Original
Tolerancia oral en artritis experimental inducida por antígeno en conejos por administración de hidrolizado de cartílago articular
Oral tolerance in antigen induced arthritis (AIA) in rabbits by administration of articular cartilage hydrolysate
David B. Abramsona, Julieta Cabelloa, Gastón E. Bumaguina, Alexis Jamína, Ezequiel J. Vitellia, Natalí Zingonia, Leandro Sarrióa, Sara Feldmana, Gustavo R. Cointryb,
Autor para correspondencia
a Laboratorio de Biología Osteoarticular, Ingeniería de Tejidos y Terapias Emergentes (LABOATEM), Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario, Rosario, Argentina
b Centro de Estudios de Metabolismo Fosfocálcico (CEMFoC), Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario, Rosario, Argentina
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Se nota un incremento de marcadores inflamatorios en suero de animales AAE respecto del control, que se reduce en el grupo AAE+HCA mientras que la IL-4 se reduce significativamente en AAE y aumenta en AAE + HCA. a) Óxido nítrico sérico. b) Interferón γ sérico (INF-γ). c) Factor de necrosis tumoral α sérico (TNF-α). d) Interleuquina 4 sérica (IL-4). *** p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 respecto del control; ### p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 respecto de AAE.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La artritis reumatoide (AR) es una patología autoinmune caracterizada por inflamación poliarticular, dolor y tumefacción que afecta hasta el 1% de la población mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El curso clínico de la AR es extremadamente variable, mostrando un amplio espectro de manifestaciones clínicas desde una enfermedad leve y autolimitada hasta una rápidamente progresiva con inflamación, destrucción de la articulación y discapacidad física severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La patobiología de la AR involucra varias poblaciones celulares como linfocitos T, B, macrófagos y fibroblastos, así como una compleja interacción de citoquinas proinflamatorias, que incluye óxido nítrico (NO) y, más específicamente, interferón γ (INF- γ), interleukina 2 (IL-2) y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y genera a nivel histológico un infiltrado muy importante de linfocitos y plasmocitos, con angiogénesis importante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3–6</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las actuales terapias convencionales y biológicas no siempre funcionan o producen solo una mejora parcial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La terapéutica convencional consiste en corticoides o las llamadas fármacos modificadoras de la artritis reumatoide, como el metrotexate o, más recientemente, la leflunamida, que tienen una respuesta limitada y ciertos efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Últimamente se han desarrollado nuevos agentes terapéuticos llamados biológicos que, combinados con las drogas modificadoras de la artritis reumatoide, mejoran la respuesta clínica. Los agentes biológicos incluyen drogas como anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab y golimumab), anti-CD20 (rituximab), una proteína de fusión anti-CTLA-4 (abatacept) y un anti-IL-6Rt (tocilizumab). A pesar disponer de este amplio arsenal terapéutico, el resultado del tratamiento no es óptimo. Aproximadamente un 50% de los pacientes que recibe este tipo de tratamiento no manifiesta una respuesta clínica sustancial y solo una pequeña proporción tiene remisión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tolerancia inmunológica es un mecanismo por el cual el sistema inmune previene la autorreactividad. El fenómeno de tolerancia oral es definido como la supresión de la autorreactividad a un antígeno determinado por la administración oral del mismo antígeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Se inicia en el tejido linfoide asociado al intestino que comprende el epitelio de las mucosas, la lámina propia, las placas de Peyer y los ganglios linfáticos mesentéricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11–14</span></a>. Existen muchas evidencias que sugieren que las placas de Peyer son esenciales para respuesta inmune de las mucosas intestinales y la tolerancia oral a antígenos solubles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11–14</span></a>. Se ha reportado que dosis altas de antígeno por vía oral inducen anergia o deleción de un clon de linfocitos T específicos de antígeno, mientras que dosis bajas y repetidas favorecen la inducción de regulación activa involucrando linfocitos T reguladores incluyendo linfocitos Th3 que secretan factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), linfocitos