Absence of surface expression of CD137 (4-1BB) on Myeloid-derived suppressor cells

Resumen

Las células mieloides supresoras (Myeloid-derived suppressor cells, MDSC) pertenecen a un subtipo de leucocitos causantes de inmunosupresión en individuos portadores de tumor. En ratones, estas células han sido definidas como CD11b⁺GR1⁺IL-4Rα⁺ y, debido a la presencia de tumores en modelos experimentales, se acumulan tanto en la lesión tumoral como en los órganos linfoides.

CD137 (4-1BB) es un receptor de coestímulo de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) principalmente expresado sobre la membrana de linfocitos T y de células NK (Natural Killer) activados, aunque también se encuentra en la superficie de otros leucocitos de estirpe mieloide como mastocitos, granulocitos, macrófagos, células dendríticas y endotelio. Anticuerpos agonistas frente a CD137 incrementan la respuesta inmune antitumoral potenciando los CTLs antitumorales. En este trabajo, células de carcinoma de colon C26 transfectadas para expresar GM-CSF se inocularon por vía subcutánea a ratones singénicos debido a sus propiedades inductoras de un gran aumento en el número de las MDSCs. Mediante citometría de flujo multicolor hemos confirmado un notable aumento en el número de estas células CD11b⁺GR1⁺IL-4Rα⁺ tanto en el estroma tumoral como en el bazo de los ratones portadores de tumor. La expresión de CD137 en este subtipo celular sin embargo, mostró resultados negativos. Por tanto, se pueden excluir los efectos directos de los mAbs sobre MDSCs como mecanismo de acción de la inmunoterapia con anticuerpos anti-CD137. Según esto las terapias dirigidas a disminuir el número o función de MDSCs podrían sinergizar con anticuerpos inmunoterapéuticos anti-CD137 ya que actúan sobre dianas diferentes.

Abstract

Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) are a subset of leukocytes associated with local and systemic T-cell immunosuppression in tumor-bearing hosts. In mice these cells are best defined as CD11b⁺GR1⁺IL-4Rα⁺ and their numbers increase in response to the presence of an experimental malignancy both at the tumor lesion and in lymphoid organs. CD137 is a co-stimulatory receptor that belongs to the tumor necrosis factor (TNF) receptor family characteristically expressed on activated T cells and NK cells. Its expression has also been reported on myeloid cells such as mastocytes, granulocytes, macrophages, dendritic cells, and on endothelium. Agonist antibodies against CD137 are known to increase the antitumor immune response through augmenting the intensity of antitumor CTLs. In this study C26 colon carcinoma cells transfected to express GM-CSF were subcutaneously implanted in syngeneic mice because of its properties as the most potent inducer of MDSCs. Indeed, multicolor flow cytometry confirmed a dramatic numeric increase in CD11b⁺GR1⁺IL- 4Rα⁺ cells both in the tumor stroma and in the spleen of tumorbearing mice. Analysis of CD137 expression on this cell subset rendered completely negative results. Therefore direct effects of immunotherapeutic anti-CD137 monoclonal antibodies on MDSCs can be excluded as a mechanism of action, thus indicating that therapies aimed at decreasing MDSCs might synergize with immunotherapeutic anti-CD137 antibody as a result of dealing with different targets.