Diagnóstico molecular del retinoblastoma: epidemiología molecular y consejo genético

Fundamento y objetivo: El retinoblastoma, prototipo de cáncer hereditario, puede causar ceguera, por enucleación terapéutica, segundos tumores en pacientes con mutación germinal e incluso muerte si no se trata. El diagnóstico molecular de 213 pacientes a lo largo de 5 años ha conducido a la detección de 106 mutaciones que se analizan desde la perspectiva de la epidemiología molecular y consejo genético. Pacientes y método: Estudio mutacional (reacción en cadena de la polimerasa, secuenciación y análisis de microsatélites) en pacientes con retinoblastoma procedentes de España, Cuba, Colombia y Serbia. Resultados: Un 45% de las mutaciones analizadas son nuevas y corresponden a mutaciones de tipo de corrimiento de pauta de lectura, cambio de aminoácido o procesado del ácido ribonucleico. Todas las mutaciones sin sentido corresponden a sitios de alta mutabilidad. La tasa de detección de mutaciones en pacientes unilaterales esporádicos es alta (22%). En este grupo de pacientes se detecta una mayor incidencia (p = 0,018) de mutaciones de cambio de aminoácido y procesamiento. España y Francia muestran una incidencia mayor de mutaciones del procesado (p = 0,0003) que Alemania y el Reino Unido, países en los que predominan las mutaciones sin sentido (p = 0,0006). Las mutaciones del procesado se asocian al fenotipo de baja penetración y retraso en la aparición de tumores (p = 0,018). Conclusiones: La incidencia de mutaciones germinales en pacientes unilaterales y las relaciones fenotipo/genotipo analizadas indican la necesidad del consejo genético basado en el diagnóstico molecular temprano. La mejora de las técnicas diagnósticas, la caracterización funcional de mutaciones asociadas a baja penetrancia o expresividad y el estudio del transcriptoma de los tumores son objetivos necesarios para definir mejor la patogenia del retinoblastoma.

Background and objective: Retinoblastoma, a prototype of hereditary cancer, is the most common intraocular tumor in children and a potential cause of blindness from therapeutic eye ablation, second tumors in germ line mutation carriers, and even death when untreated. The molecular scanning of RB1 in search of germ line mutations in 213 retinoblastoma patients from Spain, Cuba, Colombia and Serbia, has led to the detection of 106 mutations whose knowledge is important for genetic counselling and characterization of phenotypic-genotypic relations. Patients and method: Mutational study (PCR-sequentiation and microsatellites analysis) in patients with retinoblastoma, from Spain, Cuba, Colombia and Serbia. Results: 45% of mutations, including most of the frame shift (FS), missense (MS) and splicing (SP), were new, while all nonsense mutations (NS) corresponded to hypermutable sites in RB1. Germ line mutations were found in 22% of unilateral sporadic patients. The incidence of SP plus MS mutations in this group of patients was greater (p = 0.018) than in bilateral patients. The frequency of SP mutations was higher (p = 0.0003) in Spain and France than in Germany and United Kingdom, while the incidence of NS mutations was lower (p = 0.0006). SP mutations were associated with the low penetrance phenotype and were also overrepresented (p = 0.018) in patients with delayed retinoblastoma onset. Conclusions: Mutational scanning of unilateral patients is important for genetic counselling and may help decipher the molecular mechanisms leading to low penetrance or expressivity. The functional characterization of mutations associated with low-penetrance or expressivity phenotypes and the molecular classification of tumors using multiple expression profiling is important for a better understanding of the retinoblastoma pathogenesis.