Polimorfismos de un solo nucleótido en genes de endotelina-1 y su receptor A asociados a daño cardiovascular en hipertensión arterial esencial

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El embarazo normal representa un «test de estrés» fisiológico con una excursión transitoria al síndrome metabólico, pues se asocia con un ligero grado de insulinorresistencia, hiperlipidemia, aumento de factores procoagulantes e incremento de la respuesta inflamatoria. En la preeclampsia (A) los citados hallazgos están claramente sobredimensionados y adscritos a un genotipo específico que a largo plazo se manifestará en las mujeres que la han padecido, por una mayor prevalencia de factores de riesgo vascular. Tenemos la oportunidad de cambiar esta trayectoria antes de que emerja como enfermedad crónica (B). Fuente: adaptada de Sattar y Greer, BMJ 2002;325:157-60." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "B. Alvarez-Alvarez, N. Martell-Claros, M. Abad-Cardiel, J.A. García-Donaire" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "B." "apellidos" => "Alvarez-Alvarez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "N." 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La acción de ET-1 es ejercida a través de receptores específicos: el tipo ET A (ETRA) y el B (ETRB). Cuando ET-1 se une con ETRA, aumenta la resistencia vascular en sujetos con hipertensión a un nivel mayor que en los fumadores y en sujetos con hipercolesterolemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">2</a>. Lerman et al. informaron de una correlación significativa entre los niveles de endotelina en plasma y el número de sitios de enfermedad vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">3</a>. Kumagae et al. describen que el nivel de ET-1 plasmática puede considerarse predictor del desarrollo de HTA en población japonesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">4</a>. Alrededor del 20-40% de la variación total de la presión sanguínea es atribuida a la influencia genética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">5</a>. Numerosos trabajos asocian el polimorfismo +138ex1ins/del A gen de ET-1 con afección cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">6</a>, incremento del diámetro del ventrículo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">7</a>, endurecimiento del endotelio vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">8</a>, aumento de la presión arterial en población obesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">9</a>, así como también un significativo rol en la patogénesis de la miocardiopatía dilatada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">10</a>. Rahman et al. han estudiado variantes genéticas del gen de ETRA asociado a la tensión arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">5</a>. En este sentido, el polimorfismo H323H del exón 6 del gen del receptor A de ET-1 se asoció con predicción de menor sobrevida en pacientes con miocardiopatía dilatada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">11</a>.Considerando el rol de ET-1 como regulador de la función endotelial y la fisiología vascular, dado que numerosos estudios de asociación vinculan la participación genética de este péptido con la patofisiología del daño cardiovascular, y siendo la mayoría de los antecedentes bibliográficos provenientes de regiones geográficas que aportaron al acervo genético de nuestra población, nos propusimos investigar si los polimorfismos de genes de ET-1 y su receptor A tendrían influencia en la magnitud del daño que provoca la hipertensión arterial esencial (HTAe) en nuestra comunidad. Por ello, estudiamos la potencial participación del polimorfismo +138ex1 ins/del A del gen de ET-1 (138ex1 ins/delA) y del polimorfismo H323H del gen del receptor A de ET-1 (H323H ETRA) como causantes de la variabilidad de las alteraciones cardiovasculares provocada por HTA, en una cohorte de pacientes diagnosticados con HTAe de la ciudad de Córdoba (Argentina).Pacientes y métodosPoblaciónSe seleccionó a 300 individuos no parentales, que asistieron en forma consecutiva al Servicio de Hipertensión Arterial de la Clínica Médica del Hospital Córdoba, en la ciudad de Córdoba (Argentina). Todos completaron un cuestionario sobre antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares (ECV) y de enfermedad actual, como parte de la anamnesis. Se les practicó un examen físico, de acuerdo con normas éticas (Helsinky–Armonization) y firmaron un consentimiento informado antes de la admisión. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la institución. Se excluyó a mujeres embarazadas, pacientes con HTA de etiología secundaria y a menores de 21 años.Luego del examen físico general, se les realizó electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en reposo (Fukuda Denshi FX 7402 Cardimax), un ecocardiograma transtorácico (ETT) en modo M, bidimensional, doppler pulsado, continuo y en color con trasductores multifrecuencia (Toshiba Medical Systems- SSA-580ª) y una radiografía (Rx) de tórax (Siemens 1000 A-Polidoros IT), en los servicios de Cardiología y Radiología del Hospital Córdoba. Las lecturas de ECG y la Rx de tórax fueron informadas por profesional médico independiente a los mencionados servicios. En el Laboratorio central, a cada sujeto se le extrajeron muestras de sangre para el análisis molecular de los polimorfismos.Evaluación clínicaPara determinar la tensión arterial sistólica (TAS) y diastólica (TAD) se utilizó un esfignomanómetro de mercurio estándar. Las lecturas se obtuvieron siguiendo las indicaciones del Séptimo Informe del Comité Nacional sobre prevención, detección, evaluación y tratamiento de la hipertensión arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">12</a>. Como criterio de TAS se utilizó la fase I y para la TAD se utilizó la fase V de Korotkoff.El grado de severidad de la HTA se estableció por estadios según las guías de la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Hipertensión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">13</a>. Se evaluaron, además, factores de riesgo cardiovascular, daño subclínico de órgano blanco, ECV —como infarto de miocardio, bypass coronario, angioplastia coronaria—, enfermedad renal y enfermedad cerebral (crisis isquémica transitoria, accidente cerebrovascular). Se consideró como HTA controlada la de aquellos pacientes con valores de TAS < 140mmHg y TAD < 90mmHg.La frecuencia cardíaca se obtuvo del pulso radial durante 60 s en posición sentado, previamente a la toma de la tensión arterial. El índice cardiotorácico (ICT) se determinó por el método convencional y se definió cardiomegalia con un ICT>0,5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">14</a>. Las definiciones de fibrilación auricular (auricular flutter), bloqueo completo de rama derecha, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueos auriculoventriculares, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular (flutter ventricular), entre otros, se ajustaron a los criterios de Serra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">15</a>.Las mediciones en ETT se practicaron según los protocoles estándares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">16</a>. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo se determinó por el método de Teicholtz y las normativas internacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">17</a>.Análisis molecular de los polimorfismos de los genesDe una alícuota de sangre venosa mezclada con anticoagulante ácido etil-ene-diamino tetraacético (EDTA), se extrajo ADN por métodos convencionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">18</a>. El ADN se cuantificó en un espectrofotómetro (Beckman Coulter DU 640). La determinación molecular de los polimorfismos se realizó mediante la reacción de amplificación de la polimerasa seguida del análisis del largo de los fragmentos de restricción (PCR-RFLP) en un termociclador MultiGeneTC9600-G (Labnet International Inc., Edison, NJ), según las referencias bibliográficas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">6,11</a>. Los productos generados por la acción de las enzimas de restricción se analizaron mediante electroforesis en gel de agarosa Nusieve (SIGMA) al 3% o en gel de poliacrilamida no desnaturalizante al 8% (SIGMA), con Buffer Tris/Bórico/EDTA 5×pH 7,8, y los fragmentos se visualizaron con luz ultravioleta mediante tinción con bromuro de etidio. Cada reacción llevó un tubo control negativo sin ADN y un control positivo del gen de β actina. Todas las reacciones se realizaron por duplicado. En caso de resultados dudosos, las muestras se secuenciaron para corroborar la especificidad del fragmento amplificado (ABI PRISM 310; Applied Biosystems, EE. UU.).Análisis estadísticoTodos los cálculos se realizaron con el programa SPSS versión 15 (SPSS, Chicago, IL, EE. UU.). Se calculó 280 sujetos hipertensos como el tamaño de la muestra mínimo, con un coeficiente de seguridad del 95% para una probabilidad de error de tipo I (α) al 0,05. Las variables continuas se presentan como media±desviación estándar y las variables categóricas como frecuencia (porcentaje). Las frecuencias genotípicas se calcularon por conteo directo y el equilibrio Hardy-Weimberg se analizó por el test de Fisher o chi-cuadrado (χ2). La comparación de variables continuas (edad, TAS, TAD, frecuencia cardíaca, peso) se realizó mediante la prueba t de Student. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de χ2 o test de Fisher. La comparación de medias entre grupos se analizó por medio de la prueba t y las medias de varios grupos por ANOVA. Para todos los análisis un valor de p<0,05 fue considerado significativo.ResultadosCaracterísticas de la muestraLas características demográficas y clínicas de los pacientes seleccionados en este estudio se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Se observa que la mayoría de las pacientes son mujeres y que la población en estudio presenta un índice de masa corporal promedio de 29,7, correspondiente a la categoría sobrepeso. La distribución de los pacientes según los factores de riesgo cardiovasculares se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> y se observa que la mayoría de ellos llega al consultorio con 1 o 2 factores de riesgo. Los estudios complementarios detectaron 280 (93,3%) de los pacientes con ritmo sinusal, 15 (5%) con fibrilación auricular 74 (24,6%) con dilatación auricular izquierda y ventrículo izquierdo, 111 (37,1%) con hipertrofia ventricular izquierda y 38 (12,6%) con dilatación de aurícula izquierda entre otros. Se detectó cardiomegalia en 194 (65%) y la fracción de eyección<55% se constató en 72 (24%).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>El análisis del polimorfismo 138ex1 ins/delA del gen de ET-1 es consistente con el equilibrio Hardy-Weinberg y las frecuencias relativas de los genotipos no mostraron diferencias respecto a una población control sana previamente estudiada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">19</a>. Se distribuyó a los pacientes por genotipo según los parámetros clínicos y se observó que la distribución de frecuencias de TAS, TAD y frecuencia cardíaca no presentaba diferencias entre los genotipos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). Los 139 en normotensión se distribuyeron en proporciones similares entre los genotipos. De los pacientes que no lograron controlar la HTA, los portadores 4A/4A se concentraron en el estadio 1 y ninguno en el estadio 3 (p=0,002; IC 95%: 5,2-10,9). Para el análisis estadístico, se agruparon los genotipos 3A/3A+3A/4A versus 4A/4A y al evaluar el control de la HTA con medicación, entre estos 2grupos se observó que los portadores del genotipo 4A/4A no controlaban la HTA a pesar de la medicación (χ2=4,2; p=0,048; IC 95%: 95,01-1,55). Al analizar la presencia de Factores de riesgo, se observó que los pacientes portadores del genotipo 4A/4A fueron los que menos cantidad con ECV, Renal y Cerebral presentaron (p<0,032; IC 95%: 11,1–21,4). Este genotipo se caracterizó porque los portadores presentaron mayor frecuencia de dilatación auricular izquierda (p=0,005; IC 95%: 6,7-29,0); bloqueo completo de rama derecha p=0,032; IC 95%: 0,67-27,7) y mayor cantidad de internación por insuficiencia cardíaca (p=0,039; IC 95%: 0,10-25,6).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>La distribución de frecuencias relativas de los genotipos del polimorfismo H323H del gen de ETRA no mostró diferencias respecto a un informe previo en una población control sana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">19</a> y es acorde con el equilibrio Hardy-Weinberg. El análisis de las características clínicas por genotipo se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>. Se observan diferencias significativas en la frecuencia de internación por insuficiencia cardíaca (p < 0,03) para pacientes portadores del genotipo C/C ETRA. Estos pacientes mayormente presentaron normotensión (p=0,004; IC 95%: 7,8-12) y se detectó significativa frecuencia de cardiomegalia, 74% (p<0,04; IC 95%: 36-56,11). Los sujetos T/T ETRA se ubicaron en el estadio 1 de hipertensión con χ2=9,7 con p=0,002, que indicaría que los sujetos portadores del genotipo T/T ETRA significativamente fallaron en mantener la tensión arterial dentro de los valores normales. Se observó significativa ocurrencia de dilatación de la aurícula izquierda (p<0,02; IC 95%: 18-36,3) y fibrilación auricular (p=0,03) entre los portadores T/T ETRA. Se observó que los portadores C/T ETRA constituyeron el grupo más importante (12,3%) que manifestó HTAe sin factores de riesgo.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>DiscusiónLa HTAe se define como un aumento de la presión arterial de etiología desconocida que conduce a un mayor riesgo de eventos cardíacos, renales y cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">1</a>. En este estudio relacionamos los polimorfismos 138ex1 ins/delA del gen de ET-1 y H323H del gen de ETRA con el daño cardiovascular en nuestra población con HTAe. Informamos de asociación entre los polimorfismos estudiados con los estadios de HTA, los factores de riesgo y las variables obtenidas del ECG, ETT y Rx de tórax.Demostramos que los portadores del genotipo 4A/4A del polimorfismo 138ex1 ins/delA del gen de ET-1 significativamente se diagnostican en el estadio 1 de HTA. Se conoce que la inserción de una adenina en el exón 1, que representa el extremo 5′ del ARN mensajero, aumenta su estabilidad, por lo que podríamos especular con que este péptido permanece por más tiempo en el citosol y sea expuesto de regulación metabólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">10</a>.Popowski et al. correlacionaron el polimorfismo +138ex1 ins/delA del gen de ET-1 con los niveles de ET-1 plasmáticos en un estudio ex vivo y confirmaron que la inserción de adeninas se relaciona con un incremento en el nivel de expresión de endotelina en el portador 4A/4A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">20</a>. En nuestro estudio no fue posible cuantificar los niveles plasmáticos de ET-1 por razones técnicas, pero observamos que los portadores de este genotipo mostraron una tendencia (p < 0,05) a más internaciones por insuficiencia cardíaca, dilatación auricular izquierda, bloqueo completo de rama derecha. Dong et al. demostraron que los portadores del alelo 4A de este polimorfismo se asociaron con disminución significativa de la PAS entre la población masculina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">7</a>. Mientras que Tanaka et al. reportaron que los portadores del genotipo 3A/3A y 3A/4A presentan elevados niveles plasmáticos de ET-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">21</a>. La literatura informa de asociaciones significativas con diferentes fenotipos y cuadros clínicos intermedios relacionados con enfermedades del sistema cardiovascular. Posiblemente la diferencia entre los autores se deba a sesgos de investigación (relación hombres:mujeres en la muestra, medicación previa del paciente, asociación con otras enfermedades, grupos poblacionales genéticamente más homogéneos). Las variaciones genéticas que conducen a la producción de ET-1 tienen respuestas clínicas en los pacientes, lo que indica que los antecedentes heredables del huésped deberían considerarse en las escalas de riesgo cardiovascular. En el futuro, la determinación del genotipo de ET-1 podría ser considerada como un marcador de diagnóstico y una herramienta para definir el tipo de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">22</a>.El