Los pacientes con diabetes presentan una elevada morbimortalidad como consecuencia de las complicaciones microvasculares y macrovasculares que comporta la hiperglucemia a largo plazo y que, en el caso de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), pueden estar presentes en el momento del diagnóstico. El manejo adecuado de la hiperglucemia del paciente con DM2 requiere, en primer lugar, un correcto diagnóstico, tras la exclusión de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), la diabetes mellitus autoinmunitaria tardía del adulto (LADA, de latent autoimmune diabetes adult) y la diabetes mellitus secundaria (carcinoma de páncreas, diuréticos, esteroides, y otros). La LADA, además de simular una DM2 en su comienzo, también se ve influida por el sobrepeso y el sedentarismo1. El tratamiento farmacológico no debe desplazar al régimen de vida, sino que, fracasado éste, debe complementarlo. A raíz de los últimos avances, este tratamiento debería ser fisiopatológico, precoz e individualizado, y formar parte de un plan terapéutico integral o global. Debe contrarrestar tanto la resistencia insulínica (RI) como las alteraciones cualitativas y cuantitativas de la secreción de insulina, y no deben retrasarse de forma indebida ni el tratamiento combinado de antidiabéticos orales (ADO) ni la insulinización, cuando está indicada. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, pero siguiendo las pautas dictadas por los organismos oficiales. Además de lo anterior, el tratamiento debe ser individualizado, ya que no es lo mismo una persona anciana, no incluida en los megaestudios como el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)2, que un adulto de edad media, y no es lo mismo una persona delgada que una obesa, entre otras características del paciente diabético, aunque sobre esto último existe controversia, como luego se expondrá. Por otra parte, la DM2 suele estar enmarcada dentro de un síndrome metabólico o cardiometabólico con RI, y éste a su vez se enmarca en un concepto aún más amplio, el de riesgo cardiometabólico3, aunque muchos, en una aplicación restrictiva del término, lo consideran equivalente al síndrome cardiometabólico. En cualquiera de los casos, el tratamiento antidiabético debe formar parte de un plan terapéutico integral o global de todos estos factores, tal como se demostró en el Steno-24.
Desde un punto de vista práctico, debemos preguntarnos por qué, cuándo y cómo tratar a una persona con DM2. En primer lugar, hay que reducir la hemoglobina glucosilada (HbA1c) (DCCT Diabetes Control and Complications Trial estandarizado o DCCT-based assay), porque diversos estudios (UKPDS, Steno-2, Universidad de Kumamoto)2,4,5 han demostrado que la mejora del control metabólico previene las complicaciones crónicas. En este sentido, debe buscarse como objetivo de control metabólico una HbA1c inferior al 6,5%, según los objetivos de la International Diabetes Federation (IDF)6, criterio que parecía haberse aceptado en el congreso de la American Diabetes Association (ADA) celebrado en junio de 2006. Sin embargo, en los estándares de la ADA publicados en enero de 20077 (y consensuados con la European Association for the Study of Diabetes) la HbA1c objetivo debe ser individualizada, de forma que sea menor del 7% para la población general diabética, con un control más estricto (< 6%) en determinados pacientes y un con trol menos estricto que el 7%, sin precisar la cifra, para personas con limitada esperanza de vida, ancianos o con comorbilidades. Sorprende el punto de corte (< 6%), sin indicar en qué pacientes y antes de conocerse los resultados del ACCORD8, estudio que aclarará definitivamente si es beneficioso este umbral bajo, que pone a la persona diabética en el intervalo alto de la normalidad. Cuando las cifras son superiores al 7%, el tratamiento debe «ajustarse», pero si son superiores al 8% el tratamiento debe «intensificarse». En ambas modalidades debe perseguirse una glucemia preprandial de 110 mg/dl y posprandial de 145 mg/dl (IDF 2005)6, si bien la ADA-20077 mantiene los mismos puntos de corte que en 2006 (90-130 mg/dl preprandial y 180 mg/dl posprandial), a pesar de la reducción de la HbA1c para determinados individuos. En ellos al menos la glucemia posprandial debería ser inferior si se busca una HbA1c menor del 6%. El tratamiento intensivo no tiene en la DM2 el mismo significado que en la DM1. Si en esta forma de diabetes se centra principalmente en la multidosis de insulina, en la DM2 implica un buen seguimiento de las medidas generales, el tratamiento combinado de ADO y/o insulina y una supervisión por un equipo médico experto, en el que el papel del educador es básico. En el paciente ambulatorio, al que haremos referencia de forma exclusiva en la presente revisión, el tratamiento farmacológico puede iniciarse en el momento del diagnóstico si hay pérdida significativa de peso o enfermedad intercurrente, o después de 3 meses en el resto, una vez que hayan fracasado las medidas relativas al estilo de vida. Si la reducción de la HbA1c es mayor de un 1 punto, el tratamiento debe mantenerse otros 3 meses, aunque la HbA1c no esté dentro de los objetivos de control, salvo que la situación clínica aconseje lo contrario. En cuanto al tipo de tratamiento farmacológico de la DM2, está cambiando de forma vertiginosa en los últimos años (tabla 1) y se espera que cambie aún más en los años venideros, hasta sobrepasar la capacidad de los equipos asistenciales que no estén especialmente adiestrados con dicha finalidad. El potencial de los nuevos fármacos es enorme, sobre todo en el caso del rimonabant, por reducir de forma global el riesgo cardiometabólico, incluido el tabaquismo9. Algunos como la exenatida, pramlintida y sitagliptina ya han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA). Los bloqueadores de los receptores cannabinoides CB1, de reciente aprobación por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y en espera de su aprobación por la FDA y la agencia española, se han incluido en revisiones recientes10 entre los antidiabéticos «emergentes», cuando otros fármacos contra la obesidad (sibutramina, orlistat) se han olvidado sistemáticamente, si bien estos fármacos han mostrado excelentes resultados en la población diabética (Fujioka et al11 con sibutramina y estudio XENDOS con orlistat12). A favor del rimonabant como ADO estarían los excelentes resultados obtenidos en el estudio SERENADE, especialmente en el grupo de pacientes con cifras de HbA1c superiores al 8,5%, lo que ha llevado a Rosenstock13 a proponerlo como un fármaco ideal para monoterapia o tratamiento combinado.
