Herencia epigenética (metilación del ácido desoxirribonucleico): contexto clínico en neurodegeneraciones y gen ATXN2

Resumen

La epigenética es el colectivo de cambios en el fenotipo debidos a procesos que surgen independientes de la secuencia primaria del ADN. Está íntimamente relacionada con los cambios en los niveles y perfiles de expresión de los genes. Estos cambios están mediados por las modificaciones en las colas de histonas cromatineanas, la metilación del ADN, los micro-ARN y la remodelación de la cromatina, constituyendo los fundamentos de la herencia epigenética. La metilación del ADN involucra la adición del grupo metilo a la citosina del ADN genómico. Esta reacción es mediada por las enzimas metiltransferasas. La metilación regula la expresión génica, reprimiendo la transcripción, en tanto que su ausencia activa la expresión. Varias enfermedades humanas, como el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, el ictus, el Parkinson o la diabetes mellitus tipo 2, están vinculadas a procesos epigenéticos. En este trabajo se presentan las bases de la herencia epigenética con énfasis en la metilación del ADN. También se ilustran los mecanismos patogénicos que relacionan a la epigenética con varias enfermedades humanas y, más específicamente, las neurodegeneraciones. Discutimos los conceptos actuales para poder entender la contribución de la epigenética en enfermedades neurodegenerativas. Se enfatiza en los hallazgos obtenidos por nuestro laboratorio y otros investigadores en el gen ATXN2, causante de la ataxia espinocerebelosa tipo 2 y otras enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis lateral amiotrófica. Los procesos epigenéticos desempeñan un rol primordial en la patogénesis de varias enfermedades humanas y en varias neurodegeneraciones. Este conocimiento ha impulsado un desarrollo tecnológico en las técnicas de análisis de los patrones de metilación y se proyectará al área terapéutica.

Abstract

Epigenetics is the group of changes in the phenotype which are related with the process independently of the primary DNA sequence. These changes are intimately related with changes in the gene expression level and its profile across the body. These are mediated by histone tail modifications, DNA methylation, micro-RNAs, with chromatin remodeling remaining as the foundation of epigenetic changes. DNA methylation involves the covalent addition of methyl group to cytosine of the DNA, which is mediated by methyltransferases enzymes. DNA methylation regulates gene expression by repressing transcription, while de-methylation activates gene transcription. Several human diseases are related with the epigenetic process: cancer, Alzheimer disease, stroke, Parkinson disease, and diabetes. We present here the basis of epigenetic inheritance and show the pathogenic mechanisms relating epigenetics in human diseases, specifically with regard to neurodegeneration. We discuss current concepts aimed at understanding the contribution of epigenetics to human neurodegenerative diseases. We also discuss recent findings obtained in our and other centers regarding the ATXN2 gene that causes spinocerebellar ataxia 2 and amyotrophic lateral sclerosis. Epigenetics play a pivotal role in the pathogenesis of human diseases and in several neurodegenerative disorders, and this knowledge will illuminate the pathways in the diagnostic and therapeutic field, which ultimately will be translated into the clinic context of neurodegenerative diseases.