análisis del polimorfismo H323H del gen de ETRA mostró que los portadores del genotipo T/T pertenecían en su mayoría al estadio 2 de HTA. Un estudio con pacientes con HTA pulmonar realizado en el centro-sur de Italia observó que el genotipo T/T de este polimorfismo fue el más riesgoso, ya que identificó una asociación entre la presencia de resistencia pulmonar y el bajo índice cardíaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">23</a>. Este polimorfismo también se ha asociado en sujetos con miocardiopatía dilatada con menor índice de sobrevida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">9</a>. En nuestro trabajo observamos que los pacientes portadores del alelo T presentaron diabetes, dislipidemia, enfermedad coronaria y renal crónica, pero fueron a los que menos se les detectaron alteraciones en el ECG. Se ha demostrado que el polimorfismo H323H es un marcador de pronóstico independiente de la edad, la clase funcional según la New York Heart Association (NYHA), fracción de eyección del ventrículo izquierdo y diámetro final de diástole del ventrículo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">24</a>. Se puede pensar que el genotipo T/T puede representar una forma más agresiva de HTA en sus portadores. El mecanismo fisiopatológico que contribuye a este potencial efecto se mantiene sin explicación. Una posible causa es que el polimorfismo T/T puede afectar el nivel de expresión del receptor, o que esta variante genética pueda producir un desequilibrio genético en otras variantes genéticas en la regulación de la expresión de factores relacionados con los mecanismos de vasoconstricción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">11</a>. En general, los polimorfismos descritos del receptor A de ET-1 están relacionados con la capacidad de respuesta al tratamiento con antagonistas, por lo tanto, podrían explicar, en parte, el diferente grado de recuperación o compensación después del inicio de la terapia. La terapia adaptada a la luz de la farmacogenética, potencialmente, podría mejorar los resultados del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">25</a>.El análisis del polimorfismo H323H del receptor A y el polimorfismo +138 del gen de ET-1 realizado por Stevens et al. mostraron una fuerte correlación con la TAD, lo que indica que estos polimorfismos actúan como marcadores del nivel de la TAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">26</a>. Los resultados obtenidos al analizar 206 polimorfismos de un solo nucleótido en 15 genes del sistema endotelial en 1.768 sujetos integrantes del Estudio Salt permiten poner en relieve el potencial rol de los genes del sistema endotelina en la progresión de la tensión arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">27</a>.En nuestro estudio no hemos podido asociar claramente los daños clínicos con la presencia de un determinado polimorfismo. Probablemente sea debido al escaso número de sujetos que integran el análisis de las variables clínicas y a la diversidad de las condiciones del paciente. Sin embargo, este es el primer estudio que evalúa la potencial asociación de los polimorfismos de ET-1 y ETRA con la HTAe en nuestro medio. Por otra parte, la falta de grupo control podría ser otra limitación del estudio. Pero elegir sujetos de edad similar sin HTAe y sin otras complicaciones es muy dificultoso y pacientes hospitalizados por otras causas podrían no ser representativos de la población general. Finalmente, es necesario explorar y aclarar los supuestos efectos de estos polimorfismos en un estudio longitudinal más numeroso, que pueda analizar la evolución de los daños provocados por la HTAe según los polimorfismos. La información que aportan los biomarcadores moleculares, como polimorfismos de genes del sistema endotelina, del sistema renina-angiotensina-aldosterona o adrenorreceptores b, contribuiría a realizar una estratificación del riesgo cardiovascular completa y específica de los sujetos hipertensos, y así establecer la toma de decisiones clínicas y definir el manejo terapéutico de cada individuo.Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.FinanciamientoEste trabajo fue financiado por la Secretaría de Ciencia y Tecnología de la Universidad Nacional de Córdoba (SECyT-UNC) y con fondos personales de los autores.Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres830202" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec826173" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres830201" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Patients and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec826172" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Población" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Evaluación clínica" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Análisis molecular de los polimorfismos de los genes" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Características de la muestra" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Financiamiento" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack278624" "titulo" => "Agradecimientos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-06-07" "fechaAceptado" => "2016-10-18" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec826173" "palabras" => array:3 [ 0 => "Hipertensión arterial esencial" 1 => "Endotelina-1, Receptor A de endotelina-1" 2 => "Polimorfismos genéticos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec826172" "palabras" => array:3 [ 0 => "Essential hypertension" 1 => "Endothelin-1, Receptor A of endothelin-1" 2 => "Genetic polymorphisms" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónEl sistema endotelina, por su acción vasoconstrictora, participa en el desarrollo de hipertensión arterial esencial (HTAe). El análisis del polimorfismo de sus genes representa un nuevo enfoque en el estudio de esta enfermedad. Propusimos analizar la interacción entre ins/del A los estadios de HTAe y factores de riesgo con los polimorfismos 138ex1 del gen de endotelina-1 (ET-1) y H323H del gen del receptor A de ET-1 (ETRA). Pacientes y métodosSe analizó a 300 pacientes de ambos sexos, no parentales, que asistieron en forma consecutiva al consultorio de hipertensión arterial. Se les realizó un examen físico completo, electrocardiograma, ecocardiograma, y Rx de tórax. Se determinaron los polimorfismos mediante amplificación seguida con corte con enzimas de restricción a partir de ADN aislado de sangre periférica. ResultadosEl 46% de los pacientes tuvieron HTAe controlada, el 17,6% presentaron daño de órgano blanco o enfermedad cardiovascular, cerebral o renal. Se observó que los portadores del genotipo 4A/4A del polimorfismo 138ex1 ins/del A del gen de ET-1 mostraron menor frecuencia de enfermedad cardiovascular, renal y cerebral (p<0,032; IC 95%: 11,1-21,4). Para el polimorfismo H323H, la evaluación por imágenes mostró mayor frecuencia de dilatación de aurícula izquierda (p=0,02) y fibrilación auricular (p=0,03) entre los portadores T/T, y entre los C/C mayor frecuencia de cardiomegalia (p=0,04). ConclusiónLos genotipos 4A/4A del gen de ET-1 y el T/T del gen de ETRA podrían participar agravando el daño cardiovascular. Su identificación contribuiría a reconocer subgrupos de pacientes con diferente riesgo." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionThe endothelin system, for its vasoconstrictor action, is related to the development of essential hypertension (HTAe). The polymorphism analysis of their genes represents a new approach to the study of this disease. We propose to analyze the interaction between stages of essential hypertension (HTAe) and risk factors with polymorphisms 138ex1 ins/del A gene endothelin-1 (ET-1) and H323H receptor gene A ET-1 (ETRA). Patients and methodsWe included 300 patients of both sexes, unrelated, who consecutively attended the clinic hypertension medical service. Each one underwent a complete physical examination, electrocardiogram, echocardiogram, and Rx thorax. The degree of severity of hypertension was determined in stages. The determination of polymorphisms was performed by amplification followed by cutting by specific restriction enzyme from DNA obtained from peripheral blood. ResultsThe 46% of patients had HTAe controlled, 17.6% had organ damage or cardiovascular, brain or kidney disease. It was observed that the 4A/4A carriers showed lower frequency of cardiovascular disease, kidney and brain (P<.032; 95% CI: 11.1-21.4). For H323H polymorphism, the evaluation by images showed a higher frequency of the dilations of left auricular (P=.02) and auricular fibrillation (P=.03) between the T/T carrier, a higher frequency of cardiomegaly was detected in C/C patients (P=.04). ConclusionThe genotypes, 4A/4A of the ET-1 gene and the T/T from ETRA gene might be involved in worse outcome of cardiovascular damage. Their identification could help recognize subgroups of the hypertensive patients with different risk." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Patients and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Los valores se informan como media±desvío estándar; en caso de frecuencias, números de individuos y entre paréntesis el porcentaje.FC: frecuencia cardíaca; TAD: tensión arterial diastólica; TAS: tensión arterial sistólica." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">En normotensión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">139 (46) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">83 (27) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">63 (21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 (5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1396977.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de la población" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Los números representan el número de pacientes en cada categoría, entre paréntesis el porcentaje correspondiente.DBT: diabetes; 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"tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3A/3A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">4A/4A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3A/4A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TAS (mmHg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">137,4±20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">140,9±16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">141±20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TAD (mmHg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">83±12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">86,1±9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">84,7± \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FC (lpm) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">72,7±10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">73±9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">72,2±10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IC n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">23 (7,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">34 (11,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 (6,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">En normotensión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">54 (18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">38 (12,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">47 (16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">21 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">38 (12,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 (8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">21 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">23 (7,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 (1,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sin FR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25 (8,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">27 (9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29 (9,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1 o 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">34 (11,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29 (9,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3 FR+DOB+ DBT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 (3,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11 (3,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32 (10,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ECV, CV, renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17 (5,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 (2,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39 (13,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1396976.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de los genotipos del polimorfismo 138ex1 4A/3A" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Los valores se informan como media±desvío estándar; en caso de frecuencias, números de individuos y entre paréntesis el porcentaje.CV: cerebrovascular; DBT: diabetes; DOB: daño en órgano blanco; ECV: enfermedad cardiovascular; FC: frecuencia cardíaca; FR: factores de riesgo; IC: internación por insuficiencia cardíaca; renal: enfermedad renal; TAD: tensión arterial diastólica; TAS: tensión arterial sistólica." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TAS (mmHg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">138±19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14,4±20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">138±14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TAD (mmHg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">84,9±10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">84,7±10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">83±9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FC (lpm) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">72,9±8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">72,1±10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">73,2±9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IC n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13 (4,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">En normotensión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">84 (28) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 (8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31 (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 (8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">37 (12,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">22 (7,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 (8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13 (4,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 (8,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 (4,) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 (0,99) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sin FR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 (8,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18 (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">37 (12,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1 o 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">45 (15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 (3,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">45 (15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3 FR+DOB+ DBT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11 (3,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 (1,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">36 (12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ECV, CV, renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 (8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 (1,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33 (11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1396975.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de los genotipos del polimorfismo H323H del gen de ETRA" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:27 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. 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ORIGINAL

Polimorfismos de un solo nucleótido en genes de endotelina-1 y su receptor A asociados a daño cardiovascular en hipertensión arterial esencial

Single nucleotide polymorphisms in genes of endothelin-1 and receptor A associated to cardiovascular in essential hypertension

S.R. Tamiozzoa, O.C. Lassena,b, J. Herrerac, P. Igarzabala, S. Tabaresc, A. Sembajc,

Autor para correspondencia

asembaj@biomed.uncor.edu

Autor para correspondencia.

