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En nuestro país, sin embargo, el despliegue de tales medidas se llevó a cabo con más sombras que luces, pues ni hubo acuerdo unánime sobre la pertinencia de todas ellas ni se recabó la opinión de especialistas ajenos a la hemoterapia y algunas decisiones que se tomaron entonces acabaron a la postre fomentando lo contrario de lo que se pretendía. Un resultado no menor del modo en que se llevó a cabo ese despliegue es la diversidad interterritorial que ahora existe en cuanto a la calidad y quizá también la seguridad del plasma destinado a transfusión.</p><p class="elsevierStylePara">Resulta pertinente, pues, aprovechar la perspectiva que ofrece el paso de estos 10 años para examinar cuáles han sido las ventajas y los inconvenientes de las medidas de seguridad viral del plasma y cómo se desarrolló su implantación en España. Con esa intención, este artículo pretende alcanzar dos objetivos. En primer lugar, presentar las características de los distintos tipos de plasma a los médicos que ejercen especialidades diferentes de la hemoterapia, pues ellos son quienes indican la mayoría de las transfusiones de este componente sanguíneo. En segundo lugar, poner de manifiesto las debilidades e incoherencias del proceso de toma de decisiones que guió la implantación de las medidas de seguridad viral del plasma y proponer acciones correctoras que puedan ser útiles en el futuro. Se expondrá primero la magnitud del problema que se pretende prevenir con las medidas de seguridad viral del plasma, para revisar luego los diferentes tipos de plasma disponibles para transfusión, describir el proceso de su implantación en España y reflexionar sobre las enseñanzas que se desprenden de tal proceso.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La magnitud del problema: riesgo de transmisión de enfermedades virales por transfusión</span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor parte del plasma que se transfunde en nuestro país procede del fraccionamiento de donaciones altruistas de sangre total. Algunos bancos de sangre disponen además de programas de donación específica de plasma que se obtiene por métodos de aféresis. Antes de la implantación de las medidas de seguridad viral del plasma, el producto estándar para transfusión era el plasma fresco congelado (PFC), el cual contiene una tasa normal de todos los factores de la coagulación. La demanda de plasma para transfusión es muy inferior a la producción, de modo que el excedente se transfiere a la industria farmacéutica para la elaboración de derivados plasmáticos que luego son distribuidos por la propia industria o por los bancos de sangre. Las medidas adicionales de seguridad viral del plasma afectan sólo al destinado a transfusión, pues los derivados plasmáticos comerciales ya se someten a procedimientos de esterilización desde hace varias décadas. No existe aún ningún método de inactivación de patógenos que sea aplicable a los concentrados de hematíes y sólo recientemente se han desarrollado sistemas que permiten esterilizar los concentrados de plaquetas<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los donantes de sangre pasan por un escrupuloso proceso de selección que descarta a todos aquellos que por sus antecedentes o hábitos de vida entrañen un riesgo especial de portar alguna infección transmisible por transfusión. Además, todas las donaciones de sangre se analizan mediante técnicas muy sensibles para detectar infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y por los virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC), entre otras. Este proceso de cribado ha conseguido que el riesgo de transmisión transfusional del VIH, el VHB o el VHC haya disminuido hasta cifras tan pequeñas que resulta imposible medirlas y han de estimarse a partir de modelos matemáticos (fig. 1). La aplicación de tales modelos a nuestro país permite estimar que el riesgo de que una transfusión esté contaminada por el VIH o el VHC es de 2-3 casos por millón, aproximadamente, mientras que para el VHB se sitúa alrededor de los 6 casos por millón<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Este riesgo residual se da por las donaciones de sangre que se extrae inadvertidamente durante el período ventana, que es el tiempo que transcurre entre la infección por alguno de los virus mencionados y el momento en que ésta es detectable por las técnicas analíticas que emplean los bancos de sangre.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n12-13111004tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 1. Reducción del riesgo de transmisión de enfermedades virales por transfusión en Estados Unidos. Hasta 1991, la estimación del riesgo se basó en medidas directas de la prevalencia o la incidencia en donantes y receptores de sangre. A partir de 1991, se basa en proyecciones de modelos matemáticos. Nótese que la escala de la ordenada es logarítmica. ALT: alaninaminotransferasa; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Adaptado de Busch et al<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Como en España se transfunden unas 250.000 unidades de plasma al año<span class="elsevierStyleSup">3</span>, de no tomarse ninguna de las medidas adicionales que nos ocupan, cada año la transfusión de plasma causaría un caso nuevo de hepatitis C, 2-3 de hepatitis B y 0-1 de VIH. Aparte de lo exiguo de estas cifras en comparación con otros riesgos generalmente aceptados por la sociedad, ha de tenerse en cuenta que la infección por alguno de esos virus no equivale necesariamente a enfermedad, pues los efectos adversos para la salud sólo aparecen después de varios años (aproximadamente 5 para el VIH y varias décadas para el VHC) y muchos pacientes transfundidos fallecen antes como consecuencia de la enfermedad que llevó a realizar la transfusión. En efecto, casi el 40% de los