Tr1 que producen interleukina 4 y 10 (IL-4 y IL-10) y linfocitos CD4+,CD25+<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,11-14</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de la tolerancia oral en seres humanos ha sido estudiada con resultados controvertidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15–18</span></a>. Hay múltiples factores que puede influir sobre la capacidad de un antígeno para inducir tolerancia oral en la práctica clínica. Esto incluye la naturaleza del antígeno, la dosis, procesos que coexisten en la mucosa (ej. permeabilidad, inflamación), y la carga genética y edad del huésped<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,19</span></a>. Se ha propuesto que la efectividad de la digestión proteica en pequeños fragmentos es un factor muy importante para mejorar la respuesta inmunólogica al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. El objetivo de este estudio piloto fue evaluar la eficacia de péptidos provenientes de un hidrolizado enzimático de cartílago articular extraído del tarso bovino (HCA) para el tratamiento de artritis autoinmune en un modelo experimental (AAE) inducido en conejos. Este modelo fue seleccionado pues presenta muchas similitudes con la artritis reumatoide en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Materiales y métodos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Animales</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para este estudio piloto se seleccionaron 15 conejos hembra de la línea New Zealand (peso aproximado 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg) mantenidos en jaulas individuales, con una dieta estándar para conejos (provista gentilmente por la Asociación de Cooperativas Argentinas y agua ad-libitum. Todos los procedimientos experimentales fueron aprobados por el Comité de Bioética de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Rosario, Argentina.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Preparación del hidrolizado de cartílago articular</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hidrolizado de cartílago articular (HCA) fue provisto gentilmente por el «<span class="elsevierStyleItalic">Instituto Sucesores Alfredo Villar S.A.»</span> (Rosario, Argentina). El HCA fue obtenido por hidrólisis enzimática de cartílago articular sin desnaturalizar extraído del tarso de ganado bovino de aproximadamente 2 años de edad, según procedimiento descripto previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Inducción de la artritis autoimmune experimental en la articulación de conejos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AAE fue inducida por un método ya descrito en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> con algunas modificaciones. Brevemente, se aplicaron 2 inyecciones intradérmicas de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml ovoalbúmina (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/ml; Sigma, St. Louis, MO) en coadyuvante completo de Freund (Difco, Detroit, MI) a 10 animales. Cinco días después, se inyectaron 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de ovoalbúmina (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/ml en NaCI 0,9%) en sus rodillas, para inducir la fase aguda de la enfermedad. Después de tres meses se verificó la inflamación y el grupo fue dividido en dos subgrupos: grupo AAE+HCA (5 animales), que recibió 0,500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día/conejo de HCA o grupo AAE (5 animales) que recibió placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. El grupo control (5 animales) recibió una inyección de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml vehículo (NaCI 0,9%). El tratamiento se extendió durante tres meses, al final de los cuales se sacrificaron los animales para efectuar el estudio histológico.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Análisis de la evolución de la enfermedad a nivel clínico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso inflamatorio y la presencia de dolor a la palpación al comienzo y al final del tratamiento antes del sacrificio de los animales fueron monitorizados por tres observadores diferentes. La severidad de la artritis fue evaluada por un índice de artritis previamente validado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> en una escala de 0-4 como sigue:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">0 – no presenta edema o inflamación.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">1 – ligero edema y dolor limitado al pie o el tobillo.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">2 – ligero edema y el dolor desde el tobillo hasta el hueso tarsal.