Características esenciales e indicaciones de los fármacos antidiabéticos
En este apartado nos centraremos en los grupos de fármacos comercializados en España.
Antidiabéticos orales
1. Fármacos que retrasan la absorción de la glucosa: inhibidores de la alfaglucosidasa, grupo constituido por la acarbosa y el miglitol. Les denominamos «retardadores», siguiendo a Lebovitz14, porque su acción sobre las disacaridasas no evita que la glucosa se absorba en tramos inferiores del aparato digestivo. Por este motivo no intervienen en el aporte calórico y el paciente no adelgaza. Aunque no producen «hipoglucemias», pueden aumentar el riesgo en pacientes en tratamiento con insulina o sulfonilureas. Se desaconse ja en pacientes con enfermedad renal y concentraciones de creatinina superiores a 2 mg/dl, especialmente el miglitol, que se elimina por la orina.
2. Sulfonilureas. Actúan principalmente estimulando la liberación de insulina, para lo cual requieren que las células beta pancreáticas estén funcionantes. De forma irracional, la más utilizada en nuestro medio sigue siendo la glibenclamida, una sulfonilurea de segunda generación, según el último informe del IMS (diciembre de 2006). IMS Health opera en más de 100 países y es el principal proveedor mundial de inteligencia de mercado para el sector farmacéutico y de la atención médica. La glibenclamida es la sulfonilurea más potente y, por tanto, la que tiene mayor riesgo de provocar hipoglucemia. Por su comodidad y seguridad, las más recomendables son la gliclacida MR (liberación modificada) y la glimepirida, en unidosis de 24 h. La primera tiene acciones vasculares intrínsecas y selectividad sobre los receptores de las sulfonilureas (SUR1)15 de la célula beta y ello le confiere ventajas adicionales. Estas 2 sulfonilureas pueden utilizarse en casos de insuficiencia renal leve-moderada y en ancianos por su menor riesgo de hipoglucemias graves. Sus efectos adversos más frecuentes son la hipoglucemia, la ganancia de peso, las reacciones alérgicas, la alteración de la bioquímica hepática y las alteraciones sanguíneas. Están contraindicadas en la insuficiencia renal moderada-grave.
3. Glinidas. Los secretagogos de insulina de acción rápida, meglitinidas o glinidas (nateglinida, repaglinida), son reguladores prandiales de la glucosa. En comparación con las sulfonilureas, su tasa de hipoglucemias es baja. Su lugar habitual suele ser el tratamiento combinado con metformina. En lo referente a la repaglinida, su asociación con la insulina es de gran utilidad. No están contraindicadas en los pacientes con DM2 con alteración moderada de la función renal, aunque debería reducirse la dosis en los pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa. Nuevas glinidas como la mitiglinida, en fase III en EE.UU., tienen una acción doble sobre la glucemia y la dislipemia posprandial16.
4. Biguanidas. Inhiben la neoglucogenia sin llegar a producir hipoglucemia. Por eso se llaman también moduladores de la producción hepática de glucosa. La metformina, única biguanida de uso clínico, aunque no es la única comercializada, es el ADO más recetado en España según el último informe del IMS (diciembre de 2006), lo que se corresponde con su situación en las directrices de la IDF y la ADA. La metformina tiene un 25% de actuación en la unidad músculo-grasa y un 75% en el hígado. Es el medicamento de elección en la persona obesa y, a partir de las nuevas directrices de la ADA de 2007, también en la no obesa. Se han descrito acciones beneficiosas de este fármaco sobre el endotelio vascular, independientes de su acción en la glucosa17. A raíz de una publicación reciente18 sabemos que brinda cierta protección sobre la incidencia de neoplasias en comparación con otros tratamientos antidiabéticos. El efecto secundario más grave es la acidosis láctica, pero, a diferencia de lo observado con otras biguanidas, es excepcional si se pauta de forma adecuada. Los efectos secundarios más frecuentes son los digestivos (sabor metálico, flatulencia, diarrea), que pueden reducirse de forma notable con la pauta que recomendamos, basada en la experiencia de más de 25 años en nuestra unidad con este fármaco: se inicia a una dosis muy baja, de 425 mg/día, que van incrementándose de forma paulatina, al principio cada 4-7 días, hasta llegar a 2 comprimidos/día, y posteriormente cada 2 semanas hasta alcanzar los objetivos glucémicos, la dosis máxima tolerable o la dosis máxima recomendable, que suele ser la de 3 comprimidos/día, pero en personas muy obesas pueden administrarse dosis algo más altas con vigilancia. En la dosis inicial está la clave de su tolerancia. En España no está comercializada la dosis de 500 mg, por lo que nos vemos obligados a fraccionar un comprimido recubierto de película y que, salvo uno de los genéricos, no tiene ranura. Está contraindicada en la insuficiencia renal y en enfermedades crónicas inestables que requieren ingresos repetidos y en administración conjunta con contrastes yodados (interrumpir el tratamiento en el momento de la exploración y hasta 48 h después con datos de función renal normal). La edad geriátrica no es una contraindicación para su uso si la función renal es normal. En su ficha técnica figuran datos controvertidos, como la contraindicación en la insuficiencia cardíaca y ante elevaciones ligeras de la creatinina (> 135 mmol/l [> 1,50 mg/dl] en el varón y > 110 mmol/l [> 1,25 mg/dl] en la mujer), que no se recogen en ninguna guía, si el paciente con insuficiencia cardíaca está estable o la creatinina es menor de 2 mg/dl (en ancianos < 1,8 mg/dl), respectivamente.
