Diagnóstico, predicción y cribado de la preeclampsia. ¿Es el momento de cambiar la definición clásica de la preeclampsia?

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Es una causa importante de morbimortalidad materna y perinatal, especialmente cuando se presenta en gestaciones pretérmino (por debajo de las 34 semanas), puesto que el único tratamiento de la PE es la finalización de la gestación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">2</a>.El diagnóstico de la PE se establece actualmente en función de la presencia de hipertensión arterial (HTA) y proteinuria (>300mg/24h) por encima de las 20 semanas de gestación. Para muchos autores se trata de una definición alejada de los mecanismos fisiopatológicos de la PE y que tampoco se relaciona con la posibilidad de que se presenten eventos adversos relacionados con este síndrome.En este número de la revista se publica un trabajo en el que se evalúa la utilidad del índice neutrófilo/linfocito y del índice polimorfonuclear/monomorfonuclear, en la predicción de la PE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">3</a>. Estos índices basan su utilidad en la detección de la activación de la respuesta inflamatoria en relación al daño endotelial que se produce en la PE, así como en otras enfermedades cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">4,5</a>.En los últimos años se ha avanzado en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la PE. Se caracteriza por una invasión trofoblástica deficiente de las arterias espirales en la primera mitad de la gestación. Estas alteraciones en la remodelación llevan a una inadecuada perfusión placentaria. Se produce daño en las vellosidades y alteraciones en el intercambio feto-materno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">6</a>. La anomalía en la remodelación se desencadena por un desequilibrio entre factores angiogénicos, como el placental growth factor (PlGF) y el vascular endotelial growth factor (VEGF), y factores antiangiogénicos, como el soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt1), predominando estos últimos en la PE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">7</a>. Estas anomalías en la angiogénesis también se relacionan con otras complicaciones de la gestación relacionadas con la placenta, como el retraso de crecimiento intrauterino y el desprendimiento prematuro de la placenta. Muchos autores agrupan a estas complicaciones bajo el término enfermedad placentaria. Los avances en el conocimiento fisiopatológico han permitido desarrollar nuevas estrategias para el cribado y el diagnóstico de la PE.Cribado de la preeclampsia en el primer trimestre de la gestaciónUna de las finalidades del cribado de cualquier enfermedad es implementar estrategias que ayuden a reducir la prevalencia y disminuir la presencia de complicaciones relacionadas con dicha enfermedad. Desde los años 70 se han llevado a cabo estudios que evaluaban la utilización de ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis bajas para reducir el riesgo de aparición de la PE con resultados contradictorios. Recientemente, el ensayo ASPRE, publicado en 2017 ha demostrado que el empleo de AAS en pacientes con alto riesgo de desarrollar PE, iniciada por debajo de la semana 16 y mantenida hasta las 36 semanas disminuye en aproximadamente un 60% el riesgo de desarrollo de la PE de aparición temprana (por debajo de la semana 34 de gestación)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">8</a>.La identificación de gestantes con alto riesgo de desarrollar PE se basaba en la presencia de factores de riesgo presentes en la historia clínica materna (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>), como por ejemplo propone la guía NICE del Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">9</a>. Sin embargo, siguiendo este tipo de aproximación, únicamente se identifican alrededor del 35% de las pacientes de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">10</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Una alternativa a esta aproximación, la cual permite la estimación de un riesgo individual para cada paciente de desarrollar una PE pretérmino, es utilizar el teorema de Bayes para combinar el riesgo a priori basado en las características maternas y en la historia clínica, con el resultado de diferentes combinaciones de parámetros biofísicos y bioquímicos.Dentro de los parámetros biofísicos utilizados en el cribado de la PE destacan el estudio Doppler de las arterias uterinas y la presión arterial (PA). Uno de los factores implicados en el desarrollo de la PE es la deficiente invasión trofoblástica de las arterias espirales provocando anomalías en la perfusión placentaria. El estudio mediante ecografía Doppler permite