Frequency of ABL gene mutations in chronic myeloid leukemia patients resistant to imatinib and results of treatment switch to second-generation tyrosine kinase inhibitors

Abstract

Background and objectives

Tyrosine kinase inhibitors (TKI) have improved the management of patients with chronic myeloid leukemia (CML). However, a significant proportion of patients do not achieve the optimal response or are resistant to TKI. ABL kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of TKI resistance. Treatment with second-generation TKI has produced high rates of hematologic and cytogenetic responses in mutated ABL patients. The aim of this study was to determine the type and frequency of ABL mutations in patients who were resistant to imatinib or had lost the response, and to analyze the effect of second-generation TKI on their outcome.

Patients and methods

The presence of ABL mutations in 45 CML patients resistant to imatinib was evaluated by direct sequencing and was correlated with the results of the cytogenetic study (performed in 39 cases). The outcome of these patients after therapy with nilotinib or dasatinib was analyzed.

Results

ABL mutations were detected in 14 out of 45 resistant patients. Patients with clonal cytogenetic evolution tended to develop mutations more frequently than those without clonal evolution. Nine out of the 15 patients with ABL mutation responded to a treatment switch to nilotinib (n = 4), dasatinib (n = 2), interferon (n = 1) or hematopoietic stem cell transplantation (n = 2).

Conclusion

The frequency of ABL mutations in CML patients resistant to imatinib is high and is more frequent among those with clonal cytogenetic evolution. The change to second-generation TKI can overcome imatinib resistance in most of the mutated patients.

Resumen

Fundamento y objetivos

La mayoría de los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) obtienen respuesta clínica bajo tratamiento con imatinib. Sin embargo, una proporción significativa de ellos no alcanza dicha respuesta o son resistentes al tratamiento, implicándose en ello mutaciones del gen ABL. El desarrollo de inhibidores de tirosín-cinasa (ITK) de segunda generación ha permitido superar la resistencia al tratamiento con imatinib en muchos casos. El objetivo de este estudio fue analizar el tipo y frecuencia de mutaciones del gen ABL en pacientes resistentes a imatinib o que han perdido la respuesta y determinar el efecto de los ITK de segunda generación, nilotinib y dasatinib.

Sujetos y métodos

Se analizó la presencia de mutaciones en el gen ABL en 45 pacientes con LMC resistentes a imatinib y se correlacionó con el estudio citogenético (realizado en 39 pacientes). También se evaluó la respuesta al tratamiento con ITK de segunda generación.

Resultados

Se detectó mutación del gen ABL en 14 de los 45 casos analizados, y fue más frecuente en aquellos pacientes con evolución clonal. Nueve de los 15 pacientes portadores de una mutación en el gen ABL respondieron al cambio de tratamiento con nilotinib (n = 3), dasatinib (n = 2), interferón (n = 1) o trasplante de progenitores hematopoyéticos (n = 2).

Conclusiones

La frecuencia de mutaciones del gen ABL en pacientes con LMC resistentes a imatinib es mayor en aquellos que desarollan evolución citogenética clonal. El cambio a ITK de segunda generación permite superar la resistencia a imatinib en muchos de los casos mutados.