.</span> BLAST; NCBI) y sintetizados por TIB MOLBIOL (Germany). Los productos resultantes se analizaron mediante separación por electroforesis en geles de agarosa al 2% (p/v) y al 0,5% (v/v) de bromuro de etidio. Las bandas resultantes se cuantificaron con un <span class="elsevierStyleItalic">software</span> de análisis de geles Gene Tools (SYNGENE, Cambridge, UK). El tamaño de los insertos amplificados de los genes fueron 532 pb para GAPDH, 453 pb para IL-6, 433 para p22phox, 352 bp para eNOS, 351 pb para TNF-α y 294 pb para IL-1 β respectivamente. El dato numérico correspondiente a la intensidad de la banda del gen del estudio se normalizó con el dato numérico de la intensidad de la banda del gen constitutivo GAPDH. Se agruparon por grupos y se obtuvieron las medias y los errores estándar.</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Análisis estadístico</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las variables cumplían la condición de normalidad y se expresaron como la media ± error estándar de la media (eem). Las comparaciones estadísticas de los distintos parámetros estudiados entre grupos se realizaron mediante un análisis de la varianza de una vía, seguido de una prueba de comparación múltiple de medias (test de Newman-Keuls) cuando se encontraron diferencias. La hipótesis nula fue rechazada cuando el valor de β era menor de 0,05. La elaboración de todas estas pruebas estadísticas se realizó con el apoyo informático del paquete estadístico SPSS 10.0 (SPSS Inc. Chicago, Il).</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Resultados</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ratas SHR presentaron unos valores de presión arterial sistólica mayores (p < 0,05) que los de las ratas normotensas. El tratamiento con eplerenona redujo (p < 0,05) ligeramente las cifras de presión arterial en las ratas hipertensas aunque no llegaron a alcanzar los valores de los animales normotensos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>). A pesar de que no hubo diferencias significativas en el peso corporal, las ratas hipertensas presentaron un peso relativo del corazón significativamente mayor que las ratas normotensas. El bloqueo de los receptores de aldosterona normalizó (p < 0,05) el peso relativo del corazón en las ratas SHR (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relajación a Ach en los anillos aórticos de las ratas hipertensas fue menor (p < 0,05) que en las ratas control (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>). Como se observa en la figura, la relajación máxima a Ach en las ratas SHR es significativamente menor. Sin embargo, el tratamiento con eplerenona en las ratas SHR aumentó significativamente la respuesta a Ach respecto a las ratas hipertensas sin tratar. ARNm de eNOS, reducir la expresión vascular de la subnunidad p22phox de la NADPH oxidasa y normalizar la expresión de los parámetros vasculares inflamatorios en las SHR. Estos efectos se acompañaron con una disminución en el peso relativo del corazón. Esto sugiere que la aldosterona participa en la disfunción endotelial, estrés oxidativo y el proceso inflamatorio vascular asociado a la hipertensión.</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Utilizando la técnica de MPCR se observó que las ratas hipertensas presentaban una expresión vascular del ARN mensajero (ARNm) de eNOS reducida (p < 0,05) respecto a las ratas normotensas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>), lo que sugiere una menor biodisponibilidad de NO en las SHR. El bloqueo de los receptores de aldosterona con eplerenona aumentó significativamente la expresión de eNOS en la aorta de SHR. Por otro lado, la expresión génica de la subunidad p22phox de la NAD(P)H oxidasa en la aorta de las ratas hipertensas fue mayor (p < 0,05) que en las de las ratas normotensas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig. 3</a>). Este aumento podría sugerir una mayor producción de aniones superóxido. El tratamiento con eplerenona redujo significativamente la expresión de p22phox en las ratas SHR. Estos datos sugieren que la aldosterona podría participar en la regulación de la producción de NO a través de eNOS y de la producción del anión superóxido a través de la NADPH oxidasa en la aorta de ratas.</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las aortas de las ratas SHR se observó una sobreexpresión (p < 0,05) del ARNm de las citocinas IL-6, IL-1 β y TNF-α, en comparación con las de las ratas WKY. Estos datos sugieren que los niveles de presión arterial elevados están asociados a un aumento de la expresión génica de parámetros inflamatorios vasculares. El tratamiento crónico con eplerenona redujo significativamente la expresión vascular de estas citocinas en las SHR (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig. 4</a>) lo que indica el papel de la aldosterona en la regulación del proceso inflamatorio vascular.