En los últimos años la American Diabetes Association y la Organización Mundial de la Salud han revisado los criterios diagnósticos y la clasificación de la diabetes mellitus (DM)1,2. Si bien las nuevas tentativas de clasificación han supuesto un avance en relación con intentos precedentes de tipificación de las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, todavía sigue habiendo una serie de situaciones en las que éstas son difíciles de etiquetar. La catalogación diagnóstica de las alteraciones del metabolismo de la glucosa es particularmente difícil en el adulto joven. Este hecho se debe en parte al menos: a) al aumento de la frecuencia de la obesidad y de la DM2 en esas edades; b) a la mayor capacidad para el diagnóstico etiológico de formas específicas de diabetes asociadas a defectos genéticos que condicionan una secreción de insulina deficitaria y que aparecen en esas franjas de edad p. ej., la diabetes tipo MODY (maturity onset diabetes of the young); c) a la existencia dentro de la DM1 de formas atípicas o idiopáticas (DM1B), aún no bien definidas y pendientes de catalogar, y d) a que la frecuencia de las diferentes posibilidades diagnósticas y las formas de presentación varían según la población estudiada.
El objetivo de nuestro estudio ha sido evaluar las características clínicas y metabólicas de pacientes con DM2 diagnosticada en el adulto joven (DAJ) y compararlas con aquélla debida a mutaciones en el factor nuclear hepático 1 * (HNF-1*).
Pacientes y método
Una vez obtenida la aprobación del Comité Ético de nuestro hospital, además del consentimiento informado, se incluyó en el estudio a 8 pacientes (3 mujeres) con MODY-3 diagnosticada entre los 25 y los 45 años. En todos ellos se habían identificado mutaciones en el gen de HNF-1* mediante secuenciación según el procedimiento previamente descrito3. A su vez, se seleccionó a 16 pacientes (6 mujeres) con DAJ emparejados por sexo y edad en el momento del diagnóstico (2 pacientes con DAJ por cada paciente con MODY-3). El diagnóstico de DAJ se estableció según la siguiente definición: diagnóstico de diabetes efectuado entre los 25 y los 45 años y ausencia tanto de historia familiar indicativa de MODY como de características clinicobiológicas de DM1 (autoanticuerpos pancreáticos negativos; antidescarboxilasa del ácido glutámico y antitirosinfosfatasa; no necesidad de tratamiento con insulina al menos durante 12 meses después del diagnóstico). La determinación de autoanticuerpos pancreáticos se realizó según el método previamente descrito3. De todos los pacientes incluidos en el estudio se recogieron los antecedentes familiares y las características tanto clínicas como antropométricas: índice de masa corporal (IMC), calculado como peso (kg)/talla (m2), perímetro de cintura (punto medio entre el reborde costal y la cresta ilíaca, expresado en centímetros) y la presión arterial por triplicado. Además se determinaron la hemoglobina glucosilada (mediante cromatografía líquida de alta resolución; HA 8121, Menarini Diagnostici, Florencia, Italia) y las cifras de colesterol total, triglicéridos, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). El colesterol y los triglicéridos se midieron mediante métodos enzimáticos en un autoanalizador DAX 72 Analyser (Bayer Diagnostics, Tarrytown, NY, EE.UU.), mientras que el cHDL se determinó después de la precipitación de las LDL y las lipoproteínas de densidad muy baja. El cLDL se calculó mediante la formula de Friedwald. Se determinaron asimismo las cifras de proteína C reactiva ultrasensible (PCR) mediante inmunonefelometría (BN II Analyzer, Dade Behring, Schwalbach, Alemania).
Análisis estadístico
Todas las variables cuantitativas se expresan como media (desviación estándar). Para comparar 2 medias se utilizó la prueba de la U de Mann-Whitney. Para comparar 2 proporciones se utilizó el test de Fisher. Se aceptó como grado de significación un valor de p < 0,05. El análisis de los datos se realizó mediante el programa SPSS en soporte Windows 2000.
Resultados
Las características clínicas de los pacientes se reflejan en la tabla 1. Las alteraciones encontradas en el gen de HNF-1* fueron las siguientes: en 2 casos P292fs/insC, en 2 casos V133M, en 2 casos S121/delC, en un caso R159G y en otro caso R263C. Todas ellas se han descrito previamente en la bibliografía. No había diferencias entre ambos grupos en cuanto a sexo, edad, existencia de antecedentes familiares de diabetes y años de evolución de la enfermedad. Los pacientes con DAJ tenían un IMC significativamente más elevado que los pacientes con MODY-3, así como una tendencia a presentar un mayor perímetro de cintura. En cuanto a los datos de laboratorio, las cifras de triglicéridos y de cHDL eran significativamente más elevadas e inferiores, respectivamente, en los pacientes con DAJ (tabla 1). A su vez, el grado de control glucémico, expresado como hemoglobina glucosilada, era peor en este grupo (tabla 1). Aunque sin llegar a la significación estadística, el porcentaje de pacientes con hipertensión arterial y que recibían tratamiento con insulina también era superior en el grupo DAJ. Por otro lado, 3 de los pacientes con MODY-3 presentaban retinopatía no proliferativa leve. Entre los pacientes con DAJ, 2 presentaban retinopatía no proliferativa de grado leve y 4 nefropatía en forma de microalbuminuria.
