Antes del año 1996, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) era considerada una condición fatal; sin embargo, con la introducción de la terapia antirretroviral combinada, se transformó en una enfermedad crónica con gran incremento en su expectativa de vida. A pesar de esta terapia, existen una serie de complicaciones a las que los individuos con VIH están expuestos. El pulmón es el órgano más comúnmente afectado. Las infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis jirovecii, el compromiso pulmonar asociado a histoplasmosis, tuberculosis y micobacterias no tuberculosas, entre otras, aún son condiciones que amenazan a esta población.
ObjetivoEsta revisión pretende abordar los cambios en el diagnóstico, pronóstico y epidemiología de los pacientes con VIH e infecciones pulmonares, luego de la introducción de la terapia antirretroviral combinada.
MetodologíaSe revisaron las bases de datos electrónicas MEDLINE (pubmed), EMBASE, SciELO y LILACS. Se incluyeron revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados, estudios controlados, series de tiempo, «antes y después», estudios observacionales desde el año 1995 hasta diciembre de 2014, así como datos epidemiológicos de la OMS.
ConclusionesDespués de casi 20 años de su introducción, la terapia antirretroviral combinada ha modificado la historia natural de la infección por VIH, con disminución en la frecuencia de presentación y mortalidad relacionada con la mayoría de los patógenos que comprometen el tracto respiratorio.
Prior to 1996, HIV was considered practically fatal. However, after highly active antiretroviral therapy was introduced, HIV became a chronic disease with a great increase in life expectancy. Despite this therapy, there are many complications to which an HIV infected person is exposed, with the lung the most commonly affected organ. Opportunistic infections such as pneumocystis pneumonia, histoplasmosis, tuberculosis, nontuberculous mycobacteria, among others, are still important threats to the HIV population.
ObjectiveThis review aims to address changes in the diagnosis, prognosis and epidemiology of HIV-infected patients with lung infections since the introduction of highly active antiretroviral therapy was introduced.
MethodologyThe electronic databases MEDLINE (PubMed), EMBASE, LILACS and SciELO were reviewed. Systematic reviews, randomised, controlled studies, case series, «before and after», observational studies from 1995 until December 2014 were included in addition to epidemiological data from the WHO.
ConclusionsAfter nearly 20 years since its introduction, combined antiretroviral therapy has changed the natural history of HIV infection, with a decrease in the frequency of occurrence and mortality related to most pathogens involving the respiratory tract.
La historia de la pandemia por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y sus complicaciones asociadas cambió drásticamente a partir de la llegada en 1996 de la terapia antirretroviral altamente efectiva (HAART). A pesar de la recuperación inmunológica asociada a dicha terapia y a la profilaxis de oportunistas, la enfermedad pulmonar asociada al VIH sigue siendo una causa importante de morbilidad en la actualidad1. Se estima que las infecciones del tracto respiratorio bajo son 25 veces más comunes en pacientes con VIH que en la población general, y son una de las más frecuentes causas de admisión hospitalaria en personas con VIH en el mundo entero2. El espectro de las enfermedades pulmonares asociadas a la infección por VIH es amplio y muchas complicaciones infecciosas y no infecciosas han sido reconocidas. A pesar de esto, el entendimiento de la epidemiología de estas enfermedades en la era de la terapia antirretroviral combinada (ARTc) en nuestro medio es limitado3.
Más de 35 millones de personas en el mundo conviven con el VIH y, de ellas, una gran proporción vive en países con recursos escasos donde no hay disponibilidad de terapia antirretroviral para todos los infectados. En países en vías de desarrollo, un diagnóstico retrasado y la no inclusión en programas activos para el control del VIH siguen siendo problemas para el acceso a la terapia antirretroviral2.
El presente artículo busca caracterizar en el contexto actual diferentes complicaciones infecciosas pulmonares en pacientes con VIH tras 20 años desde el inicio de la ARTc.
MetodologíaSe realizó esta revisión con el objetivo de abordar los cambios en el diagnóstico, tratamiento, pronóstico y epidemiología de los pacientes infectados por el VIH, luego de la introducción de la ARTc.