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">3 – edema moderado y dolor desde el tobillo hasta el hueso.</p></li></ul></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre la base de la cantidad de las articulaciones afectadas la puntuación tomó valores de 0 a 16. Los valores finales se presentan en la sección de resultados que representan un promedio de los índices de enfermedad registrados por tres observadores independientes.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Resonancia magnética</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de resonancia magnética nuclear fueron llevados a cabo con un scanner General Electric «Vectra» 0,5 Te con bovina coronal, con la siguiente secuencia: recuperación de la inversión TR 2000, TE 60, NEX 3, el tiempo de adquisición de 6 minutos. Una puntuación se estableció teniendo en cuenta si las rodillas de los animales estudiados presentaron hidroartrosis en el espacio articular (puntuación de 1 a 4, si es nulo, leve, moderada o grave) alteraciones en el hueso subcondral, detectado como hiperintensidad (puntuaciones del 1 al 4) y alteraciones en el tejido blando periarticular, las puntuaciones de 0 a III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Estudios anatomopatológicos de los tejidos sinoviales</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las cortes histopatológicos de la rodilla, obtenidos de los animales sacrificados, fueron fijados en formaldehído al 10% en PBS. Después de la inmersión en agua desionizada y deshidratación, se sumergieron en parafina y se cortaron secciones de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm, en un soporte de vidrio previamente tratado con polilisina para ser teñidas con hematoxilina-eosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Las secciones histológicas fueron estudiadas bajo el microscopio óptico con un aumento de 10 x y 40 x.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Determinación de los parámetros de laboratorio</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El óxido nítrico en suero se evaluó mediante la reducción de nitrato a nitrito con nitrato reductasa, seguido por la reacción de Griess<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. La concentración de nitrito fue cuantificada usando diversas concentraciones NaNO2 como estándar y los datos se expresaron en mM. La determinación sérica de los niveles de citoquinas proinflamatorias como el IFN-γ y TNF-α y citoquinas antiinflamatorias como la interleuquina 4 (IL-4) se llevaron a cabo mediante la técnica de enzimoinmunoensayo (EIA, Quantikine de R & D Systems).</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Análisis estadístico</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las diferencias entre grupos se analizaron mediante ANOVA y el nivel de significación estadística se estableció en p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Evolución de la enfermedad y tratamiento</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los animales AAE comenzaron con inflamación y dolor dentro del primer mes de la inmunización primaria mientras que el grupo control mostró una articulación de la rodilla sana. El tratamiento con HCA indujo una inhibición parcial el índice artrítico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>a). La resonancia magnética mostró un score de cero en todos los indicadores para el grupo control mientras que en los conejos AAE se observaron valores altos en hidroartrosis, hiperintensidad y alteraciones de tejidos blandos, que se redujeron significativamente después de tres meses de tratamiento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a> b).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Análisis anatomopatológico</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo control mostró un tejido sinovial normal sin afecciones de ningún tipo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 2</a>a). El grupo AAE reveló un proceso inflamatorio severo con hiperplasia sinovial, infiltrado de linfocitos y proliferación vascular. (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 2</a>b). El grupo tratado redujo la inflamación, proliferación linfocítica y neoangiogénesis significativamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 2</a>c).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Análisis de laboratorio</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los conejos artríticos incrementaron significativamente los niveles marcadores inflamatorios como NO, IFN-γ y TNF-α (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 3</a> a, b, c) respecto del control y redujeron significativamente los niveles de IL-4 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 3</a> d). El tratamiento mostró una reducción significativa de NO, IFN-γ y TNF-α un aumento de IL-4 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 3</a> d).