Estimar la prevalencia y los factores relacionados con la infección por Clostridium difficile en un hospital de alta complejidad en Cali (Colombia).
MétodosSe realizó un estudio de casos y controles en pacientes que consultaron por diarrea o la desarrollaron durante la hospitalización y que tuvieron un resultado positivo en la prueba de PCR para Clostridium difficile. Durante el 2012 a 2014, se incluyeron 29 casos y 58 controles.
ResultadosLa prevalencia de Clostridium difficile hospitalaria en la institución fue de 10 por 10.000 pacientes hospitalizados; en 3 casos se identificó la cepa NAP1/O27. Los factores relacionados a Clostridium difficile fueron la diabetes mellitus (OR=7,4; IC 95%: 1,1-47,6; p=0,035), la leucemia (OR: 4,1; IC 95%: 1,0-16,5; p=0,043) y el consumo de antibióticos por más de 7 días (OR=7,0; IC 95%: 2,3-21,1; p=0,001).
ConclusiónSe confirmó la asociación entre el uso previo de antibióticos y la infección por Clostridium difficile, de acuerdo con lo reportado en la literatura mundial. Este estudio describe por primera vez en nuestro país la cepa hipervirulenta NAP1/O27 en pacientes hospitalizados.
To estimate the prevalence and factors related to infection by Clostridium difficile in a high complexity hospital in Cali, Colombia.
MethodsA case and control study was conducted in patients consulting for diarrhea or diarrhea developed during hospitalisation with a positive CRP test result for Clostridium difficile. During 2012-2014, 29 cases and 58 controls were included.
ResultsThe prevalence of Clostridium difficile in the hospital was 10 per 10.000 hospitalised patients, in 3 cases the NAP1/O27 strain was identified. Factors associated with Clostridium difficile were diabetes mellitus (OR=7.4, IC95%: 1.1-47.6, P=.035), leukaemia (OR: 4.1, IC95%: 1,0-16.5, P=.043) and consumption of antibiotics for more than 7 days (OR=7.0, IC95%: 2,3-21.1, P=.001).
ConclusionsThis study confirmed the association of Clostridium difficile infection with the use of previous antibiotics, in accordance with that reported in literature. This study describes for the first time in our country the hypervirulent NAP1/O27 in hospitalised patients.
Clostridium difficile (C. difficile) se ha descrito recientemente como la primera causa de infecciones intrahospitalarias en hospitales de Estados Unidos1. El C. difficile es un bacilo grampositivo anaerobio estricto, formador de esporas. En su ciclo biológico, existen 2 estados: vegetativo, responsable de las manifestaciones clínicas y caracterizado por la capacidad de producir toxinas, que pueden ser eliminadas por algunos antibióticos (por ejemplo, metronidazol, vancomicina); y latente, en forma de esporas, las cuales no produce toxinas y resisten a las condiciones de temperatura, humedad y al efecto de los antibióticos2,3. La sintomatología de esta infección va desde la aparición de deposiciones diarreicas hasta el megacolon tóxico asociado a leucocitosis y a sepsis severa. Los cuadros clínicos de mayor severidad se encuentran especialmente relacionados con la inmunosupresión y el uso de antibióticos por un periodo superior a 5 días2,4.
La incidencia y severidad de la enfermedad asociada a C. difficile varía en las distintas poblaciones de pacientes. Por ejemplo, en pacientes hospitalizados, que reciben antibióticos, del 3 al 29% presentan diarrea asociada al consumo de antibióticos, en los cuales entre el 10 y el 25% es causada por C. difficile4,5. Adicionalmente, se ha evidenciado que, en los pacientes que desarrollan colitis, el C. difficile causa entre el 50 y el 75% de los casos, y entre el 90 y el 100% de las colitis son pseudomembranosas. Esta última se asocia con una mortalidad entre el 6 y el 30%5.
Aunque es evidente que C. difficile tiene un papel muy importante en las infecciones intrahospitalarias, en Colombia se conoce poco acerca de la prevalencia de esta infección, dado que no se cuenta con los medios diagnósticos adecuados. El desconocimiento de la epidemiología local, su incidencia y los factores de riesgo relacionados con la enfermedad asociada a C. difficile dificultan la generación de políticas hospitalarias para la contención o minimización del impacto de estas infecciones.