5. Glitazonas o tiazolidinedionas. Las glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona) son fármacos «sensibilizadores a la insulina», derivados de la tiazolidina-2,4-diona, que se unen a los receptores nucleares PPAR-g (de peroxisome proliferator-activated receptors gamma, receptores de la activación de peroxisomas gamma). Su lugar de acción preferente es periférico (RI muscular y grasa), aunque también tienen acciones en el hígado, justo lo contrario que la metformina; por eso, en nuestra opinión, este último fármaco no debe clasificarse dentro del grupo de insensibilizadores a la insulina. El grado de actuación hepática es escaso, porque el hepatocito apenas expresa el PPAR-g. Como consecuencia de su acción sobre los receptores diana, mejoran la RI y la disfunción endotelial. Las glitazonas disminuyen los valores del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 por un efecto independiente de la disminución de la glucosa19. Una publicación reciente sobre la pioglitazona20 demuestra que este fármaco puede reducir el número de acontecimientos cardiovasculres. En efecto, el estudio PROACTIVE20 (PROspective PiogliAzone Clinical Trial in MacroVascular Events) demostró que la pioglitazona reduce el riesgo de episodios cardiovasculares y de muerte en pacientes con DM2. Los resultados se presentaron en Atenas, con ocasión del congreso de la IDF. El estudio incluyó a 5.238 personas de 19 países europeos que habían presentado al menos un episodio cardiovascular, coronario o cerebrovascular. La pioglitazona a dosis de 45 mg/día redujo un 16% el riesgo de un nuevo evento, evitando 21 episodios por cada 1.000 pacientes tratados en 3 años. Los resultados sobre la HbA1c no fueron muy espectaculares, ya que la redujo un 0,5% más que el placebo. Otros resultados con respecto a la pioglitazona fueron un aumento del 19% del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (un 9% más que el placebo) y una reducción del 11% de los triglicéridos (un 13% con respecto al placebo, porque con éste aumentaron un 2%). Además, redujo la presión arterial sistólica una media de 3 mmHg, que fue estadísticamente significativa. Los resultados del estudio PROACTIVE no son extrapolables al otro miembro del grupo, la rosiglitazona, fármaco que en la actualidad es objeto de controversia.
Al igual que la metformina, las glitazonas afectan de forma preferente la glucemia basal, por lo que están especialmente indicadas en obesos con RI e hiperglucemia basal como fármaco único o en tratamiento combinado de ADO. Como veremos más tarde al hablar de las directrices de la ADA de 20077, hay que resaltar el uso de las glitazonas en fases iniciales, no en las tardías como se venía haciendo hasta ahora; tal vez por eso no habían aportado lo que se esperaba de ellas. De hecho, el estudio TRIPOD21 con troglitazona ya mostró que el verdadero lugar de las glitazonas se encontraba en las fases iniciales, ya que se trataba de mujeres prediabéticas con historia de diabetes gestacional. Están contraindicadas en presencia de hepatopatía, insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl) y en la insuficiencia cardíaca (grados III-IV de la New York Heart Association). Como efectos secundarios, pueden producir edema, ganancia de peso (en parte por el edema) y, a largo plazo, osteoporosis. Su potencialidad en el tratamiento combinado de ADO con insulina es enorme22, y de hecho la FDA, como la agencia española, ya han aprobado ambas glitazonas para su combinación con insulina, aunque para el caso de la rosiglitazona la aprobación se encuentra pendiente de revisión. Están en investigación nuevas glitazonas como la oglitazona y la englitazona, con objeto de mejorar su eficacia antidiabética y de reducir los efectos adversos. Los resultados del estudio ADOPT23, recientemente publicados, han demostrado que el tratamiento inicial con rosiglitazona reduce un 32% el riesgo de fracaso de la monoterapia en pacientes con DM2 en comparación con la metformina (p < 0,001) y un 63% en comparación con la glibenclamida o gliburida (p < 0,001) a los 5 años. El ADOPT es un estudio multicéntrico e internacional, que incluyó a 4.360 pacientes diagnosticados desde hacía menos de 3 años y sin tratamiento previo. Se les aleatorizó a recibir rosiglitazona, una sulfonilurea (glibenclamida) o metformina, y la dosis se aumentó hasta la máxima dosis eficaz diaria (rosiglitazona: 4 mg 2 veces al día; metformina: 1 g 2 veces al día; glibenclamida: 7,5 mg 2 veces al día). La rosiglitazona es más eficaz que la metformina o gliburida por lo que se refiere a retrasar la pérdida progresiva del control glucémico, medición que en este estudio se realizó a través de la concentración de glucosa plasmática en ayunas y de la HbA1c. Además, el estudio ADOPT ha demostrado que la rosiglitazona mejora significativamente la sensibilidad a la insulina y enlentece la pérdida de función de la célula beta. La controversia actual con respecto al riesgo cardiovascular de la rosiglitazona24,25 supera los límites de la presente revisión. Ya se sabía que las glitazonas inducían la retención de líquidos y que podían descompensar a un paciente con insuficiencia cardíaca, lo que aparece en su ficha técnica, pero la posible asociación de la rosiglitazona con la morbimortalidad coronaria es un tema de vigente actualidad, pendiente de evaluación por los expertos de la FDA.