detectar de forma no invasiva el aumento del índice de pulsatilidad (IP) en las arterias uterinas que refleja la presencia de una perfusión placentaria anormal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">11</a>. En la PE, por otra parte, la HTA se desarrolla como resultado de fenómenos de vasoconstricción y aumento de las resistencias periféricas. Existe evidencia de que en las mujeres destinadas a desarrollar PE se produce un incremente en la PA ya detectable en el primer y segundo trimestre de la gestación, resultando el mejor marcador la PA media (PAM)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">12</a>.Múltiples parámetros bioquímicos se han investigado en la predicción de la PE. La mayoría de estos marcadores representan manifestaciones mesurables de los fenómenos de inadecuada placentación. La proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) y el PlGF son los factores que han mostrado resultados más prometedores para su empleo en el cribado de la PE. La PAPP-A es una metaloproteína derivada del sincitiotrofoblasto que colabora en mejorar la función mitogénica. Su determinación entre las 11 y 13+6 semanas de gestación está muy extendida puesto que es uno de los marcadores utilizados en el test combinado para establecer el riesgo de síndrome de Down durante la gestación. La disminución en sangre materna tanto de la PAPP-A, como del PlGF, que es un factor proangiogénico, se han asociado al desarrollo de la PE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">13</a>.Se han descrito diferentes combinaciones de antecedentes y características maternas con parámetros biofísicos y bioquímicos para establecer el riesgo individual de desarrollar PE. Una de estas fórmulas es la desarrollada por la Fetal Medicine Foundation en Londres, que combina los parámetros maternos, con la PAM, el IP de las arterias uterinas y el PlGF. Esta combinación de marcadores consigue una tasa de detección (TD) del 90% para la aparición de la PE precoz con una tasa de falsos positivos del 10%, permitiendo acotar de forma más precisa el grupo de pacientes al que tratar de forma profiláctica con AAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">14</a>. En el caso de la PE de aparición tardía el modelo presenta, sin embargo, un menor rendimiento, presentando una TD de alrededor del 35-40%.Predicción y diagnóstico de la preeclampsia en la segunda mitad de la gestaciónEl principal factor pronóstico modificable que permite evitar las complicaciones de la PE es la optimización del cuidado prenatal, de hecho, la morbimortalidad materna y perinatal es mucho mayor en países subdesarrollados, donde el acceso a unos apropiados servicios sanitarios es peor.En países desarrollados, la morbimortalidad derivada de la PE se asocia principalmente, a la falta de métodos precisos para establecer un diagnóstico y pronóstico precisos, y al hecho de que se trate de una complicación de curso impredecible. De hecho, la mayoría de eventos adversos ocurren en gestantes que no cumplían los criterios diagnósticos clásicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">15</a>. Por otra parte, una proporción considerable de mujeres con síntomas sugestivos de PE no desarrollarán complicaciones.Relacionado con el mecanismo fisiopatológico de la PE, el desequilibrio entre factores angiogénicos y antiangiogénicos, el ratio sFlt1/PlGF ha demostrado ser útil para establecer el riesgo real de desarrollar PE entre pacientes que presentan clínica sugestiva. En el estudio PROGNOSIS, llevado a cabo en mujeres que presentan síntomas sugestivos de PE entre las 24 y 36+6 semanas de gestación, un ratio sFlt1/PlGF<38, presenta un valor predictivo negativo (VPN) del 99%, es decir, la gran mayoría de las pacientes no desarrollaran una PE en la siguiente semana. Es más, este VPN continúa siendo del 90% para descartar la PE en las siguientes 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">16</a>. También el ratio sFlt1/PlGF ha demostrado ser útil para establecer un diagnóstico preciso de la PE cuando es >85 en la PE de inicio precoz (<34 semanas de gestación) y >110 en la PE de aparición tardía, con un valor predictivo positivo (VPP) del 99,5 y 95,5%, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">17</a>. Además, el ratio sFlt1/PlGF no se incrementaba en gestantes con HTA crónica o HTA gestacional, permitiendo de esta forma acotar de forma precisa en que grupo de gestantes estableceremos un seguimiento más intensivo. El diagnóstico más precoz de la PE nos permitirá también iniciar de forma más precoz el tratamiento antihipertensivo, y planificar la finalización de la gestación en el momento óptimo permitiendo disminuir la presencia de complicaciones. En el caso de la PE de aparición más