</p><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Discusión</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del estudio muestran que el tratamiento con el antagonista de los receptores de mineralocorticoides, eplerenona, a una dosis que reduce ligeramente la presión arterial, fue capaz de normalizar la relajación a Ach en anillos aórticos de rata, aumentar la expresión vascular del</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio, las SHR presentan una relajación endotelio dependiente inducida por la Ach menor que las ratas normotensas, lo que confirma una alteración de la función endotelial. La hipertensión está caracterizada por una disfunción endotelial que se manifiesta principalmente por una disminución de la relajación dependiente de endotelio a Ach, así como un aumento en el estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span>,<span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. La causa principal de la disfunción endotelial es una disminución en la disponibilidad de NO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8,22,24</span></a>. Existen dos causas principales que podrían contribuir a la disminución de la disponibilidad de NO. En primer lugar, una reducción en la expresión génica de la eNOS, en la expresión proteica o en la actividad enzimática. La segunda es un aumento en la inactivación del NO por el O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>. Los resultados obtenidos en el presente trabajo muestran una reducción en la expresión génica vascular de eNOS en SHR y un aumento de la expresión del ARNm de p22phox en SHR lo que sugeriría un posible aumento en la producción vascular de los aniones superóxido en SHR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y la consiguiente reducción en la biodisponibilidad del NO, favoreciendo la disfunción endotelial. Recientemente, estudios realizados por nuestro grupo sugerían que la hipertensión no solo se asociaba a un aumento del estrés oxidativo vascular sino también a alteraciones en el sistema rédox hepático, contribuyendo al aumento del estrés oxidativo sistémico que también podría afectar al NO vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, el estudio demuestra que la hipertensión está asociada a un proceso inflamatorio vascular, ya que la aorta de las SHR presentan una sobreexpresión de IL-6, IL-1 β y TNF-α. De manera similar se ha observado un aumento de marcadores de inflamación como la molécula de adhesión a células vasculares tipo 1 (VCAM-1), la proteína quimiotáctica de monocito tipo 1 (MCP-1) y el factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF), la IL-1 β, la IL-6 o el TNF-α, en los vasos de ratas hipertensas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18,20</span></a>. Asimismo se ha demostrado que los pacientes hipertensos presentan niveles elevados de marcadores de inflamación como la molécula de adhesión ICAM-1, el TNF-α y la proteína C reactiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Este proceso inflamatorio puede participar en la progresión del daño vascular asociado a la hipertensión y podría favorecer el desarrollo de aterosclerosis, que se considera una enfermedad inflamatoria crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. En un estudio reciente hemos observado que la sobreexpresión vascular de estas citocinas va acompañada de una elevación de las citocinas IL-6 e IL-1β<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Por tanto, los resultados sugieren que la hipertensión está asociada a un proceso inflamatorio generalizado, ya que los niveles circulantes tienen su origen en múltiples fuentes incluyendo no solo la pared vascular, sino fuentes extravasculares como el tejido adiposo y las células sanguíneas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Respecto a los posibles mecanismos que regulan el proceso inflamatorio y el estrés oxidativo, el sistema NFκB/IκB podría ser nexo de unión ya que las especies reactivas de oxígeno a través de la ruta de las proteínas tirosincinasas como las Src y posteriormente las rutas de las treonincinasas PKA, PKC y la de Ha-Ras y Raf-1 inducen la activación del NFκB y por tanto la activación transcripcional de múltiples genes tales como las citocinas proinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18,27,28</span></a>.</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con eplerenona en las ratas hipertensas mejoró la relajación endotelio dependiente. En estas ratas la expresión del ARNm de eNOS estaba significativamente aumentada mientras que la expresión génica vascular de la p22phox estaba disminuida lo que sugiere que eplerenona aumenta la biodisponibilidad del NO en SHR. En este sentido, estudios previos han observado un aumento de la bioactividad del NO con antagonistas de los receptores de aldosterona apoyando nuestros resultados y sugiriendo que la aldosterona podría deprimir el sistema del NO reduciendo la expresión genica de la eNOS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7,29</span></a>. Los resultados también muestran que el tratamiento con eplerenona reduce la expresión vascular del ARNm de p22phox en las ratas SHR. Este resultado indicaría que la aldosterona estimularía la NAD(P)H oxidasa y, por tanto, el aumento del estrés oxidativo en las ratas SHR. En este sentido, se ha observado que la administración de espironolactona o eplerenona en conejos ateroscleróticos y en ratas con hipertensión inducida por angiotensina II, reduce la producción de aniones superóxido debido a la reducción de la actividad de la NAD(P)H oxidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, que se encontraba elevada en dichas condiciones.