Los ADO de los grupos 1 (inhibidores de la alfaglucosidasa), 4 (biguanidas) y 5 (glitazonas) son agentes antihiperglucemiantes, y los de los grupos 2 y 3 (sulfonilureas y glinidas), hipoglucemiantes. Los grupos 1, 4 y 5 no producen hipoglucemia, mientras que los grupos 2, 3, sí. Los que más influyen en la glucemia basal son los de los grupos 2, 4 y 5, y en la glucemia posprandial los grupos 1 y 3. La reducción de la HbA1c con los diferentes ADO depende de la población estudiada, ya que no es lo mismo partir de hemoglobinas del 10 que del 7%. De todas formas, los ADO menos potentes parecen ser los inhibidores de la alfaglucosidasa, seguidos de la nateglinida. El resto, incluida la repaglinida, parece tener una potencia similar.
Antes de acudir a la insulina suelen asociarse a 2 ADO (biterapia) o incluso 3 (triterapia)26. Esta última forma de tratamiento es muy usada por los diabetólogos prácticos. Las glinidas pueden sustituir a las sulfonilureas tanto en la biterapia como en la triterapia, aunque hay menos experiencia con esta combinación.
La triterapia también estaría indicada en pacientes reticentes a la insulina o en personas de edad avanzada viven solas, lo que dificulta el tratamiento insulínico.
Insulinas y análogos
Hoy día, además de la molécula íntegra de insulina humana, disponemos de una serie de sustancias que reciben el nombre de análogos de insulina (tabla 2).
Estrategia terapéutica según los organismos oficiales
Aunque hay varias estrategias terapéuticas, expondremos a continuación, por su novedad, la propuesta por la IDF en 20056 y la de la ADA, publicada en agosto de 2006 y ratificada en enero de 2007 (fig. 1)7. En ambas se resalta el importante papel del tratamiento combinado o «tratamiento combo» (de la expresión anglosajona combo therapy) tanto de 2 o más ADO como de ADO con insulina.
Fig. 1. Esquema terapéutico de la diabetes mellitus tipo 2 según directrices de la American Diabetes Association. Aunque se puede usar tratamiento triple, es preferible el inicio e intensificación de la insulinoterapia. HbA1c: hemoglobina glucosilada; INS: insulina; MET: metformina; SU: sulfonilurea. *Revisar HbA1c cada 3 meses hasta que se consiga el objetivo y entonces cada 6 meses. (Adaptada de Nathan et al28.)
En el esquema terapéutico de la IDF-20056 se recomienda iniciar el tratamiento con ADO cuando las intervenciones en el modo de vida por sí solas no consigan mantener el control de la glucemia en los valores deseados (glucemia preprandial < 110 mg/dl y 2 h posprandial < 145 mg/dl). En la guía se recomienda determinar la respuesta a los 2-6 meses cada vez que se cambie la dosis de un ADO; sin embargo, un intervalo superior a 3 meses nos parece excesivo, salvo que sea para considerar el tratamiento con insulina. El algoritmo propuesto por la IDF diferencia entre obesos (metformina) y no obesos (sulfonilureas), tal como se hace en el Steno-24 y en el algoritmo terapéutico de la Sociedad Española de Diabetes (SED) de 200627, pero en el de la ADA de 2006, como veremos a continuación, el peso no se contempla en el esquema de decisión terapéutica. Si el paciente no tolera la metformina, el algoritmo de la IDF aconseja sustituirla por sulfonilureas. Las glinidas pueden ser útiles como una alternativa a las sulfonilureas en las personas que conservan la funcionalidad de la célula beta y no guardan horarios fijos de comidas. Propone utilizar una glitazona como fármaco de segundo paso, tras la metformina o las sulfonilureas. Contempla la asociación previa de metformina y sulfonilureas como una opción, pero no como un requisito previo para la introducción de la glitazona, que puede combinarse con metformina, sulfonilureas o ambas. Deja a los inhibidores de la alfaglucosidasa como última opción terapéutica, a diferencia del algoritmo terapéutico de la SED27, que los considera fármacos de segundo paso para combinar cuando la metformina o la glitazona, en obesos, y las sulfonilureas o glinidas, en los no obesos, no consiguen los objetivos. En este segundo paso de la SED competirían con las sulfonilureas/glinidas para el primer caso y con la metformina/glitazona en el segundo. La guía de la IDF6 recomienda iniciar el tratamiento con insulina cuando el tratamiento con ADO y las intervenciones sobre el régimen de vida no consigan mantener el control de la glucemia y la HbA1c en los valores deseados. La insulina debería iniciarse cuando la HbA1c sea como mínimo superior al 7,5% con las dosis máximas de fármacos orales toleradas. De la lectura de las guías se desprende que este paso, salvo excepciones, no debe darse antes de los 6 meses. Cuando la insulina se administra en combinación con ADO, debe optarse por insulinas basales una vez al día, considerando como tales las insulinas de acción prolongada (detemir y glargina) y la NPH. La inclusión de esta última como insulina basal resulta sorprendente, salvo que las directrices estén pensadas para países con las insulinas de acción prolongada en vías de comercialización. También consideran las guías el empleo de insulina premezclada o premix 2 veces al día, o el empleo de la pauta bolo basal (multidosis) si el control de la glucemia es subóptimo con la pauta previa. Las guías de la IDF no explican cómo combinar la insulina con los ADO, cuándo hay que retirar los ADO o cómo realizar el ajuste de la insulina.