tardía, el ratio sFlt1/PlGF presenta una menor utilidad. Se trata habitualmente de casos más relacionados con factores de riesgos cardiovascular a largo plazo (HTA crónica, trombofilias, enfermedades renales, diabetes y obesidad) y que suelen presentar un curso más indolente, con menores índices de complicaciones graves y baja asociación a afectación fetal.Predicción de eventos adversos en gestantes con preeclampsiaUna vez establecido el diagnóstico de PE resulta de especial interés poder reconocer qué subgrupo de gestantes tienen más riesgo de complicaciones. Cuando se realiza un diagnóstico de PE en gestaciones pretérmino, se plantea la posibilidad de adoptar una conducta expectante para reducir las complicaciones relacionadas con la prematuridad. Sin embargo, al llevar a cabo una conducta expectante nos enfrentamos a la posibilidad de que se produzcan complicaciones graves tanto maternas como fetales, siendo necesario realizar un balance riesgo-beneficio.Se han propuesto diferentes estrategias para evaluar el riesgo de complicaciones. Una de ellas es la iniciativa Preeclampsia Integrated Estimate of Risk (PIERS) que ha desarrollado una calculadora de probabilidad de eventos adversos de acceso libre (disponible en: <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="https://pre-empt.bcchr.ca/monitoring/fullpiers">https://pre-empt.bcchr.ca/monitoring/fullpiers</a>). En este modelo de predicción se combina la edad gestacional con signos clínicos y parámetros de laboratorio. Pero es un modelo que solamente nos permite establecer predicciones para las siguientes 48h, y para el que es necesario realizar más estudios que permitan realizar una validación externa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">18</a>.Otra alternativa para identificar aquellos casos en los que podemos optar por prolongar la gestación de forma segura es emplear el ratio sFlt1/PlGF. En pacientes con perfil angiogénico normal, es decir con ratio sFlt1/PlGF normal, el riesgo de eventos adversos es muy bajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">19</a>. Por el contrario, ratios sFlt1/PlGF extremadamente altos o con incrementos rápidos en controles seriados, se han relacionado con la aparición inminente de eventos adversos, y se relaciona inversamente con el tiempo hasta el parto. En gestantes con ratio sFlt1/PlGF>655 hasta las 34 semanas, solo en el 29,4 y el 5,9% de las pacientes no se finalizaba la gestación antes de 2 y 7 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">20</a>. Por lo tanto, la introducción en la práctica clínica de los factores angiogénicos podría aportar mejoras en el manejo clínico, y no solo en el cribado y predicción de la PE (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">7</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>ConclusiónEl avance en el conocimiento del mecanismo fisiopatológico de la PE ha permitido, por una parte, desarrollar estrategias de cribado para identificar gestaciones de alto riesgo de PE de inicio precoz y administrar tratamiento preventivo. Por otra parte, la introducción de los factores angiogénicos nos permite con mucha mayor precisión determinar qué pacientes desarrollarán una PE, y qué grupo de gestantes presentarán un mayor riesgo de complicaciones graves. Por lo tanto, estos marcadores bioquímicos del estado angiogénico, pueden ser de gran utilidad en la práctica clínica, y podrían ser incorporados en el futuro en la definición y criterios de gravedad de la PE.FinanciaciónNo se ha recibido financiación por organizaciones públicas ni privadas." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gestación múltiple \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad mayor o igual a 40 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Etnia: nórdica, negra, Sur de Asia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PAS en la primera visita >130mmHg o PAD en la primera visita >80mmHg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Incremento de los triglicéridos durante la gestación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Historia familiar de enfermedades cardiovasculares de aparición precoz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Uso de cocaína y metanfetamina No fumadora \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1992926.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características maternas asociadas al desarrollo de PE" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "PE: preeclampsia; PlGF: placental growth factor; sFlt1: soluble fms-like tyrosine kinase-1; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.Fuente: Herraiz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">7</a>." 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