</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusión</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso de presentar péptidos alimenticios y suprimir la respuesta inmunológica a ellos ha sido denominada «tolerancia oral»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a>. Se ha demostrado en ensayos con animales y estudios con seres humanos que la inducción de tolerancia oral puede ser eficaz para el tratamiento de patologías autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,10,26</span></a>. Los estudios realizados en modelos animales con colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> bovino o fracciones inmunógenas del mismo indujeron tolerancia oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. El objetivo de este estudio piloto fue evaluar el uso de HCA para inducir tolerancia oral en conejos AAE. Encontramos que el tratamiento con HCA inhibe parcialmente el fenómeno inflamatorio en los preparados sinoviales y redujo marcadores inflamatorios como NO, INF-γ, TNF-β e incrementó citoquinas inhibitorias como IL-4. También los estudios de resonancia magnética nuclear confirmaron la mejora que el tratamiento indujo en los animales enfermos.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos hallazgos son congruentes con estudios previos que mostraron que la administración oral de colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> (C<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>) suprimió el desarrollo de AAE en ratas Lewis y que esta supresión puede ser transferida por linfocitos T procedentes de animales alimentados con C<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Min et al. encontraron que la administración de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> indujo tolerancia en ratones con artritis inducida por colágeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. También observaron que los animales que lo toleraron redujeron el índice de artritis y elevaron IL-4 y TGF-β en bazo y placas de Peyer. Diferentes dosis de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> redujeron significativamente hiperplasia sinovial y el infiltrado linfocitario en ganglios linfáticos mesentéricos en ratas con artritis inducida por colágeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Un trabajo reciente demostró en ratones BALB/c que la administración de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> indujo tolerancia periférica por inducción de linfocitos T reguladores CD8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con AR los resultados son controvertidos. Un estudio doble ciego fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> con 280 pacientes con AR con dosis de 20 a 2.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por día durante 6 meses mostró mejoría significativa en dosis más baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Otro estudio que aplicó diferentes dosis de C<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> ejerció efectos benéficos, especialmente con 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por día. Sin embargo, no se observaron diferencias respecto del placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Un estudio controlado contra placebo administrando colágeno bovino mostró efectos significativos en dosis de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diarios, pero no a 0,05 ni 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Un trabajo multicéntrico encontró que C<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> mejora significativamente la función articular y exhibe eficacia terapéutica, además de ser seguro para el consumo humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Por otro lado, Cazzola et al. no encontraron diferencias entre el placebo y el grupo que recibió C<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lipkowski propuso que la proteína predigerida en pequeños fragmentos puede ser más eficaz para mejorar la respuesta clínica en humanos que la proteína intacta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Un estudio piloto de nuestro grupo mostró efectos positivos con HCA en 20 pacientes con AR refractaria a metrotexate y/o corticoides comparado con un grupo similar que siguió recibiendo tratamiento convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Este trabajo muestra una mejora en el estado clínico y en los parámetros bioquímicos evaluados lo que sugiere inhibición específica de la respuesta inmune. Estos resultados son promisorios para evaluar el tratamiento con HCA como una alternativa terapéutica con buena efectividad, de bajo costo y sin efectos secundarios y/o colaterales.