En el esquema terapéutico propuesto por Nathan et al28, de la ADA (fig. 1), publicado en agosto de 2006 y ratificado en enero de 2007, se establece un punto de corte de la HbA1c en el 7% para las decisiones terapéuticas y no se especifica cómo actuar en los casos individualizados en que se persigue una HbA1c menor del 6%. Según las guías, en vista del fracaso que supone el uso únicamente de las medidas generales, se debería comenzar el tratamiento con metformina al iniciar las medidas generales y con independencia del peso. Con este nuevo enfoque se rompen de entrada 2 prácticas de la actividad diabetológica habitual, que se recogían en el informe de la IDF de 2005 antes analizado: la de pautar primero las medidas generales y la de seleccionar el ADO en virtud del peso. En las guías de la ADA de 2007 no hay que esperar a los resultados del cambio en el estilo de vida y se recomienda el uso de metformina como tratamiento inicial, en ausencia de contraindicaciones, titulada hasta la máxima dosis tolerada en 1-2 meses, pero no se especifica si se hace el ajuste sólo sobre la base del perfil glucémico y/o del valor de HbA1c en ese momento. En contra de lo que se pensaba, la HbA1c no mide el control de 3-4 meses, sino de 4-8 semanas, pudiéndose observar ya cambios a los 15 días de haber modificado el tratamiento29. Hasta ahora la metformina era la base del tratamiento del paciente obeso (UKPDS, Steno-2)2,4, pero según la ADA también debe ser la primera opción en los no obesos. Si persisten los valores de HbA1c iguales o superiores al 7% a los 2-3 meses, debería añadirse un segundo fármaco, para el cual no hay consenso (insulina, sulfonilureas o glitazona). Según la guía, la insulina debería ser el fármaco de elección en este segundo paso en los casos en que la HbA1c sea mayor del 8,5% o haya hiperglucemia sintomática. Estos últimos puntos, en lo que atañe a la HbA1c, pueden ser controvertidos si no se tienen en cuenta la HbA1c de partida y la tendencia, habitualmente consideradas por los diabetólogos prácticos y de larga experiencia. Las guías no especifican si está indicada la insulina en el caso de que la HbA1c disminuya más de un punto desde la última revisión del paciente, aunque el valor actual de ésta sea mayor del 8,5%, o si se debería esperar a una próxima revisión para ver si la HbA1c se estabiliza o desciende. Como insulinoterapia, las guías aconsejan una insulina basal, colocando en el mismo bloque la de acción intermedia (NPH) y las de acción prolongada (detemir y glargina). De forma sorprendente, y al igual que ocurría con las directrices de la IDF, el informe también considera la NPH una modalidad basal. La dosis de comienzo de la insulina basal en tratamiento combinado sería de 0,2 U/kg administrada una vez al día. Según la guía, la dosis de insulina debe incrementarse 2 U cada 3 días hasta conseguir una glucemia basal de 70-130 mg/dl. Si la glucemia basal es superior a 180 mg/dl, los incrementos pueden hacerse de 4 en 4 U. Si aparece hipoglucemia o la glucemia basal es menor de 70 mg/dl, se reduce la dosis en 4 U o en un 10% si la dosis es mayor de 60. La ubicación de la metformina como primer escalón y el tratamiento combinado de ésta con la insulina (insulinización precoz) o con las glitazonas en el segundo escalón, como alternativas a las sulfonilureas, son las principales novedades de las directrices de la ADA de 2006/2007.
En el tercer escalón, si se viene del tratamiento combinado de 2 ADO y persiste los valores de HbA1c superiores al 7% a los 3 meses, debería iniciarse entonceiores al 8% podría considerarse como alternativa un tercer ADO (triterapia). En este mismo escalón, cuando se ha optado por insulina más metformina en el paso previo, si la HbA1c es mayor del 7% debería intensificarse la insulinoterapia.
Llama la atención que no se hayan incluido los inhibidores de la alfaglucosidasa y las glinidas, las primeras, en concreto la acarbosa, por ser de las pocos ADO con efectos preventivos cardiovasculares (STOP-NIDDM)30 y las últimas por ser muy eficaces y cómodas, en especial la repaglinida, en su combinación con insulina. La repaglinida es el quinto ADO más recetado en España (IMS-Health, diciembre de 2006), tras la metformina y 3 sulfonilureas (glibenclamida, glimepirida y gliclacida).
