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Todos estos procesos comportan una pérdida de la tolerancia inmunológica frente a lo propio, con la consiguiente activación del sistema inmune humoral o celular<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>. En conjunto, este grupo de enfermedades puede tener una prevalencia del 5%<span class="elsevierStyleSup">2</span>, con entidades individuales tales como la artritis reumatoide (AR), que se presenta hasta en el 1% de la población caucásica<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Su pronóstico es variable, con un amplio espectro de posibilidades, pero existe un porcentaje de pacientes que tienen una mala evolución, tanto en términos de mortalidad como de morbilidad. Tal es el caso, por ejemplo, de la esclerosis múltiple, que en un porcentaje mayoritario de enfermos tiene un curso progresivo con el desarrollo de una grave incapacidad funcional en el transcurso de los años<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Identificar a aquellos pacientes con peor pronóstico es una de las claves aún no resueltas en el conocimiento de las enfermedades autoinmunes. Los tratamientos de los que disponemos para controlarlas en los pacientes de peor evolución tienen posibilidades limitadas; en algunos casos, como en la afección intersticial pulmonar de la esclerosis sistémica progresiva (ESP), las opciones terapéuticas son muy escasas<span class="elsevierStyleSup">5</span>. En otros, como sucede en los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) que padecen formas graves de nefritis resistentes a los tratamientos inmunoablativos convencionales, podría ser razonable una actitud conservadora ante la posibilidad de inactivación del proceso y posterior trasplante renal<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las células del sistema inmune se originan de la célula precursora del sistema hemopoyético, <span class="elsevierStyleItalic">stem cell</span> o progenitor hemopoyético (PH), y sus potencialidades finales quedan establecidas en su proceso de maduración en la médula ósea y el timo. Así mismo, están sometidas a una serie de controles reguladores en los órganos periféricos del sistema inmune que determinan su funcionamiento<span class="elsevierStyleSup">7</span>. En este sentido es razonable pensar que los pacientes con enfermedades autoinmunes pueden ser tratados mediante la sustitución (sustitución estricta, reajuste o simple modulación) de su sistema inmune autorreactivo por otro tolerante, ya sea mediante un alotrasplante de PH, que soslayaría al menos en parte la carga genética autoinmune, o alternativamente un autotrasplante de PH, que con un nuevo proceso de diferenciación somática de los linfocitos proporcionaría al paciente una segunda oportunidad para regenerar un sistema inmune autotolerante<span class="elsevierStyleSup">8,9</span>. No obstante, el mecanismo terapéutico del autotrasplante no está claro, ya que existe la posibilidad de que el procedimiento se limite a conseguir una intensa inmunoablación y eliminación consiguiente de los linfocitos T y B autorreactivos ya programados, sin inmunoablación definitiva. El autotrasplante, con o sin expansión <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> de los PH, al acortar el período de aplasia medular, disminuiría la mortalidad relacionada con el procedimiento (MRP) y permitiría utilizar regímenes más intensos y mieloablativos para combatir la enfermedad autoinmune. Por otro lado, también puede ser razonable llevar a cabo el procedimiento de inmunoablación con altas dosis de ciclofosfamida sin posterior autotrasplante, tal y como se ha publicado recientemente con buenos resultados en diferentes enfermedades autoinmunes<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los PH pueden obtenerse de la médula ósea o, como mayoritariamente se hace en la actualidad, dadas su mayor seguridad y facilidad técnica, de la sangre periférica. Entre las dos fuentes alternativas de PH, la alogénica y la autóloga, la menor MRP en el trasplante autólogo (3-12%), en comparación con el alogénico (15-30%), ha determinado que en las enfermedades autoinmunes los clínicos se hayan decantado por el trasplante autólogo<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Con la reducción progresiva de la MRP en el alotrasplante y la reciente introducción del llamado minitrasplante<span class="elsevierStyleSup">12</span>, en el que se utilizan regímenes de acondicionamiento poco tóxicos para implantar un aloinjerto de PH, es posible que los riesgos de un trasplante alogénico puedan ser asumidos con el beneficio añadido de un posible efecto «injerto frente a autoimunidad»<span class="elsevierStyleSup">8,12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Al plantear el procedimiento de autotrasplante, el primer paso es la selección de pacientes. Ya hemos mencionado que puede resultar un serio problema. Lo ideal sería elegir a pacientes con mal pronóstico, en fases iniciales de la enfermedad autoinmune, para los que no exista otra alternativa terapéutica menos tóxica y