a Servicio de Cardiología, Hospital Córdoba, Córdoba, Argentina

b Cátedra de Semiología I, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina

c Cátedra de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La endotelina-1 &#40;ET-1&#41; es un potente p&#233;ptido vasoconstrictor sintetizado principalmente por las c&#233;lulas endoteliales vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La acci&#243;n de ET-1 es ejercida a trav&#233;s de receptores espec&#237;ficos&#58; el tipo ET A &#40;ETRA&#41; y el B &#40;ETRB&#41;&#46; Cuando ET-1 se une con ETRA&#44; aumenta la resistencia vascular en sujetos con hipertensi&#243;n a un nivel mayor que en los fumadores y en sujetos con hipercolesterolemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Lerman et al&#46; informaron de una correlaci&#243;n significativa entre los niveles de endotelina en plasma y el n&#250;mero de sitios de enfermedad vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Kumagae et al&#46; describen que el nivel de ET-1 plasm&#225;tica puede considerarse predictor del desarrollo de HTA en poblaci&#243;n japonesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Alrededor del 20-40&#37; de la variaci&#243;n total de la presi&#243;n sangu&#237;nea es atribuida a la influencia gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Numerosos trabajos asocian el polimorfismo &#43;138ex1ins&#47;del A gen de ET-1 con afecci&#243;n cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; incremento del di&#225;metro del ventr&#237;culo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; endurecimiento del endotelio vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; aumento de la presi&#243;n arterial en poblaci&#243;n obesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; as&#237; como tambi&#233;n un significativo rol en la patog&#233;nesis de la miocardiopat&#237;a dilatada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Rahman et al&#46; han estudiado variantes gen&#233;ticas del gen de ETRA asociado a la tensi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En este sentido&#44; el polimorfismo H323H del ex&#243;n 6 del gen del receptor A de ET-1 se asoci&#243; con predicci&#243;n de menor sobrevida en pacientes con miocardiopat&#237;a dilatada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando el rol de ET-1 como regulador de la funci&#243;n endotelial y la fisiolog&#237;a vascular&#44; dado que numerosos estudios de asociaci&#243;n vinculan la participaci&#243;n gen&#233;tica de este p&#233;ptido con la patofisiolog&#237;a del da&#241;o cardiovascular&#44; y siendo la mayor&#237;a de los antecedentes bibliogr&#225;ficos provenientes de regiones geogr&#225;ficas que aportaron al acervo gen&#233;tico de nuestra poblaci&#243;n&#44; nos propusimos investigar si los polimorfismos de genes de ET-1 y su receptor A tendr&#237;an influencia en la magnitud del da&#241;o que provoca la hipertensi&#243;n arterial esencial &#40;HTAe&#41; en nuestra comunidad&#46; Por ello&#44; estudiamos la potencial participaci&#243;n del polimorfismo &#43;138ex1 ins&#47;del A del gen de ET-1 &#40;138ex1 ins&#47;delA&#41; y del polimorfismo H323H del gen del receptor A de ET-1 &#40;H323H ETRA&#41; como causantes de la variabilidad de las alteraciones cardiovasculares provocada por HTA&#44; en una cohorte de pacientes diagnosticados con HTAe de la ciudad de C&#243;rdoba &#40;Argentina&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Poblaci&#243;n</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se seleccion&#243; a 300 individuos no parentales&#44; que asistieron en forma consecutiva al Servicio de Hipertensi&#243;n Arterial de la Cl&#237;nica M&#233;dica del Hospital C&#243;rdoba&#44; en la ciudad de C&#243;rdoba &#40;Argentina&#41;&#46; Todos completaron un cuestionario sobre antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares &#40;ECV&#41; y de enfermedad actual&#44; como parte de la anamnesis&#46; Se les practic&#243; un examen f&#237;sico&#44; de acuerdo con normas &#233;ticas &#40;Helsinky&#8211;Armonization&#41; y firmaron un consentimiento informado antes de la admisi&#243;n&#46; El estudio fue aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica de la instituci&#243;n&#46; Se excluy&#243; a mujeres embarazadas&#44; pacientes con HTA de etiolog&#237;a secundaria y a menores de 21 a&#241;os&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luego del examen f&#237;sico general&#44; se les realiz&#243; electrocardiograma &#40;ECG&#41; de 12 derivaciones en reposo &#40;Fukuda Denshi FX 7402 Cardimax&#41;&#44; un ecocardiograma transtor&#225;cico &#40;ETT&#41; en modo M&#44; bidimensional&#44; doppler pulsado&#44; continuo y en color con trasductores multifrecuencia &#40;Toshiba Medical Systems- SSA-580&#170;&#41; y una radiograf&#237;a &#40;Rx&#41; de t&#243;rax &#40;Siemens 1000 A-Polidoros IT&#41;&#44; en los servicios de Cardiolog&#237;a y Radiolog&#237;a del Hospital C&#243;rdoba&#46; Las lecturas de ECG y la Rx de t&#243;rax fueron informadas por profesional m&#233;dico independiente a los mencionados servicios&#46; En el Laboratorio central&#44; a cada sujeto se le extrajeron muestras de sangre para el an&#225;lisis molecular de los polimorfismos&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Evaluaci&#243;n cl&#237;nica</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para determinar la tensi&#243;n arterial sist&#243;lica &#40;TAS&#41; y diast&#243;lica &#40;TAD&#41; se utiliz&#243; un esfignoman&#243;metro de mercurio est&#225;ndar&#46; Las lecturas se obtuvieron siguiendo las indicaciones del S&#233;ptimo Informe del Comit&#233; Nacional sobre prevenci&#243;n&#44; detecci&#243;n&#44; evaluaci&#243;n y tratamiento de la hipertensi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Como criterio de TAS se utiliz&#243; la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> y para la TAD se utiliz&#243; la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">V</span> de Korotkoff&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grado de severidad de la HTA se estableci&#243; por estadios seg&#250;n las gu&#237;as de la Sociedad Europea de Cardiolog&#237;a y la Sociedad Europea de Hipertensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Se evaluaron&#44; adem&#225;s&#44; factores de riesgo cardiovascular&#44; da&#241;o subcl&#237;nico de &#243;rgano blanco&#44; ECV &#8212;como infarto de miocardio&#44; <span class="elsevierStyleItalic">bypass</span> coronario&#44; angioplastia coronaria&#8212;&#44; enfermedad renal y enfermedad cerebral &#40;crisis isqu&#233;mica transitoria&#44; accidente cerebrovascular&#41;&#46; Se consider&#243; como HTA controlada la de aquellos pacientes con valores de TAS&#160;&#60;&#160;140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y TAD&#160;&#60;&#160;90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia card&#237;aca se obtuvo del pulso radial durante 60&#160;s en posici&#243;n sentado&#44; previamente a la toma de la tensi&#243;n arterial&#46; El &#237;ndice cardiotor&#225;cico &#40;ICT&#41; se determin&#243; por el m&#233;todo convencional y se defini&#243; cardiomegalia con un ICT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Las definiciones de fibrilaci&#243;n auricular &#40;<span class="elsevierStyleItalic">auricular flutter</span>&#41;&#44; bloqueo completo de rama derecha&#44; bloqueo completo de rama izquierda&#44; bloqueos auriculoventriculares&#44; taquicardia ventricular&#44; fibrilaci&#243;n ventricular <span class="elsevierStyleItalic">&#40;flutter ventricular</span>&#41;&#44; entre otros&#44; se ajustaron a los criterios de Serra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mediciones en ETT se practicaron seg&#250;n los protocoles est&#225;ndares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La fracci&#243;n de eyecci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo se determin&#243; por el m&#233;todo de Teicholtz y las normativas internacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis molecular de los polimorfismos de los genes</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De una al&#237;cuota de sangre venosa mezclada con anticoagulante &#225;cido etil-ene-diamino tetraac&#233;tico &#40;EDTA&#41;&#44; se extrajo ADN por m&#233;todos convencionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El ADN se cuantific&#243; en un espectrofot&#243;metro &#40;Beckman Coulter DU 640&#41;&#46; La determinaci&#243;n molecular de los polimorfismos se realiz&#243; mediante la reacci&#243;n de amplificaci&#243;n de la polimerasa seguida del an&#225;lisis del largo de los fragmentos de restricci&#243;n &#40;PCR-RFLP&#41; en un termociclador MultiGeneTC9600-G &#40;Labnet International Inc&#46;&#44; Edison&#44; NJ&#41;&#44; seg&#250;n las referencias bibliogr&#225;ficas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11</span></a>&#46; Los productos generados por la acci&#243;n de las enzimas de restricci&#243;n se analizaron mediante electroforesis en gel de agarosa Nusieve &#40;SIGMA&#41; al 3&#37; o en gel de poliacrilamida no desnaturalizante al 8&#37; &#40;SIGMA&#41;&#44; con Buffer Tris&#47;B&#243;rico&#47;EDTA 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pH 7&#44;8&#44; y los fragmentos se visualizaron con luz ultravioleta mediante tinci&#243;n con bromuro de etidio&#46; Cada reacci&#243;n llev&#243; un tubo control negativo sin ADN y un control positivo del gen de &#946; actina&#46; Todas las reacciones se realizaron por duplicado&#46; En caso de resultados dudosos&#44; las muestras se secuenciaron para corroborar la especificidad del fragmento amplificado &#40;ABI PRISM 310&#59; Applied Biosystems&#44; EE&#46;&#160;UU&#46;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los c&#225;lculos se realizaron con el programa SPSS versi&#243;n 15 &#40;SPSS&#44; Chicago&#44; IL&#44; EE&#46;&#160;UU&#46;&#41;&#46; Se calcul&#243; 280 sujetos hipertensos como el tama&#241;o de la muestra m&#237;nimo&#44; con un coeficiente de seguridad del 95&#37; para una probabilidad de error de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> &#40;&#945;&#41; al 0&#44;05&#46; Las variables continuas se presentan como media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desviaci&#243;n est&#225;ndar y las variables categ&#243;ricas como frecuencia &#40;porcentaje&#41;&#46; Las frecuencias genot&#237;picas se calcularon por conteo directo y el equilibrio Hardy-Weimberg se analiz&#243; por el test de Fisher o chi-cuadrado &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; La comparaci&#243;n de variables continuas &#40;edad&#44; TAS&#44; TAD&#44; frecuencia card&#237;aca&#44; peso&#41; se realiz&#243; mediante la prueba t de Student&#46; Las variables categ&#243;ricas se compararon mediante la prueba de &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> o test de Fisher&#46; La comparaci&#243;n de medias entre grupos se analiz&#243; por medio de la prueba t y las medias de varios grupos por ANOVA&#46; Para todos los an&#225;lisis un valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 fue considerado significativo&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Caracter&#237;sticas de la muestra</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y cl&#237;nicas de los pacientes seleccionados en este estudio se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Se observa que la mayor&#237;a de las pacientes son mujeres y que la poblaci&#243;n en estudio presenta un &#237;ndice de masa corporal promedio de 29&#44;7&#44; correspondiente a la categor&#237;a sobrepeso&#46; La distribuci&#243;n de los pacientes seg&#250;n los factores de riesgo cardiovasculares se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> y se observa que la mayor&#237;a de ellos llega al consultorio con 1 o 2 factores de riesgo&#46; Los estudios complementarios detectaron 280 &#40;93&#44;3&#37;&#41; de los pacientes con ritmo sinusal&#44; 15 &#40;5&#37;&#41; con fibrilaci&#243;n auricular 74 &#40;24&#44;6&#37;&#41; con dilataci&#243;n auricular izquierda y ventr&#237;culo izquierdo&#44; 111 &#40;37&#44;1&#37;&#41; con hipertrofia ventricular izquierda y 38 &#40;12&#44;6&#37;&#41; con dilataci&#243;n de aur&#237;cula izquierda entre otros&#46; Se detect&#243; cardiomegalia en 194 &#40;65&#37;&#41; y la fracci&#243;n de eyecci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>55&#37; se constat&#243; en 72 &#40;24&#37;&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis del polimorfismo 138ex1 ins&#47;delA del gen de ET-1 es consistente con el equilibrio Hardy-Weinberg y las frecuencias relativas de los genotipos no mostraron diferencias respecto a una poblaci&#243;n control sana previamente estudiada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Se distribuy&#243; a los pacientes por genotipo seg&#250;n los par&#225;metros cl&#237;nicos y se observ&#243; que la distribuci&#243;n de frecuencias de TAS&#44; TAD y frecuencia card&#237;aca no presentaba diferencias entre los genotipos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Los 139 en normotensi&#243;n se distribuyeron en proporciones similares entre los genotipos&#46; De los pacientes que no lograron controlar la HTA&#44; los portadores 4A&#47;4A se concentraron en el estadio 1 y ninguno en el estadio 3 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#59; IC 95&#37;&#58; 5&#44;2-10&#44;9&#41;&#46; Para el an&#225;lisis estad&#237;stico&#44; se agruparon los genotipos 3A&#47;3A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3A&#47;4A versus 4A&#47;4A y al evaluar el control de la HTA con medicaci&#243;n&#44; entre estos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos se observ&#243; que los portadores del genotipo 4A&#47;4A no controlaban la HTA a pesar de la medicaci&#243;n &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;2&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;048&#59; IC 95&#37;&#58; 95&#44;01-1&#44;55&#41;&#46; Al analizar la presencia de Factores de riesgo&#44; se observ&#243; que los pacientes portadores del genotipo 4A&#47;4A fueron los que menos cantidad con ECV&#44; Renal y Cerebral presentaron &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;032&#59; IC 95&#37;&#58; 11&#44;1&#8211;21&#44;4&#41;&#46; Este genotipo se caracteriz&#243; porque los portadores presentaron mayor frecuencia de dilataci&#243;n auricular izquierda &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#59; IC 95&#37;&#58; 6&#44;7-29&#44;0&#41;&#59; bloqueo completo de rama derecha p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;032&#59; IC&#160;95&#37;&#58; 0&#44;67-27&#44;7&#41; y mayor cantidad de internaci&#243;n por insuficiencia card&#237;aca &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;039&#59; IC&#160;95&#37;&#58; 0&#44;10-25&#44;6&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La distribuci&#243;n de frecuencias relativas de los genotipos del polimorfismo H323H del gen de ETRA no mostr&#243; diferencias respecto a un informe previo en una poblaci&#243;n control sana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y es acorde con el equilibrio Hardy-Weinberg&#46; El an&#225;lisis de las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas por genotipo se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#46; Se observan diferencias significativas en la frecuencia de internaci&#243;n por insuficiencia card&#237;aca &#40;p&#160;&#60;&#160;0&#44;03&#41; para pacientes portadores del genotipo C&#47;C ETRA&#46; Estos pacientes mayormente presentaron normotensi&#243;n &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&#59; IC 95&#37;&#58; 7&#44;8-12&#41; y se detect&#243; significativa frecuencia de cardiomegalia&#44; 74&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#59; IC 95&#37;&#58; 36-56&#44;11&#41;&#46; Los sujetos T&#47;T ETRA se ubicaron en el estadio 1 de hipertensi&#243;n con &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;7 con p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#44; que indicar&#237;a que los sujetos portadores del genotipo T&#47;T ETRA significativamente fallaron en mantener la tensi&#243;n arterial dentro de los valores normales&#46; Se observ&#243; significativa ocurrencia de dilataci&#243;n de la aur&#237;cula izquierda &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#59; IC&#160;95&#37;&#58; 18-36&#44;3&#41; y fibrilaci&#243;n auricular &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41; entre los portadores T&#47;T ETRA&#46; Se observ&#243; que los portadores C&#47;T ETRA constituyeron el grupo m&#225;s importante &#40;12&#44;3&#37;&#41; que manifest&#243; HTAe sin factores de riesgo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Discusi&#243;n</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HTAe se define como un aumento