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Limitaciones del estudio</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tratarse de un estudio piloto con bajo número de animales por grupo y determinar solo algunas variables bioquímicas relacionadas con la tolerancia inmunológica, los resultados obtenidos deben considerarse preliminares. Para confirmar estos hallazgos se deben realizar estudios con mayor número de animales, determinar otras citoquinas antiinflamatorias como IL-10 y TGF-β y/o estudiar poblaciones de linfocitos T efectores a nivel ganglionar. Esto permitiría no solo confirmar la inducción de tolerancia sino también obtener información sobre el posible mecanismo implicado en este proceso.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Protección de personas y animales</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Financiación</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trabajo ha recibido financiación de la Universidad Nacional de Rosario.</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SF es Investigadora del Consejo de Investigaciones de la Universidad Nacional de Rosario (CIUNR) e Investigadora en Salud del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) y GRC es Investigador del CONICET.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres847660" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec842613" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres847659" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec842614" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Materiales y métodos" "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Preparación del hidrolizado de cartílago articular" ] 2 => array:2 [ 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La patobiología de la artritis reumatoide involucra varias poblaciones celulares como linfocitos T, B, macrófagos y fibroblastos, así como una compleja interacción de citoquinas proinflamatorias. Las actuales terapias convencionales y biológicas no siempre funcionan o producen solo una mejora parcial. La tolerancia inmunológica es un mecanismo por el cual el sistema inmune previene la autorreactividad. El objetivo de este estudio piloto fue evaluar la eficacia de péptidos provenientes de un hidrolizado enzimático de cartílago articular extraído del tarso bovino (HCA) para el tratamiento de artritis reumatoide en un modelo de artritis reumatoide (AAE) en conejos. Los animales AAE presentaron inflamación y dolor dentro del primer mes de la inmunización primaria que fue revertida en el grupo AAE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>HCA. El grupo control mostró un tejido sinovial normal sin afecciones de ningún tipo. El grupo AAE reveló un proceso inflamatorio severo con hiperplasia sinovial, infiltrado de linfocitos y proliferación vascular. El grupo tratado redujo la inflamación, proliferación linfocítica y neoangiogénesis significativamente. Los conejos artríticos incrementaron significativamente los niveles marcadores inflamatorios como óxido nítrico, interferon γ (INF-γ) y factor de necrosis tumoral α (TNF- α) respecto del control y redujeron significativamente los niveles de interleukina 4 (IL-4). El tratamiento mostró una reducción significativa de óxido nítrico, IFN-γ y TNF-α y un aumento de IL-4. Este trabajo sugiere que esta terapia podría resultar útil en el aspecto clínico y en los parámetros bioquímicos y podría inhibir específicamente la respuesta inmune. Futuros estudios con mayor número de animales y otros parámetros de laboratorio complementarios podrán brindar evidencias en este sentido.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease characterized by polyarticular inflammation, swelling and inflammation that affects more than 1% of the world population. The pathobiology of rheumatoid arthritis involves several cell populations as T lymphocytes, B, macrófagosy fibroblasts, and a complex proinflammatory cytokines interactions. Conventional and biologic therapies do not always work or produce only a partial improvement. Immunological tolerance is a mechanism by which the immune system prevents autoreactivity. The aim of this pilot study was to evaluate the efficacy of peptides from an from articular cartilage hydrolysate extracted of tarsus (HCA) for the treatment of rheumatoid arthritis in a model of rheumatoid arthritis (AAE) in rabbits. AAE animals showed inflammation and pain within de first month of the primary immunization that was reversed in the AAE + HCA group. The control group showed a normal unnaffected synovial tissue. The AAE group revealed an inflamatory process whith synovial hyperplasia, filtering in lymphocytes and vascular proliferation. The treated group decreased significantly inflammation, lymphocyte proliferation and angiogenesis. Arthritic rabbits increased the levels in flammatory markers as nitric oxide, interferon gamma (INF-¿) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) compared to control and significantly reduced levels of interleukin 4 (IL-4). The treatment showed a significant reduction of nitricoxide, IFN-gamma and TNF-alpha and an increase in IL-4. This work suggests that this therapy may be useful in the clinical aspect and the biochemical and immune parameters. 