Estrategia de búsqueda: Se revisaron las bases de datos electrónicas MEDLINE (pubmed), EMBASE, SciELO, LILACS para identificar la información. Se incluyeron revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados, estudios controlados, series de tiempo, «antes y después» y estudios observacionales desde el año 1995 hasta diciembre de 2014; así como los datos epidemiológicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Términos: HIV [All Fields] AND («viruses»[MeSH Terms] OR «viruses»[All Fields] OR «virus»[All Fields]) AND («epidemiology»[Subheading], («hiv»[MeSH Terms] OR «hiv»[All Fields]) AND antiretroviral[All Fields], («hiv»[MeSH Terms] OR «hiv»[All Fields]) AND («tuberculosis»[MeSH Terms] OR «tuberculosis»[All Fields]), pneumonia, pneumocystis»[MeSH Terms] OR («pneumonia»[All Fields], («histoplasmosis»[MeSH Terms] OR «histoplasmosis»[All Fields]) AND («hiv»[MeSH Terms] OR «hiv»[All Fields]), nontuberculous mycobacteria»[MeSH Terms], «immune reconstitution inflammatory syndrome»[MeSH Terms] OR («immune»[All Fields] AND «reconstitution»[All Fields] AND «inflammatory»[All Fields] AND «syndrome»[All Fields]) OR «immune reconstitution inflammatory syndrome»[All Fields].
Neumonía por PneumocystisLa neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) continúa siendo una de las principales causas de morbimortalidad en la población inmunocomprometida por trasplante, quimioterapia, enfermedad neoplásica y VIH, entre otras4. Este microorganismo es el responsable de más de la mitad de las complicaciones infecciosas en esta población y de la cuarta parte de las admisiones a cuidado intensivo5.
Debido a que el pulmón es uno de los órganos más frecuentemente afectados por complicaciones infecciosas y no infecciosas en los pacientes con VIH, el diagnóstico diferencial de la PCP es amplio e incluye SDRA, infección por citomegalovirus (CMV), embolismo pulmonar, neumonía por Mycoplasma, Legionella o agentes virales, tuberculosis e infección por micobacterias no tuberculosas, entre otros1,6,7.
El recuento de linfocitos T CD4+ (CD4) continúa siendo el mejor predictor de infección por P. jirovecii, particularmente en aquellos con menos de 200 células/μ1–6. Otros predictores de infección por PCP son la profilaxis con trimetoprim sulfametoxazol (TMP/SMX) (OR: 0,1; IC 95%: 0,04-0,5), deshidrogenasa láctica (LDH)>598 UI/l (OR: 12,9; IC 95%: 4,2–39,7) e infiltrados multilobares (OR: 5,8; IC 95%: 1,9–19,5)8.
El diagnóstico de la PCP se ha basado en la tríada clínica de tos seca, disnea de esfuerzo progresiva y fiebre de varios días a semanas de evolución y, usualmente, se confirma con el hallazgo de estructuras morfológicamente compatibles con P. jirovecii en muestras del tracto respiratorio (esputo o lavado broncoalveolar) con coloraciones como Giemsa, Diff-Quick, plata metenamina Gomori, entre otras, con sensibilidad que varía entre 54 y 92%. Dentro de los avances diagnósticos, vale la pena mencionar la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que mostró alta sensibilidad (86-100%) y especificidad, incluso con mejor rendimiento que los métodos convencionales9.
En Colombia, la prevalencia de PCP varía de 28 a 40,4% en pacientes infectados con VIH10. En 1998 después de la introducción de la ARTc, en países desarrollados la incidencia de PCP se redujo de 4,9 a 0,3 casos por 100 personas/año11. Diferentes estudios se han enfocado en estimar el impacto que la ARTc ha tenido sobre la población y, obviamente, sobre la incidencia de PCP. En Francia, antes del advenimiento de la ARTc era de 78% y posteriormente a esta se redujo a 23-55%. Adicionalmente, el 47% de estos casos eran debidos a pobre adherencia12. De forma similar, en Japón la proporción de PCP se estimó en 29,3%, de los cuales solo el 16,7% ocurrieron en pacientes que recibían ARTc13.
El impacto de la terapia antirretroviral no solo se ha observado en países desarrollados. Por ejemplo, en Brasil, en los años 1987-1990 la incidencia de PCP bajó de 87,1 a 2,8 por 1.000 pacientes/año en 2012. En ese país hasta el año 2012, cerca del 80% de los pacientes con VIH estaban recibiendo ARTc y los CD4 en la mayoría habían alcanzado valores cercanos a 485 células/μL14.
Se han reportado resultados similares en Puerto Rico, donde hubo un descenso en la proporción de casos de PCP de 34,1% (1992-1997) a 2,7% (2004-2008), atribuyendo los resultados a la ARTc y la profilaxis15.