</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con eplerenona disminuyó la expresión vascular del ARNm de IL-6, IL-1β y TNF-α en las ratas hipertensas. Estos resultados sugieren que la aldosterona estaría implicada en el proceso inflamatorio vascular asociado a hipertensión. De hecho, la aldosterona participa en múltiples alteraciones fisiopatológicas en el sistema cardiovascular como la disfunción endotelial, fibrosis cardiaca, hipertrofia e hiperplasia de las células de músculo liso vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2–6</span></a>. Además, se ha descrito que la aldosterona estimula la producción de ICAM-1, TNF-α , MCP-1, IL-6 e ifn-γ citocinas en monocitos humanos así como en el corazón de las ratas hipertensas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13–15</span></a>.</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta que los efectos beneficiosos del tratamiento con eplerenona se asociaron a una reducción en las cifras de presión arterial, se podría pensar que estos efectos pueden ser debidos a una disminución del estrés hemodinámico sobre la pared vascular. Sin embargo, aunque no se puede descartar este mecanismo, no parece ser el más importante, ya que estos efectos se lograron con unas cifras de presión arterial lo suficientemente elevadas como para que no se observe una reducción significativa en la sobrecarga hemodinámica de las ratas hipertensas. En este sentido, las ratas hipertensas presentaron un peso relativo del corazón mayor respecto de las ratas normotensas. Dicho índice cardiaco determinaría la hipertrofia que ha sufrido el miocardio por la sobrecarga de presión. Sin embargo, el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides normalizó el peso relativo del corazón incluso con unos niveles de presión arterial significativamente elevados. Así se pondría de manifiesto el efecto farmacológico de eplerenona prevaleciendo sobre el efecto hemodinámico. Más aún, en un estudio previo se ha observado que una dosis elevada de eplerenona con un efecto antihipertensivo mayor, reduce los parámetros vasculares de manera similar a los observados con la dosis baja descrita en el presente trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, este estudio demuestra que la aldosterona participa en el estrés oxidativo y el proceso inflamatorio vascular en las ratas espontáneamente hipertensas. En este sentido se podría considerar la hipertensión como un estado proinflamatorio y oxidativo que no sólo participa en el mantenimiento de la misma, sino que lo hace de manera activa en el desarrollo del daño orgánico asociado. En conjunto, estos resultados ayudan a comprender los efectos clínicos beneficiosos de los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides.</p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Declaración de conflicto de intereses</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.</p></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Agradecimientos</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido realizado con la financiación del Plan Regional de Investigación de la Comunidad Autónoma de Madrid (08.4/0002.1/2003) y Pharmacia Co. N. de las Heras tuvo una beca de la Red Cardiovascular del FIS (C03/01). Además, este trabajo ha recibido el 11° Premio SERVIER a la mejor Comunicación en Fisiopatología concedido en la 9<span class="elsevierStyleSup">a</span> Reunión Nacional. Sociedad Española de Hipertensión. Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial. Celebrado en Murcia entre el 9–12 de marzo de 2004. Agradecemos a Blanca Martínez y Antonio Carmona la asistencia técnica prestada.