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Se nota un incremento de marcadores inflamatorios en suero de animales AAE respecto del control, que se reduce en el grupo AAE+HCA mientras que la IL-4 se reduce significativamente en AAE y aumenta en AAE + HCA. a) Óxido nítrico sérico. b) Interferón γ sérico (INF-γ). c) Factor de necrosis tumoral α sérico (TNF-α). d) Interleuquina 4 sérica (IL-4). *** p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 respecto del control; ### p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 respecto de AAE.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:33 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetics of rheumatoid arthritis: what have we learned?" 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 2 | 1 | 3 |
| 2024 Octubre | 58 | 19 | 77 |
| 2024 Septiembre | 51 | 36 | 87 |
| 2024 Agosto | 54 | 25 | 79 |
| 2024 Julio | 81 | 10 | 91 |
| 2024 Junio | 109 | 27 | 136 |
| 2024 Mayo | 124 | 17 | 141 |
| 2024 Abril | 81 | 20 | 101 |
| 2024 Marzo | 106 | 21 | 127 |
| 2024 Febrero | 97 | 23 | 120 |
| 2024 Enero | 134 | 41 | 175 |
| 2023 Diciembre | 102 | 27 | 129 |
| 2023 Noviembre | 145 | 36 | 181 |
| 2023 Octubre | 141 | 21 | 162 |
| 2023 Septiembre | 115 | 15 | 130 |
| 2023 Agosto | 115 | 7 | 122 |
| 2023 Julio | 134 | 28 | 162 |
| 2023 Junio | 122 | 29 | 151 |
| 2023 Mayo | 124 | 35 | 159 |
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| 2023 Marzo | 101 | 28 | 129 |
| 2023 Febrero | 79 | 25 | 104 |
| 2023 Enero | 87 | 31 | 118 |
| 2022 Diciembre | 81 | 24 | 105 |
| 2022 Noviembre | 115 | 42 | 157 |
| 2022 Octubre | 113 | 18 | 131 |
| 2022 Septiembre | 101 | 18 | 119 |
| 2022 Agosto | 88 | 38 | 126 |
| 2022 Julio | 78 | 19 | 97 |
| 2022 Junio | 107 | 32 | 139 |
| 2022 Mayo | 88 | 51 | 139 |
| 2022 Abril | 128 | 15 | 143 |
| 2022 Marzo | 104 | 25 | 129 |
| 2022 Febrero | 111 | 37 | 148 |
| 2022 Enero | 133 | 44 | 177 |
| 2021 Diciembre | 115 | 31 | 146 |
| 2021 Noviembre | 146 | 53 | 199 |
| 2021 Octubre | 143 | 52 | 195 |
| 2021 Septiembre | 98 | 31 | 129 |
| 2021 Agosto | 74 | 29 | 103 |
| 2021 Julio | 44 | 24 | 68 |
| 2021 Junio | 71 | 29 | 100 |
| 2021 Mayo | 86 | 48 | 134 |
| 2021 Abril | 163 | 72 | 235 |
| 2021 Marzo | 93 | 48 | 141 |
| 2021 Febrero | 62 | 33 | 95 |
| 2021 Enero | 98 | 45 | 143 |
| 2020 Diciembre | 78 | 45 | 123 |
| 2020 Noviembre | 63 | 29 | 92 |
| 2020 Octubre | 41 | 33 | 74 |
| 2020 Septiembre | 55 | 29 | 84 |
| 2020 Agosto | 62 | 30 | 92 |
| 2020 Julio | 39 | 24 | 63 |
| 2020 Junio | 77 | 18 | 95 |
| 2020 Mayo | 82 | 22 | 104 |
| 2020 Abril | 60 | 36 | 96 |
| 2020 Marzo | 72 | 36 | 108 |
| 2020 Febrero | 65 | 25 | 90 |
| 2020 Enero | 64 | 23 | 87 |
| 2019 Diciembre | 67 | 17 | 84 |
| 2019 Noviembre | 70 | 15 | 85 |
| 2019 Octubre | 80 | 25 | 105 |
| 2019 Septiembre | 126 | 41 | 167 |
| 2019 Agosto | 84 | 19 | 103 |
| 2019 Julio | 82 | 19 | 101 |
| 2019 Junio | 105 | 41 | 146 |
| 2019 Mayo | 71 | 29 | 100 |
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| 2019 Marzo | 66 | 19 | 85 |
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| 2019 Enero | 62 | 50 | 112 |
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| 2018 Agosto | 63 | 11 | 74 |
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| 2018 Junio | 47 | 3 | 50 |
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| 2018 Abril | 57 | 4 | 61 |
| 2018 Marzo | 52 | 3 | 55 |
| 2018 Febrero | 43 | 5 | 48 |
| 2018 Enero | 39 | 8 | 47 |
| 2017 Diciembre | 26 | 5 | 31 |
| 2017 Noviembre | 57 | 8 | 65 |
| 2017 Octubre | 49 | 5 | 54 |
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| 2017 Enero | 53 | 5 | 58 |
| 2016 Diciembre | 52 | 10 | 62 |
| 2016 Noviembre | 99 | 25 | 124 |
| 2016 Octubre | 89 | 20 | 109 |
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| 2016 Marzo | 80 | 32 | 112 |
| 2016 Febrero | 58 | 38 | 96 |
| 2016 Enero | 62 | 36 | 98 |
| 2015 Diciembre | 54 | 30 | 84 |
| 2015 Noviembre | 84 | 41 | 125 |
| 2015 Octubre | 72 | 27 | 99 |
| 2014 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
| 2014 Noviembre | 0 | 2 | 2 |
| 2014 Octubre | 3 | 0 | 3 |
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