de la presi&#243;n arterial de etiolog&#237;a desconocida que conduce a un mayor riesgo de eventos card&#237;acos&#44; renales y cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En este estudio relacionamos los polimorfismos 138ex1 ins&#47;delA del gen de ET-1 y H323H del gen de ETRA con el da&#241;o cardiovascular en nuestra poblaci&#243;n con HTAe&#46; Informamos de asociaci&#243;n entre los polimorfismos estudiados con los estadios de HTA&#44; los factores de riesgo y las variables obtenidas del ECG&#44; ETT y Rx de t&#243;rax&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Demostramos que los portadores del genotipo 4A&#47;4A del polimorfismo 138ex1 ins&#47;delA del gen de ET-1 significativamente se diagnostican en el estadio 1 de HTA&#46; Se conoce que la inserci&#243;n de una adenina en el ex&#243;n 1&#44; que representa el extremo 5&#8242; del ARN mensajero&#44; aumenta su estabilidad&#44; por lo que podr&#237;amos especular con que este p&#233;ptido permanece por m&#225;s tiempo en el citosol y sea expuesto de regulaci&#243;n metab&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Popowski et al&#46; correlacionaron el polimorfismo &#43;138ex1 ins&#47;delA del gen de ET-1 con los niveles de ET-1 plasm&#225;ticos en un estudio ex vivo y confirmaron que la inserci&#243;n de adeninas se relaciona con un incremento en el nivel de expresi&#243;n de endotelina en el portador 4A&#47;4A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En nuestro estudio no fue posible cuantificar los niveles plasm&#225;ticos de ET-1 por razones t&#233;cnicas&#44; pero observamos que los portadores de este genotipo mostraron una tendencia &#40;p&#160;&#60;&#160;0&#44;05&#41; a m&#225;s internaciones por insuficiencia card&#237;aca&#44; dilataci&#243;n auricular izquierda&#44; bloqueo completo de rama derecha&#46; Dong et al&#46; demostraron que los portadores del alelo 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A de este polimorfismo se asociaron con disminuci&#243;n significativa de la PAS entre la poblaci&#243;n masculina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Mientras que Tanaka et al&#46; reportaron que los portadores del genotipo 3A&#47;3A y 3A&#47;4A presentan elevados niveles plasm&#225;ticos de ET-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La literatura informa de asociaciones significativas con diferentes fenotipos y cuadros cl&#237;nicos intermedios relacionados con enfermedades del sistema cardiovascular&#46; Posiblemente la diferencia entre los autores se deba a sesgos de investigaci&#243;n &#40;relaci&#243;n hombres&#58;mujeres en la muestra&#44; medicaci&#243;n previa del paciente&#44; asociaci&#243;n con otras enfermedades&#44; grupos poblacionales gen&#233;ticamente m&#225;s homog&#233;neos&#41;&#46; Las variaciones gen&#233;ticas que conducen a la producci&#243;n de ET-1 tienen respuestas cl&#237;nicas en los pacientes&#44; lo que indica que los antecedentes heredables del hu&#233;sped deber&#237;an considerarse en las escalas de riesgo cardiovascular&#46; En el futuro&#44; la determinaci&#243;n del genotipo de ET-1 podr&#237;a ser considerada como un marcador de diagn&#243;stico y una herramienta para definir el tipo de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis del polimorfismo H323H del gen de ETRA mostr&#243; que los portadores del genotipo T&#47;T pertenec&#237;an en su mayor&#237;a al estadio 2 de HTA&#46; Un estudio con pacientes con HTA pulmonar realizado en el centro-sur de Italia observ&#243; que el genotipo T&#47;T de este polimorfismo fue el m&#225;s riesgoso&#44; ya que identific&#243; una asociaci&#243;n entre la presencia de resistencia pulmonar y el bajo &#237;ndice card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Este polimorfismo tambi&#233;n se ha asociado en sujetos con miocardiopat&#237;a dilatada con menor &#237;ndice de sobrevida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En nuestro trabajo observamos que los pacientes portadores del alelo T presentaron diabetes&#44; dislipidemia&#44; enfermedad coronaria y renal cr&#243;nica&#44; pero fueron a los que menos se les detectaron alteraciones en el ECG&#46; Se ha demostrado que el polimorfismo H323H es un marcador de pron&#243;stico independiente de la edad&#44; la clase funcional seg&#250;n la New York Heart Association &#40;NYHA&#41;&#44; fracci&#243;n de eyecci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo y di&#225;metro final de di&#225;stole del ventr&#237;culo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Se puede pensar que el genotipo T&#47;T puede representar una forma m&#225;s agresiva de HTA en sus portadores&#46; El mecanismo fisiopatol&#243;gico que contribuye a este potencial efecto se mantiene sin explicaci&#243;n&#46; Una posible causa es que el polimorfismo T&#47;T puede afectar el nivel de expresi&#243;n del receptor&#44; o que esta variante gen&#233;tica pueda producir un desequilibrio gen&#233;tico en otras variantes gen&#233;ticas en la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n de factores relacionados con los mecanismos de vasoconstricci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En general&#44; los polimorfismos descritos del receptor A de ET-1 est&#225;n relacionados con la capacidad de respuesta al tratamiento con antagonistas&#44; por lo tanto&#44; podr&#237;an explicar&#44; en parte&#44; el diferente grado de recuperaci&#243;n o compensaci&#243;n despu&#233;s del inicio de la terapia&#46; La terapia adaptada a la luz de la farmacogen&#233;tica&#44; potencialmente&#44; podr&#237;a mejorar los resultados del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis del polimorfismo H323H del receptor A y el polimorfismo &#43;138 del gen de ET-1 realizado por Stevens et al&#46; mostraron una fuerte correlaci&#243;n con la TAD&#44; lo que indica que estos polimorfismos act&#250;an como marcadores del nivel de la TAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Los resultados obtenidos al analizar 206 polimorfismos de un solo nucle&#243;tido en 15 genes del sistema endotelial en 1&#46;768 sujetos integrantes del Estudio Salt permiten poner en relieve el potencial rol de los genes del sistema endotelina en la progresi&#243;n de la tensi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio no hemos podido asociar claramente los da&#241;os cl&#237;nicos con la presencia de un determinado polimorfismo&#46; Probablemente sea debido al escaso n&#250;mero de sujetos que integran el an&#225;lisis de las variables cl&#237;nicas y a la diversidad de las condiciones del paciente&#46; Sin embargo&#44; este es el primer estudio que eval&#250;a la potencial asociaci&#243;n de los polimorfismos de ET-1 y ETRA con la HTAe en nuestro medio&#46; Por otra parte&#44; la falta de grupo control podr&#237;a ser otra limitaci&#243;n del estudio&#46; Pero elegir sujetos de edad similar sin HTAe y sin otras complicaciones es muy dificultoso y pacientes hospitalizados por otras causas podr&#237;an no ser representativos de la poblaci&#243;n general&#46; Finalmente&#44; es necesario explorar y aclarar los supuestos efectos de estos polimorfismos en un estudio longitudinal m&#225;s numeroso&#44; que pueda analizar la evoluci&#243;n de los da&#241;os provocados por la HTAe seg&#250;n los polimorfismos&#46; La informaci&#243;n que aportan los biomarcadores moleculares&#44; como polimorfismos de genes del sistema endotelina&#44; del sistema renina-angiotensina-aldosterona o adrenorreceptores b&#44; contribuir&#237;a a realizar una estratificaci&#243;n del riesgo cardiovascular completa y espec&#237;fica de los sujetos hipertensos&#44; y as&#237; establecer la toma de decisiones cl&#237;nicas y definir el manejo terap&#233;utico de cada individuo&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas &#233;ticas del comit&#233; de experimentaci&#243;n humana responsable y de acuerdo con la Asociaci&#243;n M&#233;dica Mundial y la Declaraci&#243;n de Helsinki&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Financiamiento</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo fue financiado por la Secretar&#237;a de Ciencia y Tecnolog&#237;a de la Universidad Nacional de C&#243;rdoba &#40;SECyT-UNC&#41; y con fondos personales de los autores&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes o sujetos referidos en el art&#237;culo&#46; Este documento obra en poder del autor de