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:16 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres231962" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Objetivos" 2 => "Material y método" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec218535" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres231963" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Objetives" 2 => "Material and methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec218536" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Función endotelial de la aorta" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Extracción de ARN" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Síntesis de ADN copia" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "PCR multiplex" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "s0035" "titulo" => "Análisis estadístico" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "s0040" "titulo" => "Resultados" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "s0045" "titulo" => "Discusión" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "s0050" "titulo" => "Declaración de conflicto de intereses" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "s0055" "titulo" => "Agradecimientos" ] 15 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2008-07-31" "fechaAceptado" => "2009-03-23" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec218535" "palabras" => array:7 [ 0 => "Antagonista de los receptores de aldosterona" 1 => "Disfunción endotelial" 2 => "Óxido nítrico sintasa" 3 => "Inflamación" 4 => "Estrés oxidativo" 5 => "Hipertensión" 6 => "Citocinas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec218536" "palabras" => array:7 [ 0 => "Aldosterone receptor antagonist" 1 => "Endothelial dysfunction" 2 => "Nitric oxide synthase" 3 => "Inflammation" 4 => "Oxidative stress" 5 => "Hypertension" 6 => "Cytokines" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Objetivos</span><p id="sp0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudiar la participación de la aldosterona en la disfunción vascular, el proceso inflamatorio y estrés oxidativo vascular asociado a hipertensión.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y método</span><p id="sp0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se utilizaron ratas (n = 16) espontáneamente hipertensas (SHR) de 22 semanas de edad. La mitad de las ratas fueron tratadas durante 10 semanas con eplerenona a una dosis de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día (E-30). Se utilizaron ratas (n = 8) normotensas (WKY) como grupo de referencia. La presión arterial se midió de manera indirecta en la arteria caudal de la cola de las ratas. Al final del tratamiento las ratas se sacrificaron y se pesaron los corazones. Se evaluó la función endotelial en anillos aórticos en respuesta a la acetilcolina. La expresión del ARN mensajero (ARNm) de las interleucinas 1 β y 6 (IL-1β e IL-6), del factor de necrosis tumoral α (TNF-α), de la enzima óxido nítrico endotelial (eNOS) y de la subunidad p22phox de la enzima NAD(P)H oxidasa se midió en la aorta de las ratas.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="sp0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las SHR presentaron unos valores de presión arterial sistólica mayores (p < 0,05) que las ratas controles WKY (199,8±4,2 frente a 125,3±2,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg). El tratamiento con eplerenona redujo (p < 0,05) ligeramente las cifras de presión arterial en las ratas hipertensas (E30; 181,0±2,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg). No hubo diferencias en el peso corporal de las ratas, sin embargo el peso relativo del corazón de las ratas hipertensas era significati-vamente mayor respecto a las ratas normotensas y se normalizó con el tratamiento con eplerenona. La relajación a acetilcolina estaba significativamente reducida en las ratas SHR así como la expresión vascular de la eNOS. Sin embargo, las ratas hipertensas presentaron una sobreexpresión vascular del ARNm de IL-1β, IL-6, TNF-α y p22phox res-pecto a las WKY (p < 0,05). El tratamiento con eplerenona normalizó la función endotelial en las ratas hipertensas; aumento la expresión del ARNm de eNOS y redujo la ex-presión vascular de las citocinas IL-1β, IL-6, TNF-α, así como de la p22phox.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="sp0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La aldosterona participa en las alteraciones funcionales vasculares en las SHR reduciendo la biodisponibilidad de óxido nítrico, aumentando el estrés oxidativo y el proceso inflamatorio vascular.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Objetives</span><p id="sp0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To study the participation of aldosterone in the vascular dysfunction, inflammatory process and vascular oxidative stress associated to hypertension.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Material and methods</span><p id="sp0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Half of the group of 22 week-old spontaneously hypertensive rats (n=16) were treated with eplerenone (E-30; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/day) for 10 weeks. Normotensive rats (WKY; n = 8) were used as reference group. Systolic arterial pressure (SAP) was measured by the tail-cuff method. Body weight and heart weight were measured at the end of the treatment. Endothelium-dependent relaxations, as well as vascular mRNA expression of interleukin 1 β and 6 (IL-1β and IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), of endothelial nitric oxide synthase (eNOS), NAD(P)H oxidase subunit p22phox were studied in aorta from SHR untreated or treated with eplerenone.