En Colombia, se han reportado pocos estudios observacionales; Otero-Rengino5 en el 2009 describió C. difficile como causa de diarrea en el 40% de los pacientes adultos hospitalizados, y recientemente se ha descrito C. difficile como causa en el 16,7% de los pacientes hospitalizados con diarrea3. No se conocen estudios más recientes en nuestro medio acerca de la prevalencia de esta infección, aunque, dados el uso de antibióticos de amplio espectro, la aparición de bacterias multirresistentes y el incremento en la hospitalización de pacientes susceptibles, se presume que la prevalencia pudiera encontrarse en aumento.
El objetivo de este estudio fue describir la prevalencia de C. difficile en un centro hospitalario de alta complejidad y los factores de riesgo asociados.
Materiales y métodosSe realizó un estudio de casos y controles en pacientes de todas las edades, con cuadro diarreico, a los cuales se les hizo la prueba de PCR para C. difficile durante su hospitalización en el Centro Médico Imbanaco (CMI) de Cali S.A., entre enero del 2012 y diciembre del 2014. A partir de esta población se seleccionaron 29 casos y 58 controles. El poder del estudio para detectar una diferencia mínima de 30% en la proporción de pacientes expuestos al uso previo de antibióticos entre casos y controles fue del 89,6%.
Se definió como «caso» a aquel paciente que consultó con diarrea o que la desarrolló durante la hospitalización, con una PCR positiva para C. difficile. Los controles fueron pacientes hospitalizados con diarrea con una PCR negativa para C. difficile. Estos fueron elegidos aleatoriamente en el mismo período de hospitalización del caso (±7 días desde el resultado positivo de C. difficile) y de acuerdo con la edad.
El CMI de Cali es una institución de referencia y alta complejidad en el suroccidente colombiano. El diagnóstico de la infección por C. difficile se realiza utilizando la prueba Xpert C. difficile (Cepheid, Sunnyvale, CA, EE. UU.), con el sistema GeneXpert®. Esta técnica permite la detección de los genes de C. difficile con una sensibilidad mayor del 90% y, además, identifica el ribotipo responsable de la infección. La introducción de esta metodología ha permitido la identificación oportuna de estas infecciones, ya que permite la detección de los genes del C. difficile con una mayor sensibilidad y en menor tiempo que los métodos convencionales6.
Durante el período del estudio se realizaron 452 pruebas de C. difficile en 325 pacientes; el 8,9% (29) tuvieron una PCR positiva para C. difficile, utilizando los cartuchos Xpert C. difficile (para detección de C. difficile) y Xpert C. difficile/Epi (que incluye el C. difficile y la cepa epidémica 027). Ambas metodologías son capaces de detectar los genes del C. difficile con una sensibilidad superior al 90%6.
La información de las variables de estudio se obtuvo de la historia clínica del paciente y de los registros de laboratorio clínico de la institución. Los investigadores del estudio recolectaron la información de las variables de exposición (comorbilidades asociadas, duración de la diarrea y uso de antibióticos previos), sin conocer si esta provenía de un caso o de un control. Personal entrenado del instituto de investigaciones de la institución realizó la selección de los casos y controles y asignó a cada paciente un código de identificación para proteger su confidencialidad. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la institución.
La información fue analizada en el software estadístico STATA 13,0®. Para la descripción de las características de los casos y los controles, en el caso de las variables continuas, se utilizaron estadísticos de tendencia central (media, mediana) y dispersión (desviación estándar y rango intercuartílico) y para las variables categóricas, distribuciones de frecuencias relativas y absolutas.
