Los receptores de mamíferos homólogos de Toll (TLRs) son una familia de proteínas implicadas en el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos, que activan tanto la respuesta inmunológica innata como la adaptativa. TLR4 es el miembro de la familia que une el producto bacteriano lipopolisacárido (LPS). Hay evidencias de que los TLR son capaces de reconocer moléculas endógenas, aunque es un tema en debate. Dos artículos recientemente publicados destacan tanto el papel de la señalización mediada por TLR4 en el reconocimiento de señales endógenas de “peligro”, como su implicación en patogénesis. Vogl y colaboradores describen una conexión entre TLR4 y el choque séptico a través de las proteínas de origen mieloide de la familia de proteínas S100 que unen calcio (Mrp) 8 y 14, dos moléculas proinflamatorias secretadas durante la activación fagocitaria. Apetoh y colaboradores describen un nuevo mecanismo por el cual las células tumorales que mueren por efecto de la quimioterapia liberan la proteína HMGB1, que es a su vez reconocida por TLR4, lo que induce una respuesta inmune necesaria para el éxito de la terapia antitumoral. Estos interesantes estudios no solo aumentan nuestro conocimiento de la biología de los TLR, sino que apoyan el modelo de “peligro”, pues en ambos artículos se identifican moléculas “propias”, producidas después del daño tisular o de la muerte inducida por quimioterapia, que actúan como señales de alarma activando el sistema inmune a través de cascadas de señalización mediadas por TLR4. Mas aun, estos artículos identifican nuevas dianas para el desarrollo de terapias frente al choque endotóxico y para la mejora de la eficacia de tratamientos antitumorales.
Toll-like receptors (TLRs) are a family of proteins involved in the recognition of pathogen-associated molecular motifs that activate both innate and adaptive immune responses. TLR4 is the member of the family that binds to bacterially produced lipopolysaccharide (LPS). Although still on debate, increasing evidences show that TLRs are also able to recognize endogenous molecules. Two recent reports have highlighted the role of TLR4 signaling pathways as sensors of endogenous ‘danger’ signals and their association to pathogenesis. Vogl and colleagues describe a connection between TLR4 and septic shock through the calciumbinding S100 family of myeloid-related proteins (Mrp) 8 and 14, two proinflammatory molecules secreted by phagocytes upon activation. Apetoh and colleagues describe a new pathway whereby tumor cells dying after chemotherapy release the high-mobility group box 1 protein (HMGB1), which is recognized by TLR4 and induces an immune response that is required for the success of therapy. These interesting studies not only increase our understanding of the biology of TLR4, but also support the ‘danger’ model since both reports identify ‘self’ molecules, produced after tissue damage or chemotherapy-induced cell death, that act as ‘alarm’ signals activating the immune response through TLR4- dependent pathways. Moreover, these articles identify new targets for developing novel therapeutic treatments for septic shock and for the improvement of the efficacy of anticancer drugs.