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p id="sp0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">SHR showed higher levels of systolic blood pressure (p < 0.05) as compare with control rats (199.8±4.2 vs. 125.33±2.0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg). Although there were no differences in the body weight among the groups, hypertensive rats had a higher relative heart weight compare to normotensive rats and it was normalize with the treatment of eplerenone (p < 0.05). SHR showed higher vascular mRNA expression of IL-1β, IL-6, TNF-α and p22phox compared to WKY (p < 0.05). Treatment with eplerenone slightly reduced (p < 0.05) blood pressure in hypertensive rats (E30; 181.0±2.0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg) and normalized acetylcholine relaxations. Eplerenone enhanced (p < 0.05) eNOS and reduced p22phox, IL-1β, IL-6, TNF-α of aortic mRNA expressions in SHR.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="sp0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In SHR, aldosterone participates in the functional vascular alterations through the diminution of nitric oxide availability and the enhancement of the inflammatory process and the increase of vascular oxidative stress.</p>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 820 "Ancho" => 980 "Tamanyo" => 65310 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Relajación endotelio dependiente a Ach en anillos de aorta de las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) tratadas o sin tratar con eplerenona (E30: 30 mg/kg/d; 10 semanas). Las ratas normotensas (WKY) se utilizaron como grupo de referencia de normotensión. *p < 0,05 frente a WKY; #p < 0,05 frente a SHR.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "f0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 665 "Ancho" => 950 "Tamanyo" => 48580 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Expresión relativa del ARN mensajero (ARNm) de la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en aortas de WKY, SHR y SHR tratadas con eplerenona (E30: 30 mg/kg/d) durante 10 semanas. En la parte superior se observa la electroforesis de la PCR mMultiplex del ARNm de eNOS. 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Cada columna representa la media ± error estándar de la media (eem) de 6 animales. * p < 0,05 frente a WKY. # p < 0,05 frente a SHR.</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "t0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="sp0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los valores representan la media ± error estándar de la media.</p><p id="sp0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">PAS: presión arterial sistólica.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PAS (mmHg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Peso corporal (g) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Peso relativo del corazón (g/100 g peso corporal) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">WKY \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">125,3 ± 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">427 ± 7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,342 ± 0,004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SHR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">199,8 ± 4 <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tf0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">442 ± 9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,408 ± 0,010 <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tf0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SHR+E30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">181,0 ± 2 <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tf0005">*</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tf0010">#</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">440 ± 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,351 ± 0,008 <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tf0010">#</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab348095.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tf0005" "etiqueta" => "*" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="np0005">p < 0,05 frente a WKY (ratas normotensas).</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tf0010" "etiqueta" => "#" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="np0010">p < 0,05 frente a SHR (ratas espontáneamente hipertensas).</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Valores de presión arterial sistólica, peso corporal y peso relativo del corazón de las ratas WKY y SHR tratadas o no con eplerenona (E30: 30 mg/kg/d) durante 10 semanas</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bs0010" "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bb0005" "etiqueta" => "1." 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