Para la identificación de los posibles factores de riesgos asociados a la infección por C. difficile, se realizó primero el análisis univariado calculando el odds ratio (OR) con su respectivo intervalo de confianza. Para la comparación de variables categóricas entre casos y controles, se utilizó el test estadístico Chi2 o prueba de Fisher y para las cualitativas la prueba t de Student o U de Mann-Whitney, según criterios de normalidad. Posteriormente, se realizó un análisis multivariado por medio de una regresión logística con el objetivo de determinar las variables que se asocian con la infección, ajustando por otras variables. Se incluyó en el análisis multivariado las variables que en el univariado reportaron valores de p < 0,20.
ResultadosSe incluyeron 29 casos con PCR positiva para C. difficile y 58 controles con resultado negativo. En la tabla 1, se observa que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los casos y controles, por edad ni sexo (p>0,05). De los pacientes con PCR positiva, 4 casos eran pacientes ambulatorios, 5 ingresaron remitidos de otros centros hospitalarios de la región y 20 eran pacientes hospitalizados en la institución. La prevalencia de la infección por C. difficile en nuestro centro hospitalario fue de 10 por 10.000 pacientes hospitalizados. Se encontraron 3 casos con el ribotipo NAP1/027 y no hubo ninguna muerte asociada.
Características generales de los pacientes
| Variables | Casos (n=29) | Controles (n=58) | p | Total (n=87) |
|---|---|---|---|---|
| Edad | ||||
| Mediana (RIQ) | 58 (24-71) | 53 (24-74) | 0,907 | 55 (24-73) |
| Sexo n (%) | ||||
| Femenino | 17 (58,6) | 27 (46,6) | 0,289 | 44 (50,6) |
| Masculino | 12 (41,4) | 31 (53,4) | 43 (49,4) | |
| Leucograma 104 | ||||
| Mediana (RIQ) | 10,8 (4,3-17,4) | 7,1 (1,0-13,3) | 0,061 | 91 (2,8-14,7) |
| Creatinina | ||||
| Mediana (RIQ) | 0,7 (0,5-1,4) | 0,8 (0,5-1,2) | 0,814 | 0,8 (0,5-1,3) |
RIQ: rango e intervalos de cuartiles.
La duración de la diarrea en la mitad de los pacientes fue mayor a 7 días y no varió entre casos y controles (p>0,05). Al evaluar las características de la deposición, no se encontraron diferencias en la presencia de diarrea líquida, fétida, mucosa y sanguinolenta. Sin embargo, los datos indican que la diarrea mucosa es más frecuente entre los casos (casos: 13,8%, controles: 3,4%; p=0,092). La presencia de dolor abdominal fue similar entre los grupos (p>0,05).
Se identificó el uso de antibióticos previo por más de 7 días como un factor de riesgo para la presencia de C. difficile (p<0,05). Adicionalmente, los datos señalan un mayor consumo de antiácidos y cefepime en los casos en comparación con los controles. Los casos ambulatorios, antes de desarrollar la sintomatología, recibieron antibióticos orales como ampicilina, clindamicina y cefuroxima. Entre los casos, se observó una mayor proporción de pacientes con diabetes, leucemia, infección de vías urinarias y otras infecciones (ej: sepsis y espondilitis), sin embargo, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (tabla 2).