En cuanto a las cifras de PCR, eran significativamente más elevadas en los pacientes con DAJ, con una media (desviación estándar) de 1,7 (0,6) mg/l, que en los pacientes con MODY-3, en quienes la media fue de 0,6 (0,2) mg/l (tabla 1).
Discusión
Nuestro estudio pone de manifiesto que el hallazgo de datos clínicos y analíticos relacionados con el síndrome metabólico puede ayudar a diferenciar a los adultos jóvenes con DM2 de aquellos con MODY-3.
La MODY puede considerarse una forma rara de diabetes si nos atenemos a sus cifras (un 1-5% de todos los casos de diabetes en los países de similares características al nuestro). Lejos de ser una entidad homogénea, hoy día sabemos que incluye diferentes subtipos de diabetes monogénica autosómica dominante, caracterizados por alteraciones en la secreción de insulina, cuyo origen radica en defectos en diferentes genes (6 genes explican el 50-80% de las familias MODY, MODY-1 a MODY-6)4. Para efectuar un diagnóstico clínico de sospecha deben darse 3 condiciones: a) historia familiar de diabetes de inicio temprano (antes de los 25 años); b) el tratamiento de la diabetes no debe requerir insulina, al menos durante los primeros 5 años, y c) debe presentar una herencia autosómica dominante, con al menos 3 generaciones de diabetes con el mismo fenotipo. Además, este tipo de diabetes suele cursar sin marcadores de autoinmunidad pancreática ni obesidad y raramente existe resistencia a la insulina. La MODY más frecuente en nuestro entorno (población adulta) es la MODY-3 (mutaciones en el gen que codifica para HNF-1*)5. Por su forma de presentación debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial del adulto joven con diabetes. Si bien la edad de presentación y los antecedentes familiares pueden ser de gran ayuda, como podemos ver por nuestros resultados, éste no es siempre el caso. De hecho, en más de una tercera parte de casos no puede determinarse el antecedente de diabetes en la familia. Por el contrario, en el caso del diagnóstico de DM2, conforme éste se efectúa en edades más tempranas (adolescentes y adultos jóvenes), aumenta la probabilidad de encontrar antecedentes familiares de la enfermedad6. Además, en los últimos años se han introducido nuevos subtipos de diabetes dentro de la DM1, como la diabetes tipo 1B o idiopática, cuya etiología, presentación clínica y evolución están aún por perfilar definitivamente y que también puede presentarse en la franja de edad que nos ocupa7. Todos estos hechos en conjunto dan una idea de lo difícil que es en ocasiones tipificar las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado en este grupo de pacientes.
Como en estudios precedentes realizados en población anglosajona, nuestros resultados ponen de manifiesto que los datos clínicos y analíticos que habitualmente pueden recogerse en la práctica clínica cotidiana pueden ayudar y orientar a la hora de efectuar el diagnóstico diferencial entre MODY-3 y DAJ8. Los pacientes con DAJ tienen un mayor IMC con distribución central de la obesidad, con más frecuencia presentan el antecedente de hipertensión arterial, sus cifras de triglicéridos son más elevadas y las de cHDL son más bajas que en los pacientes con MODY-3. Todos ellos son datos que caracterizan al síndrome metabólico9. Por otro lado, también se pueden detectar en ellos valores más elevados de PCR. Éste es un hallazgo que concuerda con los anteriores, atendiendo al hecho de que las cifras de marcadores de inflamación crónica de bajo grado (entre ellos la PCR) se relacionan de manera directa con las situaciones de resistencia a la acción de la insulina y el síndrome metabólico10.
La tipificación y el diagnóstico correcto de las diferentes formas de diabetes en el adulto joven no es un hecho gratuito. De ello puede depender la elección del tratamiento más oportuno, la frecuencia de aparición de complicaciones y comorbilidades asociadas, la elección del abordaje preventivo más eficaz en cada caso, la posibilidad de llevar a cabo un consejo genético/familiar y, por último, la mejora en el conocimiento de otras formas específicas de diabetes. En el caso del adulto joven, la presencia de hallazgos clínicos típicos del síndrome metabólico puede ayudar a diferenciar a los pacientes con DM2 de aquellos con MODY-3.