El TMP/SMX sigue siendo de primera elección tanto para el tratamiento como para la profilaxis primaria y secundaria. La resistencia a este medicamento es baja, pero existen reportes de mutaciones en el gen de la dehidropteroato sintetasa y dehidrofolato reductasa del P. jirovecii, asociadas las primeras al uso previo de este medicamento; sin embargo, en el caso de las segundas, parecen ser mutaciones silentes que no están relacionadas con el uso de sulfas16. Un estudio en Colombia encontró una baja tasa de estas mutaciones, en un 7,7% de los especímenes analizados17.
En estudios contemporáneos, la mortalidad al día 30 de la PCP es de 7% y se reconocen como factores independientemente asociados: LDH ≥ 598 UI/L (OR: 6,2; IC 95%: 1,8–21,8) y la necesidad de ventilación mecánica (OR: 22; IC 95%: 6,2–78,6)8.
TuberculosisLa tuberculosis (TB) se considera una carga importante para la salud mundial que afecta a 8,6 millones de personas en todo el mundo. Para el año 2012, el 13% de estas tenían coinfección con VIH; se estimaron en 900.000 las defunciones atribuidas a TB y la tercera parte de estos casos ocurrió en pacientes con VIH18,19. Gracias a los esfuerzos de la OMS, la incidencia de TB ha descendido en la población (excluyendo las personas coinfectadas por VIH) un 2% por año desde el año 2000 con reducción en la mortalidad de 45% si se compara el año 2012 con 199018,19.
Son evidentes las diferencias regionales en los indicadores. Es así como en África subsahariana la tasa de incidencia es cercana a 1.000 casos por 100.000 habitantes y hasta de 10 por 100.000 habitantes en algunas regiones de América; el 75% de los casos de coinfección se registraron en el África subsahariana. Se sabe que los pacientes con VIH tienen de 20 a 30 veces mayor probabilidad de desarrollar TB activa que la población general y su riesgo de morir es 1,8 veces mayor que los pacientes libres de ella20,21. Estos datos corresponden a los casos notificados que reúnen los criterios microbiológicos o clínicos. Se estima que la proporción de casos con baciloscopia negativa constituye entre el 26 y el 61% en diferentes estudios, lo que implica un verdadero reto clínico para el diagnóstico de TB en pacientes con VIH, particularmente en personas con recuentos de CD4 menores a 100 células/μL22,23.
En Colombia, las estadísticas no son diferentes a las del resto del mundo. En el país, la incidencia anual de infección por VIH sigue en ascenso. El número de casos nuevos reportados al Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA) incrementó de 1.688 en el año 2000 a 8.226 en el 2013, con 8.983 casos al finalizar el 201424–26.
De forma paralela, la TB es una enfermedad que va en aumento; al finalizar el 2014 se reportaron en el país 11.566 casos, de los cuales 9.360 (80,9%) fueron pulmonares y 2.206 extrapulmonares (19,1%). De estas, la localización pleural fue la más frecuentemente reportada, seguida de la meníngea26.
La asociación con VIH se registró en el 30% de los casos de TB notificados al finalizar el 2014, correspondiendo en 67% de los mismos a localización meníngea, lo que confiere a la TB extrapulmonar una fuerte relación con la coinfección26. La asociación reportada actualmente entre estas entidades es más alta que en años anteriores; se habían descrito cifras del 11% en una población de Barranquilla en los años 2003–200424 y de 6,8% en el 200527. En relación con las características clínicas, hubo una mayor proporción de pacientes con recuento de CD4+ por debajo de 200 células/μL en el grupo TB/VIH (73,3%) con un OR de 2,34 que no alcanzó a mostrar significación estadística según el estudio realizado en Barranquilla (Colombia)24.
A esto se suma que la prevalencia de la forma cavitaria de TB es más baja en los coinfectados y hasta el 22% de los pacientes pueden tener radiografías normales; en ellos la presentación extrapulmonar es mayor del 80%, mientras que en la población general es inferior al 10%. Estas características le confieren una detección e inicio de tratamiento más tardíos, lo que genera mayor mortalidad22,28.
Precisamente, la TB constituye la principal causa de muerte en pacientes con VIH y es responsable del 26% de la mortalidad total. Del mismo modo, la tasa de progresión de TB latente a activa es del 10% en toda la vida para personas seronegativas, mientras que en la coinfección es del 10% por año29.