Evaluación de los factores de riesgo. Análisis bivariado
| Variables | Casos (n=29) | Controles (n=58) | OR (IC 95%) | p |
|---|---|---|---|---|
| Diagnóstico asociado n (%) | ||||
| Anemia | 0 (0,0) | 5 (8,6) | 0,77 (0,2-3,0) | 0,766 |
| Falla renal | 4 (13,8) | 10 (17,2) | 0,65 (0,0-8,6) | 1,000 |
| Hipotiroidismo | 1 (3,4) | 3 (5,2) | 1,13 (0,3-4,3) | 1,000 |
| Enfermedad coronaria | 5 (17,2) | 9 (15,5) | 1,00 (0,3-3,3) | 1,000 |
| HTA | 6 (20,7) | 12 (20,7) | 2,81 (0,5-15,3) | 0,153 |
| DM | 5 (17,2) | 4 (6,9) | 0,68 (0,2-2,2) | 0,485 |
| Cáncer | 6 (20,7) | 16 (27,6) | 2,77 (0,8-10,1) | 0,071 |
| Leucemia | 8 (27,6) | 7 (12,1) | 1,98 (0,5-7,1) | 0,229 |
| Infección de vías urinarias | 7 (24,1) | 8 (13,8) | 2,93 (0,4-21,2) | 0,215 |
| Otra infección | 4 (13,8) | 3 (5,2) | ||
| Antibióticos previos n (%) | ||||
| Sí | 27 (93,1) | 48 (82,8) | 2,8 (0,5-28) | 0,187 |
| No | 2 (6,9) | 10 (17,2) | ||
| Días previos ATB | ||||
| Mediana (RIQ) | 11 (9-18) | 6,5 (3-10,2) | - | 0,000 |
| Días previos ATB | ||||
| >7 Días | 21 (72,4) | 18 (31,0) | 5,8 (1,9-17,9) | 0,000 |
| <7 Días | 8 (27,6) | 38 (69,0) | ||
| Antibióticos n (%) | ||||
| Linezolide | 3 (10,7) | 4 (7,0) | 1,59 (0,2-10,1) | 0,679 |
| Clindamicina | 2 (7,1) | 3 (5,3) | 1,38 (0,1-12,8) | 1,000 |
| Macrólido | 0 (0,0) | 2 (3,5) | 2,23 (0,7-7,2) | - |
| Cefepime | 9 (32,1) | 10 (17,5) | 1,85 (0,4-8,1) | 0,129 |
| Fluoroquina | 5 (17,9) | 6 (10,5) | 1,38 (0,1-12,8) | 0,344 |
| Amiglocusósidos | 2 (7,1) | 3 (5,3) | 0,78 (0,2-3,1) | 1,000 |
| Vancomicina | 4 (14,3) | 10 (17,5) | - | 0,703 |
| Cefalosporina 1 gen | 1 (3,6) | 0 (0,0) | - | - |
| Cefalosporina 2 gen | 2 (7,1) | 0 (0,0) | - | - |
| Cefalosporina 3 gen | 0 (0,0) | 4 (7,0) | 1,57 (0,4-5,3) | - |
| Carbapenémicos | 7 (25,0) | 10 (17,5) | 2,21 (0,4-12,8) | 0,419 |
| Penicilina | 4 (14,3) | 4 (7,0) | 0,57 (0,2-1,7) | 0,281 |
| Penicilina inhibidores de la betalactamasa | 7 (25,0) | 21 (36,8) | 0,275 | |
| Antiácidos n (%) | ||||
| Sí | 26 (89,7) | 43 (74,1) | 3,02 (0,7-17,6) | 0,092 |
| No | 3 (10,3) | 15 (25,9) | ||
ATB: antibioticoterapia; DM: diabetes mellitus; HT: hipertensión; RIQ: rango e intervalos de cuartiles.
En el análisis multivariado, se identificó la presencia de diabetes, leucemia y el consumo de antibióticos por más de 7 días como factores de riesgo para C. difficile. Los resultados señalan que el uso de cefepime previo a la diarrea podría estar relacionado con la presencia de C. difficile (tabla 3). No se observaron diferencias en la estancia hospitalaria y la necesidad de UCI entre los grupos.
DiscusiónA nivel mundial, el C. difficile constituye la principal causa de infección intrahospitalaria en los Estados Unidos de América1. En nuestra institución documentamos una prevalencia de 10 casos por 10.000 pacientes año, ubicando esta infección en el 9.° lugar del perfil epidemiológico institucional, superada por otros microorganismos como Staphylococus sp., Pseudomona sp. y Enterobacteriaceas sp., por lo cual, es importante implementar programas de educación y métodos diagnósticos para impedir el incremento de este microorganismo.
En esta serie, se incluyeron casos remitidos de otras clínicas y hospitales de la región. Lo anterior supone la presencia de casos de C. difficile en otras instituciones de salud. También se encontraron casos de C. difficile que provenían de la comunidad.