Lugar de los análogos de insulina
Los análogos de insulinas o insulinas modificadas son insulinas «a la carta», que están desplazando a las insulinas humanas clásicas de molécula íntegra. Sus perfiles de actividad, ultrarrápida, intermedia y prolongada, se ajustan mejor a las necesidades del paciente. En concreto, la combinación de un análogo de acción prolongada con uno de acción ultrarrápida en multidosis se aproxima a la secreción fisiológica y permite de esta forma conseguir controles cercanos a los obtenidos con bomba tanto en la DM1 como en la DM2. La secreción fisiológica tiene una serie de ventajas con respecto a las insulinas de acción prolongada: la de ser pulsátil, hecho que frena la producción hepática de glucosa al inhibir la neoglucogenia, y la de liberarse directamente a la vía portal, pasando por el hígado, órgano que se queda con el 50% de la insulina que le llega antes de que ésta pase a la circulación sistémica y sea distribuida por los tejidos periféricos.
La insulinoterapia actual de la DM2 está indicada en las situaciones siguientes:
1. Los ADO mejoran el control pero no se alcanzan los objetivos. Como veíamos más arriba, antes de acudir a la insulina debe agotarse al menos una biterapia (sulfonilureas + metformina; metformina + glitazona) o incluso una triterapia (sulfonilureas + metformina + glitazona, o sulfonilureas + metformina + inhibidores de la alfaglucosidasa).
2. Los ADO no mejoran el control. Una vez descartados un mal cumplimiento terapéutico y una enfermedad intercurrente subclínica (urinaria, peribucal), estamos ante una «inadecuación del tratamiento con ADO», traducción literal del término inglés «inadecuation», acuñado en 1999 por Lebovitz31 para las situaciones en que la glucemia no responde a las sulfonilureas, en sustitución del concepto de «fracaso secundario», término este último obsoleto por incluir en su definición una glucemia basal superior a 280 mg/dl, punto de corte hoy día disparatado. No debería hablarse de inadecuación sin haber probado una sulfonilurea en el tratamiento combinado oral. En este caso, la respuesta inadecuada de la glucemia suele coincidir con una reserva pancreática reducida de péptido C en respuesta al test de glucagón, pero, como dice Lebovitz31, esta reducción no siempre se demuestra.
3. Los ADO están contraindicados: hepatopatía crónica grave, insuficiencia renal avanzada, pacientes ingresados con enfermedad intercurrente e inestabilidad metabólica.
4. Otras situaciones: a) en el momento del diagnóstico, si coincide con enfermedad intercurrente o el paciente está muy sintomático (especialmente si ha perdido mucho peso); b) enfermedad intercurrente sintomática durante el seguimiento, siempre y cuando se acompañe de una descompensación hiperglucémica importante; c) preparación a la cirugía, y d) manejo de las complicaciones metabólicas agudas.
En el primer caso, la insulina puede combinarse con ADO como paso intermedio a la insulina en monoterapia. En los casos 2 (inadecuación) y 3 (contraindicación), la insulinoterapia se emplea en monoterapia. En el caso 4, en la mayoría de estos pacientes, una vez ajustada la glucemia, se pasa a un régimen de tratamiento combinado de insulina con ADO o directamente a una monoterapia con ADO. Este paso inverso desde la insulina en monoterapia hacia otras formas de tratamiento antidiabético es de uso habitual, pero no está incluido en las nuevas guías.
Como decíamos en un apartado anterior, antes de acudir a la insulina suele agotarse al menos una biterapia (sulfonilureas + metformina), pero en muchas unidades se recurre a la triterapia: sulfonilureas, metformina y glitazona, o bien sulfonilureas, metformina e inhibidor de la alfaglucosidasa, con más adeptos para la primera opción, ya que la combinación de metformina con un inhibidor de la alfaglucosidass puede ser mal tolerada desde el punto de vista digestivo. Este triple tratamiento no se recoge con entusiasmo en las guías. Las glinidas pueden sustituir a las sulfonilureas tanto en la biterapia como en la triterapia, aunque existe menos experiencia con esta combinación.
Análogos de insulina en tratamiento combinado
El tratamiento combinado de ADO con insulina es un arte de difícil aprendizaje mediante la lectura de un documento o el seguimiento de las directrices oficiales. Desde el punto de vista fisiopatológico todos los ADO pueden combinarse, pero la legislación farmacéutica no ha permitido en España la combinación de glitazonas con insulina hasta fecha muy reciente. El grupo de los inhibidores de la alfaglucosidasa se utiliza muy poco en este contexto y, sin embargo, es el único ADO que tiene aprobada su combinación con insulina en la DM1. Cuando se comienza la insulina, y ciñéndonos a la situación previa más frecuente, es decir, la de un paciente en tratamiento con sulfonilureas más metformina, tanto la IDF6 como la ADA7 mantienen ambos fármacos a las dosis máximas toleradas, pero hay alternativas. En efecto, la pauta seguida en el Steno-24 fue más conservadora y el resultado obtenido, excelente. En este estudio, en pacientes delgados se retiró la metformina y en los obesos la sulfonilurea, a menos que éstas fueran los únicos ADO utilizados4. Las guías de la SED de 200627 aconsejan mantener el tratamiento con metformina y sólo de forma ocasional debe continuarse también con la sulfonilurea, de lo que se deduce que, en su opinión, lo más recomendable sería retirar ésta.