Con la introducción de la ARTc se logró una importante disminución en la mortalidad general, de 29,4 por 100 personas/año en 1995 a 0,24 por 100 personas/año en la actualidad30. La disminución de la incidencia de TB activa fue del 80% (HR: 0,2; IC 95%: 0,1–0,6] en los pacientes que recibieron terapia antirretroviral comparados con los que nunca la recibieron, con una tasa de 1,9 vs. 13,4 por 100 personas/año, respectivamente30. Los factores asociados a la progresión a TB activa en pacientes que reciben ARTc son la prueba de tuberculina positiva (HR: 2,81; IC 95%: 1,1-7,1) y conteo de CD4 menor a 200 células/μL (HR: 16,6; IC 95%: 2,1-127,6)31. La mortalidad atribuida a TB en pacientes que reciben terapia antirretroviral se estima en 6% comparada con el 34% en los primeros 2 años de seguimiento en pacientes que no la reciben (OR: 5; 2,3-10,8)32. Los factores que se asociaron a menor mortalidad fueron el recuento de CD4 mayor a 100 células/μL (HR: 0,21; IC 95%: 0,04-0,99), la terapia antirretroviral (HR 0,21; IC 95%: 0,06-0,72) y la carga viral menor a 5,0 log10. Las formas diseminadas de TB tienen mayor riesgo de mortalidad (HR 5,3; IC 95%: 1,09-25,8)33.
En general, para los pacientes con coinfección que no se encontraban bajo tratamiento antirretroviral, el hecho de iniciarlo concomitantemente con los fármacos antituberculosos no generó diferencia en la mortalidad (RR: 1,10; IC 95%: 0,87–1,4)21. Sin embargo, cuando se comparó el comienzo temprano de ARTc en las primeras 2 semanas de iniciado el tratamiento antituberculoso con el inicio tardío (entre las semanas 8 y 12) en pacientes con conteo de CD4 menor a 50 células/μL, se evidenció una disminución en la mortalidad e incidencia de enfermedades definitorias de sida (15,5 vs. 26,6%; IC 95%: 1,5-20,5; p=0,02) que favorece el inicio temprano de la ARTc34,35.
A pesar de los avances en la terapéutica supresora viral con la estrategia de múltiples fármacos antirretrovirales y el inicio oportuno de los medicamentos antituberculosos, la mortalidad en los pacientes con coinfección sigue siendo superior a los pacientes monoinfectados. Esto es debido, en forma adicional, al tardío reconocimiento de la actividad de la enfermedad tuberculosa por las dificultades en nuestro medio al acceso a pruebas diagnósticas más eficientes36.
En los últimos años, varias pruebas moleculares para el diagnóstico de TB se han comercializado, basándose en el principio de la PCR, con lo cual se acorta el tiempo necesario para confirmar una enfermedad sospechada36. La sensibilidad agrupada promedio de estos métodos es de 95% para muestras respiratorias con frotis positivo y de 70% en muestras con frotis negativo. Su rendimiento en muestras extrapulmonares es más bajo37.
Aprobada desde 2010 por la OMS, la prueba Xpert MTB/RIF es una prueba cualitativa de PCR en tiempo real que en menos de 2 h, además de detectar Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) en muestras clínicas, simultáneamente detecta mutaciones en el gen rpoB, el cual está asociado con resistencia a rifampicina37. Tiene un rendimiento diagnóstico de 98-100% en muestras pulmonares con frotis positivo vs. 57-83% en muestras pulmonares con frotis negativo. En muestras extrapulmonares la sensibilidad es de 53-95%37. La prueba es además altamente específica, sin reacción cruzada con micobacterias no tuberculosas ni flora normal del tracto respiratorio. Ha sido además evaluada para el tamizaje de TB en pacientes con VIH previo al inicio de la terapia antirretroviral, aumentando la detección de casos desde 28-45% con la baciloscopia hasta un 73% con el uso de Xpert MTB/RIF37.
En pacientes con TB pulmonar e inmunodeficiencia avanzada se ha demostrado la utilidad de la prueba Xpert MTB/RIF al analizar muestras de orina, ya que su positividad refleja diseminación de la enfermedad y compromiso renal. Dos estudios reportaron la detección de M. tuberculosis en muestras de orina de 44% de pacientes ambulatorios con TB pulmonar y conteo de CD4 inferior a 50 células/μL, así como en 47,8% de pacientes hospitalizados con TB pulmonar y coinfección con VIH. El rendimiento fue superior en tanto menores fueron los conteos de CD4 y mayor la concentración de la muestra por centrifugado. Esto representa una modalidad diagnóstica alternativa en pacientes con coinfección TB/VIH, especialmente entre quienes no producen muestras de esputo38. Mientras sea posible, la OMS recomienda fuertemente realizar esta prueba en población coinfectada37.