correspondencia&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#160;&#61; 300&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Mujer&#47;hombre n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">159 &#40;63&#44;5&#41;&#47;91 &#40;36&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Edad &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">58&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Peso &#40;kg&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">79&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Talla &#40;cm&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">163&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TAS &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">140&#44;14&#177; 19&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TAD &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FC &#40;lpm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Factores de riesgo cardiovascular</span>&#58;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diabetes <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33 &#40;13&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tabaquismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">82 &#40;32&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dislipidemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">138 &#40;55&#46;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Consumo de alcohol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34 &#40;13&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Estadios de HTAe</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>En normotensi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">139 &#40;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estadio 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83 &#40;27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estadio 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">63 &#40;21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estadio 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15 &#40;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sin FR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">81 &#40;27&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1 o 2 FR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">102 &#40;34&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DOB y DBT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53 &#40;17&#46;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ECV&#44; cerebral o renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64 &#40;21&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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          "leyenda" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los valores se informan como media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desv&#237;o est&#225;ndar&#59; en caso de frecuencias&#44; n&#250;meros de individuos y entre par&#233;ntesis el porcentaje&#46;</p><p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CV&#58; cerebrovascular&#59; DBT&#58; diabetes&#59; DOB&#58; da&#241;o en &#243;rgano blanco&#59; ECV&#58; enfermedad cardiovascular&#59; FC&#58; frecuencia card&#237;aca&#59; FR&#58; factores de riesgo&#59; IC&#58; internaci&#243;n por insuficiencia card&#237;aca&#59; renal&#58; enfermedad renal&#59; TAD&#58; tensi&#243;n arterial diast&#243;lica&#59; TAS&#58; tensi&#243;n arterial sist&#243;lica&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3A&#47;3A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">4A&#47;4A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3A&#47;4A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TAS &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">137&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">140&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">141<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TAD &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">86&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;7&#177;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FC &#40;lpm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IC n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23 &#40;7&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34 &#40;11&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19 &#40;6&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">En normotensi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">54 &#40;18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38 &#40;12&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47 &#40;16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21 &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38 &#40;12&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 &#40;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21 &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23 &#40;7&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19 &#40;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 &#40;1&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sin FR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25 &#40;8&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">27 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">29 &#40;9&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1 o 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">34 &#40;11&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">29 &#40;9&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3 FR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DOB&#43; DBT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10 &#40;3&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11 &#40;3&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32 &#40;10&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ECV&#44; CV&#44; renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17 &#40;5&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 &#40;2&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39 &#40;13&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TAS &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">138<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">138<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TAD &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FC &#40;lpm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">73&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IC n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13 &#40;4&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">En normotensi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84 &#40;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 &#40;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 &#40;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37 &#40;12&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22 &#40;7&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 &#40;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13 &#40;4&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26 &#40;8&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estadio 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 &#40;4&#44;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 &#40;0&#44;99&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sin FR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26 &#40;8&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18 &#40;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37 &#40;12&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1 o 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">45 &#40;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9 &#40;3&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">45 &#40;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3 FR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DOB&#43; DBT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11 &#40;3&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;1&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36 &#40;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ECV&#44; CV&#44; renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24 &#40;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 &#40;1&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 18891837
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.hipert.2016.10.003

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