En cuanto al tipo y la dosis de análogo usado en la combinación, se recomiendan hoy día los análogos de acción prolongada, que son la base del tratamiento conocido hoy día por el acrónimo BOT (basal oral treatment)32. Hasta fechas muy recientes la glargina era la única insulina que estaba indicada para la combinación con ADO, pero la insulina detemir ya está aprobada también para esta indicación. Se comienza con una dosis baja, de 10-14 U (0,2 U/kg) en el caso de la glargina, un punto por debajo de la dosis re comendable cuando la insulina se pauta en monoterapia (0,3 U/kg). Puede administrarse a cualquiera hora del día, pero existe cierta inercia a administrarla por la noche, por ser así como se utilizó en los ensayos clínicos. Sin embar-go, cada vez son más los partidarios, entre los cuales nos encontramos, de administrarla por la mañana, a la hora del desayuno, con objeto de reducir la hipoglucemia nocturna33. En cuanto a la detemir, la dosis de inicio no está bien establecida, oscilando entre 0,2 y 0,3 U/kg. Al ser su acción más corta, se recomienda que se administre por la noche, al acostarse, tal como se hacía con la NPH. Sin embargo, la ficha técnica del producto no recoge esta preferencia nocturna y sólo alude a su administración una vez al día.
Para el ajuste de la insulina glargina, que puede realizarse cada 3-4 días al principio y cada 7-15 días en las semanas siguientes, sobre la base de los promedios de glucosa basal de los 3 días previos, aconsejamos el algoritmo de la ADA de 200634 antes citado o el modificado de Riddle et al35, que es el que seguimos en nuestra unidad y es de muy fácil aplicación: para glucemia de 120-140 mg/dl, 2 U; de 140-160 mg/dl, 4 U; de 160-180 mg/dl, 6 U; más de 180 mg/dl, 8 U. Si la glucemia basal se mantiene entre 80 y 120 mg/dl no se realizan cambios; si la media basal es inferior a 80 mg/dl se disminuyen 2-4 U o un 10% si la dosis es alta (> 60). En el caso de la insulina detemir se aconseja la escala adaptada de Hermansen et al, seguida en el estudio PREDICTIVE36, según la cual el ajuste debe hacerse cada 3 días con un objetivo basal de 130 mg/dl: para glucemia de 130-145 mg/dl, 2U; de 145-160 mg/dl, 4U; de 160-180 mg/dl, 6 U; mayor de 180 mg/dl, 10 U. Para simplificar su aplicación, nuestro grupo utiliza un protocolo similar al de la glargina, con la salvedad de que si al cabo de 2 meses no se logran los objetivos de glucemia basal fraccionamos la dosis.
Comparada con la insulina detemir, la glargina tiene la ventaja de cubrir las 24 h, pero el inconveniente de que se gana peso de forma ligera, lo cual no ocurre con la detemir37. La desventaja de la glargina con respecto al peso desaparece cuando hay que administrar la detemir en 2 dosis.
Análogos de insulina en monoterapia
Pauta de insulina de acción prolongada en dosis única. Indicación exclusiva en ancianos con pluripatología asociada, en quienes los objetivos de control nunca serán tan rigurosos como en el anciano activo, sin enfermedades invalidantes, susceptible de educación diabetológica (reconocimiento y prevención de la hipoglucemia) y con buena calidad de vida. La dosis de comienzo debe ser baja, de 0,2 U/kg para la glargina y de 0,2-0,3 U/kg para la detemir. Si se utilizaba NPH, la pauta dependerá del número de pinchazos y de la dosis previa de esta insulina. Para la glargina, siempre en administración única, se pauta el 100% de la dosis en el caso de un pinchazo de NPH y un 75% en el caso de 2 pinchazos. Para la detemir se prescriben la misma pauta y dosis de NPH. Para el ajuste habrá que modificar al menos un paso del algoritmo anterior: para glucemia inferior a 140 mg/dl, no cambiar; glucemia de 140-160 mg/dl, 2 U; de 160-180 mg/dl, 4 U; mayor de 180 mg/dl, 6 U; si la media basal es superior a 70 mg/dl se disminuyen 2-4 U o un 10% si la dosis es alta. Si la media basal es inferior a 100 se disminuyen 4 U o un 15% si la dosis es alta (> 60).
Pauta bolo basal. En pacientes con DM2 en que los ADO no están indicados por cualquiera de las situaciones antes citadas y se persiga un control metabólico estricto, debe prescribirse un régimen multidosis equiparable al de la DM1, asociando una insulina de acción prolongada con 2-3 dosis de análogos de acción ultrarrápida. Se llega incluso a dosis superiores de insulina en la DM2 por la mayor RI asociada, ya que en la DM1 también hay un componente, muy poco conocido, de RI. De Fronzo38 describió este fenómeno en la DM1 a comienzos de la década de 1980 utilizando la técnica del pinzamiento (clamp). Lo que no se sabía entonces es que la RI tendría implicaciones pronósticas cardiovasculares también en la DM1, al igual que en la DM2. Hace unos años se comunicaron los resultados del Pittsburg Epidemiology of Diabetes Complications (PEDC)39, en el cual la RI, medida por la «utilización de glucosa estimada», predecía de forma significativa la enfermedad coronaria grave en el paciente con DM1.