Infección por micobacterias no tuberculosasAunque el complejo M. tuberculosis es de forma innegable el más importante agente causante de infección respiratoria en los pacientes con VIH, las micobacterias no tuberculosas emergieron como una causa importante de infección bacteriana oportunista después del descubrimiento del VIH en 198139. Estas últimas tienen una distribución mundial, se encuentran en superficies medioambientales, usualmente son menos virulentas que M. tuberculosis y no se trasmiten de forma directa persona a persona. Entre las más de 150 especies de micobacterias, las de mayor relevancia clínica son las del complejo M. avium (MAC), M. kansasii, M. xenopi, M. malmoense, M. simiae, M. fortuitum, M. abscessus y M. chelonae36,37.
Los principales factores de riesgo en la población con VIH para la infección por MAC diseminado son: CD4 < 50 células/μL, carga viral para VIH > 100.000 copias/ml, infecciones oportunistas previas y colonización previa con MAC40. La presentación clínica se caracteriza por compromiso pulmonar de tipo lobar, miliar o nodular con adenopatías hiliares o mediastinales. La incidencia y prevalencia de las infecciones respiratorias por micobacterias no tuberculosas tiene importantes diferencias relacionadas con factores geográficos, sumadas a limitaciones en el diagnóstico y en el registro de la información. Como entidad oportunista en las personas con infección por VIH/sida se han reportado importantes cambios en su epidemiología en diferentes países y, desde la introducción de la terapia antirretroviral, un gran impacto en la morbilidad y la mortalidad asociadas38.
En el año 1997, según un estudio realizado en pacientes ambulatorios con infección por VIH y CD4 por debajo de 100 células/μL en 9 centros de atención de los Estados Unidos, desde la aparición de la terapia antirretroviral se logró una reducción en la tasa de mortalidad de 29,4 por 100 personas/año en 1995 a 16,7 por 100 personas/año en 1996 y hasta 8,8 por 100 personas/año en el segundo trimestre de 1997. De los 1.255 pacientes estudiados, la incidencia de infecciones por patógenos oportunistas (PCP, enfermedad por MAC y retinitis por CMV) declinó de forma importante de 21,9 por 100 personas/año en 1994 a 3,7 por 100 personas/año para el segundo trimestre de 1997. A partir de los datos obtenidos de CDC y del proyecto Adult and Adolescent Spectrum of Disease (ADS) se documentó un descenso significativo en la incidencia de todas las infecciones definitorias de sida en el periodo de 1992-1998. Para MAC se encontró una reducción en la incidencia de 4,7% por año entre 1992 y 1995 y de 39,9% por año entre 1996 y 1998, tiempo durante el cual se incrementó el uso de ARTc en Estados Unidos41.
De forma similar, en un análisis sobre causas de muerte anuales en una población de pacientes con infección por VIH durante la era pre-HAART, fase temprana HAART (1997-1999) y periodo tardío (2000-2003), se obtuvo una disminución en la tasa de mortalidad de 10,3 por 100 pacientes/año en la era pre-HAART, a menos de 2 por 100 pacientes/año en el periodo tardío de su introducción, con una reducción de 80% en la mortalidad entre los años 1990 y 2003. Este impacto está relacionado con el descenso en el número de infecciones oportunistas como la principal causa de muerte, incluyendo las asociadas al MAC42.
Neumonía bacterianaA pesar del advenimiento de la ARTc y a diferencia de otras infecciones oportunistas asociadas a sida, las infecciones respiratorias bacterianas siguen siendo una causa importante de morbimortalidad en estos pacientes. Los estudios realizados con relación a su comportamiento en la era pre- y post-ARTc han mostrado resultados controversiales. En general, las neumonías bacterianas, especialmente las neumocócicas, se ubican como la causa más común de enfermedad pulmonar en estos pacientes43. La infección por VIH está asociada con un aumento entre 5 y 10 veces en la incidencia de neumonía bacteriana, 10 veces con la ocurrencia de la enfermedad neumocócica, incluyendo neumonía, y 100 veces con el desarrollo de septicemia por neumococo2,44. Inicialmente se planteó que pacientes infectados con VIH sin ARTc tendrían un riesgo mayor de desarrollar enfermedad invasiva por S. pneumoniae y más alta susceptibilidad a episodios recurrentes. Sin embargo, no se ha logrado encontrar cambios en la incidencia total de enfermedad invasiva por S. pneumoniae comparando la era pre- y post-ARTc45. Incluso, aunque se ha encontrado que en la era de la ARTc persiste un elevado riesgo de desarrollar neumonía bacteriana, tal evento parece estar más relacionado con el descenso de la infecciones oportunistas que con la mayor frecuencia de etiología bacteriana.