Es alarmante como el 13% de las infecciones por C. difficile provenían de la comunidad, lo que podría indicar un consumo importante de antibióticos en la comunidad. Lo anterior puede estar relacionado con la ausencia de controles en la prescripción de antimicrobianos en pacientes ambulatorios7,8, o la circulación de las esporas de este microorganismo en el medioambiente, que facilita la transmisión a población susceptible de la comunidad. Diferentes estudios han descrito un incremento paulatino de las infecciones adquiridas en la comunidad por C. difficile, con tasas entre el 19 y el 70%9–12, diferencia que podría explicarse por las poblaciones estudiadas y por la inclusión de servicios de hospitalización domiciliaria en estos reportes. Dada la mayor oferta de estos servicios en nuestro medio, el impacto de las infecciones por C. difficile debería ser estudiado en este ámbito. Otra diferencia reportada en otros estudios es que los pacientes con C. difficile de la comunidad son una población más joven, con mayor frecuencia del sexo femenino y que presentan mayores tasas de colitis pseudomembranosa9–12. Por otra parte, se ha descrito que hasta el 23% de ellos no tienen factores de riesgo tradicionales para C. difficile13.
Aunque se ha reportado que la presentación clínica de la infección por C. difficile se asocia a leucocitosis, deposiciones sanguinolentas y dolor abdominal3–5, en nuestro estudio, esta presentación clínica es indistinguible de otras causas de diarrea. Sin embargo, nuestros datos indican que los pacientes con infecciones por C. difficile tienden a presentar con mayor frecuencia deposiciones mucosas. Esto podría ayudar a diferenciar entre la posibilidad de diarrea ocasionada por C. difficile y aquellas ocasionadas por otras etiologías, especialmente si el paciente ha sido expuesto a antibióticos por un tiempo mayor de 7 días. Es relevante resaltar que en la actualidad existen sistemas de puntuación validados para incrementar la sospecha de infección por C. difficile, con una sensibilidad del 98%. La ventaja de este score es que la mayoría de las variables son clínicas y de fácil documentación: diarrea, estancia hospitalaria mayor a 7 días, edad mayor de 65 años, residentes de cuidados ambulatorios crónicos, uso de antibióticos e hipoalbuminemia14. En este estudio, no fue posible realizar un score porque a la mayoría de los pacientes no se les solicitó albúmina en suero. Sin embargo, la mayoría de los casos positivos para C. difficile presentaron uso de antibióticos durante más de 7 días y, por otra parte, la mitad de los casos eran mayores de 58 años. Existen también otros índices que evalúan la severidad de la presentación clínica15, lo cual podría ser de gran ayuda en el futuro para categorizar el riesgo y así definir la necesidad de estrategias de tratamiento en esta infección.
Un hallazgo interesante en nuestro estudio fue la no asociación con mayor mortalidad, estancia hospitalaria ni estancia en la UCI entre casos y controles, a diferencia de lo reportado en otras series, donde la infección por C. difficile también se ha asociado a rehospitalizaciones16. Sin embargo, esta diferencia pudiera estribar en el número de los casos de esta serie, el uso de antibióticos activos contra C. difficile en forma temprana y el egreso de los pacientes en forma precoz para continuar manejo en casa.
Los antibióticos más frecuentemente implicados en la infección por C. difficile son la clindamicina, penicilinas de espectro extendido, cefalosporinas y, recientemente, las quinolonas2,4. Los antibióticos se han clasificado de riesgo bajo, intermedio y alto. En los de alto riesgo figuran cefalosporinas de segunda y tercera generación, clindamicina y quinolonas5; no obstante, cualquier antibiótico puede estar implicado, incluso aquellos administrados profilácticamente antes de las cirugías.
En este estudio se encontró una asociación entre la exposición a antibióticos durante más de 7 días, especialmente con el uso de cefepime, lo cual ha sido descrito por otros autores17,18. En nuestro centro, se ha incrementado el uso de este medicamento en los últimos años, basado en la epidemiología local y en la no disponibilidad de piperacilina/tazobactam para el tratamiento de las infecciones severas. Las diferencias entre el estudio de Becerra19, en el que no se encontró diferencia en el uso de antibióticos por un tiempo mayor a 7 días, y el nuestro, pudiera radicar en la herramienta diagnóstica utilizada en los 2 estudios. En este trabajo se utilizó la PCR para Clostridium, método más sensible, que disminuye la proporción de los falsos negativos; también se puede explicar por el mayor número de pacientes incluidos en este estudio.