que todavía no presenten deterioro funcional irreversible. Diferentes grupos han establecido criterios de elegibilidad para la ESP, esclerosis múltiple, AR, LES y artritis reumatoide juvenil (ARJ) (www.ebmt.org). Para las restantes enfermedades autoinmunes que pueden beneficiarse del autotrasplante de PH no hay todavía criterios consensuados por el pequeño número de pacientes incluidos en estudios piloto. En este momento se están desarrollando ensayos clínicos controlados aleatorizados para la ESP, esclerosis múltiple, AR y LES<span class="elsevierStyleSup">8,9,11,12-16</span>. En España se ha aprobado la realización de ensayos clínicos en fases I/II para la esclerosis múltiple, AR y LES. El Grupo Español de Trasplante Hemopoyético (GETH), que ha auspiciado estos ensayos clínicos, ha creado un registro español de trasplante de progenitores hemopoyéticos en enfermedades autoinmunes, con el que se puede contactar a través de la página de la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia (www.aehh.org).</p><p class="elsevierStylePara">Existe acuerdo entre los autores sobre algunos aspectos técnicos y prácticos del procedimiento, pero en otros hay gran variabilidad. La movilización de los PH puede hacerse con factores estimuladores del crecimiento de colonias de granulocitos (G-CSF) y/o ciclofosfamida intravenosa (i.v.), a dosis de 2-4 g. En algunos casos estas dosis de ciclofosfamida pueden conseguir mejoría de la enfermedad autoinmune, lo que podría indicar una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento. Se han descrito, en especial en la AR y esclerosis múltiple, episodios de activación de la enfermedad de base en relación con el uso de G-CSF<span class="elsevierStyleSup">8,15</span>. Tras la recolección de los PH de la sangre periférica (aféresis), que se realiza unos días más tarde, cuando la cifra de progenitores CD34+ en sangre periférica alcanza cierto umbral, el producto obtenido puede ser sometido a un proceso de depleción linfoide mediante la selección positiva de las células CD34+, el más habitual, o menos frecuentemente, selección negativa de los linfocitos CD3+; el objetivo es reducir hasta en 3-4 logaritmos la concentración de dichos linfocitos en el inóculo. En otros casos publicados no se procedió a ningún tipo de selección, aunque se ha descrito que la probabilidad de posterior reactivación del proceso de base es mayor en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">17</span>. El papel de la depleción de los linfocitos T del inóculo está por dilucidar, dado que, aunque parece deseable eliminar el mayor número de linfocitos T autorreactivos del paciente, esto puede significar aumentar el riesgo de infecciones tras el procedimiento. Unas 3-6 semanas más tarde se procede al tratamiento inmuno-ablativo (acondicionamiento). Se han empleado múltiples tratamientos de acondicionamiento. La ciclofosfamida es el fármaco que se utiliza con más frecuencia, a dosis de 200 mg/kg de peso, por vía i.v., repartida en 4 días, junto con globulina antitimocítica (ATG). En los días siguientes se produce un período de aplasia medular y, por tanto, los protocolos incluyen pautas de profilaxis y tratamiento de infección en situaciones de neutropenia, incluyendo diferentes medidas de aislamiento del paciente. El comité conjunto European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European League Against Rheumatism (EBMT/EULAR) ha publicado unas recomendaciones de consenso sobre todos estos puntos con el objetivo de uniformar la actuación de los diferentes grupos de trabajo<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otro aspecto importante que hay que considerar se refiere a las medidas que permiten a los investigadores evaluar los resultados de la intervención. En una primera fase, se han tenido en cuenta los efectos adversos, especialmente la MRP, como medida del efecto principal. Cuando la MRP se ha reducido hasta valores aceptables, como sucede en la AR, donde es inferior al 2%, se utilizan variables subrogadas específicas de cada una de las enfermedades; por ejemplo, en la AR, la situación funcional medida según los criterios de la ACR; en la esclerosis múltiple, la puntuación EDSS o la carga de lesiones evaluada mediante resonancia magnética; en la ESP, los cambios en la esclerosis cutánea o las pruebas funcionales respiratorias; en el LES, la actividad global de la enfermedad medida con alguno de los índices ya validados o la lesión acumulada medida con el SLICC/ACR Damage Index, o en las entidades que cursan con citopenia, los recuentos de células en sangre periférica. Además, es necesario incluir medidas de calidad de vida para completar la valoración del impacto de la intervención sobre la evolución de estos procesos<span class="elsevierStyleSup">8,9,11,14</span>. Por último, es importante considerar que ésta es una ocasión única para recoger información sobre el proceso de reconstitución del sistema inmune, tanto si éste evoluciona hacia la tolerancia inmunológica normal como si vuelve a hacerlo en el sentido inicial de autoinmunidad<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En