Se ha reportado que, en pacientes con VIH y neumonía bacteriana, la bacteriemia es de 35 a 50 veces más común44, de ahí la importancia de otras estrategias de prevención, específicamente la vacunación frente a S. pneumoniae46.
Como factores de riesgo para el desarrollo de neumonía bacteriana se han descrito el uso de drogas intravenosas, tabaquismo, edad avanzada, carga viral detectable y neumonías recurrentes previas2. Igualmente influyen el grado de inmunosupresión, características demográficas, lugar de residencia, uso de profilaxis y, probablemente, condiciones genéticas. Con relación al tabaquismo, se ha encontrado un incremento en el riesgo de neumonía hasta 5 veces mayor. También se ha observado que el control de la carga viral tiene un impacto significativo en el desarrollo de neumonía bacteriana. La relación entre el estado inmunológico y la aparición de neumonía bacteriana está respaldada por hallazgos que evidencian que la respuesta inmune adaptativa contra el neumococo es muy vulnerable a la supresión mediada por el VIH47. Con respecto al recuento de linfocitos T CD4+, se ha descrito aumento del 80% en el riesgo de neumonía con CD4 < 400 células/μL y de neumonía recurrente con recuentos de CD4 < 300 células/μL2. A este espectro multifactorial se atribuye en gran medida el escaso impacto de la terapia antirretroviral sobre esta enfermedad, puntualmente.
Del mismo modo, las condiciones comórbidas como alcoholismo, cirrosis, asma, enfermedad cardiovascular, renal, anemia de células falciformes y malnutrición tienen importancia, así como el nivel socioeconómico bajo47.
Como ya se mencionó, el agente etiológico más frecuente en la neumonía adquirida en la comunidad en estos pacientes es S. pneumoniae (20%), seguido por H. influenzae no tipificable (10-15%) y S. aureus. De forma llamativa se ha encontrado una disminución proporcionalmente mayor en la incidencia de infecciones por P. aeruginosa después del inicio de ARTc frente a las otras 3 especies bacterianas citadas. Debido a que las infecciones por pseudomonas se asocian con frecuencia a inmunosupresión avanzada (CD4 < 50 células/μL), la tasa de mortalidad por este microorganismo es más alta que por otros43,47.
A pesar de que la infección por Legionella es poco común en estos pacientes, puede ser hasta 40 veces más frecuente en pacientes con sida que en la población general. Del mismo modo, otros agentes como Rhodococcus, Nocardia, Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophila pneumoniae pueden ser aislados en menor frecuencia2. Las infecciones polimicrobianas y las coinfecciones con patógenos oportunistas como P. jirovecii y M. tuberculosis son otra forma de presentación del compromiso respiratorio47.
Infecciones fúngicas y viralesLas infecciones micóticas oportunistas son una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes con sida. Su prevalencia y gravedad aumentan considerablemente en áreas endémicas y en pacientes con conteo de CD4 inferior a 50 células/μL. La histoplasmosis es considerada la primera manifestación de sida en 50-75% de los pacientes de áreas endémicas de los Estados Unidos, América Central y del Sur. En la era pre-HAART la prevalencia de histoplasmosis oscilaba entre 5 y 32%, dependiendo de la región. En forma global, la incidencia anual de histoplasmosis en estas zonas alcanzaba 4,7% en comparación con 2,6% en áreas no endémicas48,49, contribuyendo a una mortalidad de hasta el 50% en pacientes con compromiso sistémico y enfermedad grave50,51.
La histoplasmosis es frecuente en Colombia, especialmente en inmunocomprometidos con VIH/sida52. En el año 1976 por medio de estudios de sensibilidad cutánea a la histoplasmina, fue posible determinar la prevalencia de la infección por Histoplasma capsulatum en diferentes regiones de América, encontrando para Colombia una prevalencia del 32% en la costa del Pacífico y del 10% en Antioquia. Sin embargo, en la encuesta nacional de histoplasmosis 1992-2008, la mayor proporción de casos se presentaron en el departamento de Antioquia. En este contexto, la pandemia del VIH ha tenido un efecto significativo en la epidemiología de la histoplasmosis, especialmente en áreas de alta endemicidad, con un 70% de los casos relacionados con esta coinfección. La terapia antirretroviral ha disminuido la incidencia de la histoplasmosis, pero esta continúa presentándose en pacientes con diagnóstico reciente de infección por VIH y especialmente en aquellos aún sin tratamiento, con tasas de mortalidad elevadas entre 12 y 23% en Norteamérica y de 19 a 39% en Suramérica53.