En la pauta bolo basal se utiliza como insulina de acción ultrarrápida cualquiera de los 2 análogos disponibles, ya que son igualmente eficaces. Si se emplean análogos de acción ultrarrápida, al igual que cuando se utiliza insulina humana ordinaria, hay que recurrir a las escalas móviles o SSI (sliding scale insulin), escalonando la dosis de insulina en función del valor de la glucemia. Estas escalas están hoy día muy cuestionadas en el manejo de la hiperglucemia intrahospitalaria porque se ha abusado de ellas; sin embargo, son muy útiles cuando se utilizan asociadas a un análogo de acción prolongada, tanto en el manejo ambulatorio como en el paciente ingresado.
Pauta de insulinas bifásicas. En el arsenal terapéutico contamos también con análogos en combinación fija, insulina premix o bifásicas, que se comercializaron antes que los análogos de acción prolongada, pero que se han visto en gran parte desplazados por éstos. No obstante, son eficaces si se utilizan de forma correcta, con la gran ventaja de que reducen el número de pinchazos con respecto al tratamiento con multidosis, y esto es importante porque no todo el mundo acepta más de 2 dosis. Aunque su utilización 2 veces al día, en tratamiento combinado con ADO, se contempla en las guías, debería reservarse, en nuestra opinión, para la insulinización en monoterapia, pero no en cualquier situación. Si esta monoterapia se plantea como una alternativa al tratamiento combinado de ADO con un análogo de acción prolongada en los pacientes en que con ADO el control resulta insuficiente, es menos segura y efectiva que este último40. Su verdadero lugar parece ser el de la monoterapia con insulina cuando ya ha fracasado el tratamiento combinado de ADO e insulina. Una desventaja frente a la pauta de análogos de acción prolongada en administración única sería la mayor tasa de hipoglucemias, situación que puede evitarse con una buena educación del paciente, pero a cambio se obtendría un mejor control. Cuando se comparan las insulinas bifásicas con las combinaciones de análogos de acción prolongada y ultrarrápida, la tasa de hipoglucemias es superponible, aunque en esta ocasión el control metabólico suele ser algo inferior. Disponemos de la Mix 25, Mix 30 y Mix 50, esta última muy poco usada en nuestro país. La dosis de comienzo suele variar de unos pacientes a otros en función del peso y la glucemia. Como esquema de partida podría valer el propuesto recientemente por Raskin et al41 (tabla 3), aunque la dosis de inicio que proponen estos autores nos parece baja para las utilizadas habitualmente en monoterapia (> 0,3 U/kg en 2 dosis).
Con las nuevas insulinas el control metabólico del paciente con DM2 resulta algo más fácil, y aún lo será más con la insulina inhalada, pero no debemos olvidar que lo más importante para conseguir los objetivos no es el tipo de insulina ni la forma de administración, sino el cumplimiento de las medidas generales, el buen hacer del educador y el interés, la pericia y la constancia del médico42.
Conclusiones
La DM2 rara vez va sola, sino que suele formar parte del síndrome metabólico, combinación que amplifica el daño de la hiperglucemia y resulta letal para el lecho endotelial. Cuando se esperaba una HbA1c objetivo inferior al 6,5%, como la propuesta por la IDF en 2005, la ADA, en su informe de 2007, propone, por un lado, mantener la cifra de su informe previo (< 7%) para la población general y, por otro, alcanzar un cifra inferior al 6% en pacientes individualizados, sin esperar los resultados del estudio ACCORD y sin precisar los casos en que estaría indicada. Según el informe de la ADA, en una decisión polémica, dando por sentado el fracaso que supone el uso aislado de las medidas generales por su incumplimiento, se propone iniciar simultáneamente el tratamiento con metformina. La elección de dicho fármaco, con independencia del peso, es otra novedad del in forme. La monoterapia con un ADO suele ser insuficiente, salvo en fases muy tempranas de la enfermedad. El tratamiento farmacológico antidiabético ofrece en la actualidad un amplio abanico de posibilidades para su combinación. En las últimas guías de la ADA (2007), las glitazonas escalan una posición y pueden usarse en fases tempranas, en casos de respuesta inadecuada o de intolerancia a la metformina. La actual controversia suscitada en torno a la rosiglitazona escapa a los objetivos de la presente revisión. El tratamiento con insulina, utilizada de forma convencional cuando el tratamiento combinado con 2 o más ADO resulta «inadecuado» (HbA1c > 7%), puede emplearse según las nuevas guías de forma más precoz cuando la HbA1c es superior al 8,5%. Además, por vez primera se sitúa como fármaco de segunda línea en igualdad con las sulfonilureas y glitazonas.
Las guías no contemplan la importancia de la tendencia de la HbA1c a la hora de la intervención terapéutica, sólo su valor absoluto. ¿Debe modificarse un tratamiento que ha reducido en más de un punto el valor de la HbA1c previa?
Los análogos de insulina son insulinas modificadas «a la carta». Se recomiendan las de acción prolongada para su uso en combinación, como soporte del tratamiento BOT. Con las nuevas insulinas, el control metabólico del paciente con DM2 es algo más fácil, pero ni éstas ni las guías garantizan el buen control en ausencia de un buen criterio médico y del cumplimiento terapéutico, que debe empezar por las medidas generales.