un terreno como este, que viene desarrollándose desde hace menos de una década, en el que existen serias dificultades para la selección de los pacientes, diferentes opciones de tratamiento y un número muy limitado de pacientes por cada centro, se hace necesario adoptar protocolos comunes de actuación<span class="elsevierStyleSup">13-14</span> y desarrollar sistemas centralizados de registro de casos<span class="elsevierStyleSup">11,13-16</span>. De esta manera el proceso de generación de evidencias, desde sus inicios basándose en los casos clínicos o las series de casos, hasta su máximo nivel, con la realización de ensayos clínicos controlados y aleatorizados, será más consistente y ajustado a los estándares éticos actuales. En este sentido, el comité conjunto EBMT/EULAR ha publicado en varias ocasiones los datos de su Registro Internacional según se ha ido incluyendo a pacientes a lo largo del tiempo<span class="elsevierStyleSup">11,13,15,16</span>. En el 28th EBMT Annual Meeting, celebrado en marzo de 2002, se han presentado los últimos resultados de dicho registro, confirmando que las enfermedades autoinmunes son una de las indicaciones de trasplante de PH que han experimentado un mayor desarrollo. Hasta ese momento se habían registrado 420 trasplantes (11 alogénicos y 409 autólogos), realizados en 21 países (Europa, Australia, China y Japón) por 94 grupos. Se incluyeron 122 EM, 69 AR, 63 ESP, 51 LES y 43 ARJ. La MRP al año fue del 7%. En la ESP se objetivó mejoría de la puntuación cutánea en el 69% de los casos, y la MRP presentó una tendencia descendente según se fueron usando criterios más restrictivos en la inclusión de pacientes (del 17 al 7%). En los pacientes con esclerosis múltiple, la MRP fue del 6% y se observó un 78% de pacientes que mantuvieron un intervalo libre de progresión de la enfermedad de tres años, lo que se confirmaba por la importante mejoría de las imágenes activas en la resonancia magnética. En el LES y la AR se objetivaron claras mejorías en las puntaciones de actividad SLEDAI y ACR, respectivamente. El referido registro del GETH incluyó hasta diciembre de 2001, a 28 pacientes de 10 centros (22 esclerosis múltiples, tres AR, dos ESP, una púrpura trombótica trombocitopénica), con una MRP del 3,5%. Se registró respuesta a la enfermedad en 22 pacientes, en 16 mayor y en 6 menor<span class="elsevierStyleSup">18</span>. Parte de esta experiencia se ha publicado recientemente con más detalle<span class="elsevierStyleSup">19,20</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La información que se está obteniendo con la experiencia clínica y el registro de pacientes con enfermedades autoinmunes sometidos a inmunoablación y autotrasplante de PH con protocolos comunes ofrece alguna alternativa a los enfermos con peor pronóstico y está proporcionando hasta el momento algunas enseñanzas añadidas. Por ejemplo, el hecho de que cada enfermedad autoinmune exige un enfoque particular y va a tener una respuesta específica. Por otra parte, se ha sustituido el objetivo inicial de «curación» definitiva por el de «reajuste» del sistema inmune y subsiguiente mayor facilidad para el control de la EA con tratamientos de mantenimiento menos tóxicos, incluyendo aquellos que no habían sido eficaces con anterioridad en el mismo paciente. En algunas de las enfermedades autoinmunes el autotrasplante ha demostrado poseer una aceptable seguridad y, por tanto, ha sobrepasado ya con éxito la fase de pilotaje inicial, encontrándose en un momento de la investigación clínica muy avanzado, indicativo de que ya no debería ser considerado una intervención excepcional. Asimismo, es importante también aprovechar la información obtenida en el seguimiento de los pacientes para conocer con mayor profundidad el proceso de reconstitución del sistema inmune tras la inmunoablación y el desarrollo de la tolerancia inmunológica. Por último, hay que destacar de nuevo la necesidad de que los clínicos registren la información que se puede obtener durante el proceso asistencial de los enfermos y ésta quede centralizada y disponible para todos los médicos y pacientes, con vistas a acumular las evidencias que más tarde podrán utilizarse en la atención diaria de los enfermos con enfermedades autoinmunes más graves y de peor pronóstico.</p><p class="elsevierStylePara"> Agradecimiento</p><p class="elsevierStylePara">Los autores quieren expresar su agradecimiento a la Dra. Alicia García López, del Servicio de Reumatología del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, y al Dr. Óscar Fernández Fernández, del Servicio de Neurología del Hospital Universitario Carlos Haya de Málaga, por las muy interesantes aportaciones que han realizado a la redacción de este trabajo. </p>" "pdfFichero" => "2v119n03a13034297pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Autoimmunity and autoimmune diseases. En: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison's Principles of internal medicine. McGraw-Hill, 15#th# ed. on CD-ROM version 1.0; 2001." 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