En la encuesta de histoplasmosis en Colombia, al momento del diagnóstico el 14,6% de los pacientes coinfectados tenían recuentos de CD4 menores a 100 células/μL y solo 27,6% habían recibido tratamiento antirretroviral54. En otro estudio realizado en Medellín (Colombia), se encontró compromiso pulmonar único de la histoplasmosis en 20,5% de los pacientes55.
La introducción de la ARTc disminuyó, al igual que en otras entidades patológicas, la frecuencia y mortalidad de esta enfermedad (tabla 1), gracias a la mejoría de las condiciones clínicas e inmunológicas de los pacientes. Un estudio de cohorte desarrollado en Francia en la era pre- y post-ARTc mostró reducción en la tasa de mortalidad en pacientes con histoplasmosis diseminada posterior a un año de la introducción de la terapia antirretroviral de 53 a 22%, mejorando el pronóstico de esta infección56,57.
Mortalidad e incidencia de infecciones respiratorias por oportunistas pre- y post-ARTc
| Pre-ARTc | Tasa de mortalidad (por 100 personas año) | Incidencia (casos por 100 personas año) | Post-ARTc | Tasa de mortalidad (por 100 personas año) | Incidencia (casos por 100 personas año) |
|---|---|---|---|---|---|
| Pneumocystis jirovecii | 4,9 | Pneumocystis jirovecii | 0,3 | ||
| Tuberculosis | 29,4 | 13,4 | Tuberculosis | 0,24 | 1,9 |
| Micobacterias no tuberculosas | 10,3 | 21,9 | Micobacterias no tuberculosas | 2 | 3,7 |
| Histoplasmosis (zona endémica) | 53 | 4,7 | Histoplasmosis | 22 | 2,8 |
ARTc: terapia antirretroviral combinada.
Otra de las infecciones fúngicas frecuentes en Colombia es la criptococosis. Desafortunadamente, no es una enfermedad de notificación obligatoria en el país, lo que explica la escasa información sobre su incidencia. Sin embargo, en una encuesta nacional realizada entre 2006 y 2010, la condición más frecuentemente relacionada con la criptococosis fue la infección por VIH (83,5%). La criptococosis fue la entidad definitoria de sida en el 23% de los casos con una tasa anual media estimada de incidencia de 3,3×106 en la población encuestada, considerablemente más alta que en la población general (2,4×106 habitantes)58.
De forma similar a lo que ocurre en otras enfermedades, la prevalencia de criptococosis en estos pacientes se ha reducido gracias a la introducción de la ARTc58. En otro estudio realizado en Colombia entre 1997 y 2005, se encontró que según la región geográfica, entre el 10 y el 30% de los pacientes infectados por VIH que no recibían ARTc desarrollaban criptococosis. El uso masivo de ARTc en los países industrializados ha generado una reducción significativa en la incidencia de criptococosis59. Por el contrario, en los de menos recursos, y pese a los avances en el tratamiento antirretroviral, aún muchos pacientes tienen un acceso limitado a los servicios de salud y no lo reciben o, a pesar de recibirlo, permanecen con recuento de linfocitos T CD4+ por debajo de 100 células/μL, lo que contribuye a que persistan elevadas tasas de morbimortalidad por esta y otras infecciones oportunistas, especialmente en áreas endémicas40,60.
El pulmón es el órgano menos frecuentemente comprometido por CMV; cuando esto ocurre, hay coinfección con P. jirovecii hasta en un 53% de los casos. La afección clínica del CMV más común en pacientes con VIH es la retinitis (40%), seguida por la gastrointestinal (10%) y las restantes constituidas por manifestaciones neurológicas y, aún menos usuales, hepáticas, adrenales y pulmonares como neumonitis, daño alveolar difuso y hemorragias alveolares; estas últimas, diagnosticadas principalmente por estudios histopatológicos61–64. De hecho, la enfermedad avanzada por VIH con coinfección pulmonar por CMV y pneumocystis o TB, se asocia con mayor mortalidad pese al inicio de la ARTc65,66.