Por otra parte, la diabetes mellitus y la leucemia fueron los diagnósticos más frecuentemente asociados a la infección por C. difficile; este hallazgo se puede explicar por el mayor uso de antibióticos, dado el incremento de infecciones en estas poblaciones20.
El uso de antiácidos especialmente inhibidores de la bomba de protones (IBP) ha sido asociado con mayor posibilidad de infección por C. difficile y recurrencia, fenómeno que se podría explicar por la actividad antiinflamatoria de los IBP, por el aumento del pH gástrico con mayor posibilidad de colonización por C. difficile, entre otros gérmenes, y por la alteración en la mucosa intestinal. A pesar de que los estudios sobre el rol de los IBP aún son contradictorios21, nosotros encontramos una tendencia a mayor posibilidad de infección por C. difficile en aquellos pacientes que usaron IBP, pero esta diferencia entre casos y controles no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, en la serie de Becerra et al.19 se encontró un OR de 4,4 para infección por C. difficile en aquellos que usaron IBP, y Kim et al.22 reportaron un OR de 2,9.
Un hallazgo importante fueron los 3 casos de infección por C. difficile con la cepa NAP1/O27, lo cual se ha asociado con mayor severidad y mortalidad, pero que en nuestro estudio, probablemente por el número pequeño de casos, no ocurrió. Este es el primer informe de infección por este ribotipo en nuestro medio. Este hallazgo es altamente preocupante porque este ribotipo se asocia a mayor morbilidad y recaídas23. La principal limitación de esta serie la constituye su carácter retrospectivo; por otra parte, es posible que no se haya considerado esta etiología como causa de diarrea en los pacientes con enfermedad leve o moderada que no requirieron hospitalización, por lo que puede que tengamos un número mayor de pacientes en nuestro medio.
La realización de este estudio en un solo centro no permite extrapolar los datos a nivel nacional, pero pone de manifiesto la necesidad de realizar un estudio multicéntrico en el país, con el fin de conocer la prevalencia nacional, los factores de riesgo asociados y el impacto en la salud pública. Por otra parte, la utilización de un método diagnóstico con alta sensibilidad, como el sistema GeneXpert® para C. difficile, podría incluso suponer la inclusión de pacientes colonizados y no necesariamente infectados con C. difficile; sin embargo, en este estudio los pacientes con PCR positiva para C. difficile tenían hallazgos clínicos consistentes con infección por C. difficile y, además, no se encontró otra explicación para sus manifestaciones clínicas. En este sentido, la utilización de este método diagnóstico es una fortaleza para este estudio y permite conocer la prevalencia en nuestro centro y los factores asociados a su emergencia. En la práctica clínica rutinaria, la PCR en heces para C. difficile es de gran utilidad, dado que facilita la realización de un diagnóstico más temprano y, así, permite reforzar las políticas del control de infecciones e instaurar en forma rápida un tratamiento oportuno.
En conclusión, el C. difficile es un microorganismo emergente que se sitúa en el primer lugar de las causas de las infecciones nosocomiales; por lo tanto, se requiere indagar la epidemiología local para conocer su impacto en nuestro medio. Así mismo, es importante realizar en forma temprana el diagnóstico y diseñar e implementar estrategias para evitar la aparición y la emergencia de este patógeno. En nuestro estudio, se encontraron como principales factores de riesgo para la infección por C. difficile el uso de antibióticos por más de 7 días. Se describe por primera vez en nuestro país la prevalencia y, además, la aparición de la cepa hipervirulenta en pacientes hospitalizados.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesLos autores declaran que no existen conflictos de interés que puedan estar influyendo en los resultados o conclusiones expresadas en el presente artículo original.
Agradecemos al Servicio de Laboratorio y al Instituto de Investigación del Centro Médico Imbanaco por su apoyo durante la realización de este proyecto.