Por otra parte, con relación a la actual pandemia del virus influenza A H1N1, los pacientes con VIH controlados con tratamiento antirretroviral no presentaron un desenlace clínico peor ni un pronóstico diferente a los pacientes sin infección por el retrovirus, pero es claro que tienen un mayor riesgo de adquirir de forma secundaria infecciones bacterianas, como ya se anotó. Pese a esto, en la época previa a la introducción de la ARTc, se observó mayor mortalidad en los pacientes durante 3 temporadas de influenza del 1991 a 1994, por lo que se recomienda como estrategia adicional de prevención la vacunación contra influenza y neumococo en esta población67.
Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológicaComo se ha expuesto, con la introducción de la ARTc se produjo un impacto significativo en la reducción de la mortalidad y ocurrencia de eventos oportunistas relacionados con el sida68,69. Sin embargo, subsecuentemente se reportó un incremento importante en los casos de reacciones paradójicas con empeoramiento de los síntomas clínicos de infecciones oportunistas y reacciones inflamatorias severas (fig. 1), los cuales habían sido antes descritos en pacientes que recibían monoterapia con ziduvudina68,70 y aún más tempranamente en casos de TB no relacionada con VIH, después del inicio del tratamiento68,71.
El síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI) es un estado de enfermedad cada vez más reconocido, que se define por la reconstitución gradual de la inmunidad patógeno-específica del huésped, y una respuesta inflamatoria exagerada desencadenada por la mejoría de la inmunosupresión72–74.
Se cree que el SIRI resulta de una descontrolada activación inmune frente a una variedad de estímulos antigénicos con una posterior tormenta de citocinas, siguiendo el inicio de la ARTc70. El sistema inmune funciona bajo un fino equilibrio entre el anfitrión y el organismo infectante en el que tanto la función inmunológica subóptima como la excesiva puede ser perjudicial para el huésped. En el SIRI, un sistema previamente comprometido que ha sido infectado por un organismo oportunista se vuelve hiperactivo después de la eliminación de la fuente inmunosupresora73. A nivel celular, los mecanismos inmunes equilibran citocinas de las vías TH1 y TH2. La vía TH1 libera interferón gamma, que es proinflamatorio. Las células TH2 liberan citocinas antiinflamatorias e inmunosupresoras75. En el paciente infectado por VIH que ha iniciado la ARTc, los niveles de ARN viral caen, el conteo de linfocitos T-CD4+ mejora, y las células T reguladoras, que se encuentran según se cree, deficientes en número y función, muestran una habilidad insuficiente para suprimir la liberación de citocinas proinflamatorias, por lo que el equilibrio se desplaza de TH2 a TH1. En este punto, el síndrome clínico de SIRI se puede hacer evidente en el paciente76.
Clínicamente, el SIRI se pude manifestar de 2 formas. El «SIRI desenmascarado» corresponde a una respuesta inmune que no estaba causando una enfermedad abiertamente reconocida antes del inicio de la terapia. Este tipo de presentación es usualmente causada por organismos viables. En el «SIRI paradójico», la infección oportunista está presente al iniciar la ARTc y empeora con el tratamiento. Esta reacción podría corresponder a una respuesta a patógenos vivos o a antígenos de patógenos no viables70.
La incidencia general del SIRI es desconocida, pero se sabe que es dependiente de la población estudiada y de la carga de infecciones oportunistas subyacentes. Aunque los criterios definitorios de la enfermedad aún son poco claros, existen algunos acercamientos en lo referente a los factores que elevan el riesgo de desarrollarla, que incluyen un conteo basal de CD4 menor de 50/μL, un intervalo corto o simultáneo entre el inicio de la terapia para infecciones oportunistas y la ARTc, predisposición genética77 y la presencia de infección diseminada previa al tratamiento antirretroviral70,78.
Respecto al compromiso pulmonar, la TB está entre las entidades más comúnmente asociadas con el SIRI, aunque también se puede presentar con infecciones por micobacterias no tuberculosas, fúngicas, virales, parasitarias, enfermedades autoinmunes y neoplasias hematológicas79.
ConclusionesDespués de casi 20 años desde su introducción, la ARTc ha modificado la historia natural de la infección por VIH, con disminución en la frecuencia de presentación y mortalidad relacionada con la mayoría de los patógenos que comprometen el tracto respiratorio.
El SIRI es en la actualidad una entidad claramente reconocida, derivada del tratamiento de la infección retroviral, que debe hacer parte del diagnóstico diferencial en los pacientes con manifestaciones de compromiso pulmonar.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