receptores de plasma fallecen dentro del primer trimestre que sigue a la transfusión y menos del 40% sobrevive más de 5 años<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Un modelo matemático de la progresión de la hepatitis C postransfusional mostró que sólo el 9% de los pacientes infectados fallecerán como consecuencia del VHC, después de una mediana de 21 años desde la transfusión<span class="elsevierStyleSup">5</span>. De acuerdo con otro modelo, sólo el 0,9% de los pacientes expuestos al VHB por vía transfusional acabarán falleciendo a causa de la infección<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Por tanto, puede afirmarse que en España las medidas de seguridad viral del plasma consiguen evitar una muerte por virus transmitidos por transfusión cada varios años. Con el fin de poner estas cifras en el contexto adecuado, conviene recordar que en 2004 se diagnosticaron en nuestro país 800 casos nuevos de infección por el VIH no relacionados con la transfusión de sangre y 1.600 casos de sida<span class="elsevierStyleSup">7</span> y que más de medio millón de personas son portadoras del VHC, la gran mayoría de origen no transfusional<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Desde la perspectiva del paciente, las medidas de seguridad viral del plasma ofrecen una protección tan sólo parcial, pues la mayoría de los transfundidos con plasma (el 70% en el Hospital Clínic de Barcelona) reciben también concentrados de hematíes o plaquetas que no han sido inactivados para virus, por lo que teóricamente quedan expuestos al riesgo de adquirir una infección por vía transfusional.</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes afectos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) son una excepción a lo que se acaba de mencionar. Por una parte, estos pacientes reciben grandes volúmenes de plasma, pues un solo ciclo terapéutico con recambio plasmático puede comportar más de 200 unidades de plasma, y, en cambio, reciben pocos hematíes o plaquetas. Por otra parte, se trata de pacientes que generalmente son jóvenes y con una esperanza de vida normal si superan la PTT, lo que ocurre en más del 80% de los casos, por lo que constituyen el grupo que más se beneficia de la reducción del riesgo de transmisión de virus por el plasma.</p><p class="elsevierStylePara">Las medidas de seguridad viral del plasma encarecen sustancialmente la transfusión y requieren la asignación de unos recursos sanitarios que han de detraerse de otras intervenciones que son tanto o más necesarias, por lo que cabe preguntarse por su eficiencia económico-sanitaria. Dos estudios realizados en 1999, uno en nuestro país<span class="elsevierStyleSup">9</span> y otro en Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">10</span>, concluyeron que la relación coste-efectividad de la transfusión de plasma inactivado para virus variaba entre 2 y 9 millones de dólares por año de vida ganado. Estas cifras superan con mucho a las que suelen emplearse como referencia para la implantación de nuevos programas o intervenciones sanitarias y ponen de manifiesto la escasa eficiencia económico-sanitaria de las medidas de seguridad viral del plasma.</p><p class="elsevierStylePara">Tipos de plasma disponibles para transfusión</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sangre total y plasma «solidarizado»</span></p><p class="elsevierStylePara">La forma más sencilla de sortear el riesgo marginal asociado a la transfusión de plasma consiste en evitar la transfusión misma de este producto. En efecto, entre los hemoterapeutas está el convencimiento de que el plasma es un producto sobreutilizado y que muchas transfusiones no se ajustan a indicaciones reconocidas y se podría haberlas evitado. No obstante, debe decirse que la efectividad (o la falta de efectividad) de la transfusión de plasma ha sido poco estudiada<span class="elsevierStyleSup">11</span>, por lo que salvo casos flagrantes, que son minoritarios, resulta difícil juzgar si una transfusión está bien indicada o no.</p><p class="elsevierStylePara">Otra forma de evitar el incremento del riesgo infeccioso asociado a la transfusión de plasma consiste en emplear sangre total o plasma «solidarizado» (el de la misma donación que el concentrado de hematíes). Esta estrategia aprovecha que la mayoría de los receptores de plasma necesitan también concentrado de hematíes, por lo que si el plasma procede de la misma donación que los hematíes que esté recibiendo (sangre total) o haya recibido (plasma «solidarizado») el paciente, no implicará ningún incremento del riesgo de exposición a virus. Desafortunadamente, los bancos de sangre carecen de sangre total, pues toda ella se fracciona para la obtención de plasma, y la gestión de los inventarios de plasma «solidarizado» resulta difícil dentro del modelo actual de consolidación de los bancos de sangre en grandes centros regionales.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Plasma en cuarentena</span></p><p class="elsevierStylePara">La cuarentena del plasma es otra forma de reducir el riesgo de transmisión del VIH y de VHB y VHC. Consiste en liberar para transfusión sólo las unidades de plasma cuyo donante haya vuelto al banco de sangre algunos meses después de la donación y siga siendo seronegativo para esos virus. Se asegura así que la donación en cuarentena no se recolectó durante el período ventana. En España, como se verá luego, algunas comunidades autónomas utilizan sólo plasma en cuarentena. En comparación con el plasma inactivado por procedimientos químicos, el que está en cuarentena adolece de la incapacidad teórica de prevenir la transmisión de patógenos emergentes para los que aún no se hubiera establecido un escrutinio analítico. Sin embargo, debe decirse que la inactivación química del plasma tampoco ofrece una garantía absoluta contra esa amenaza, pues el patógeno emergente podría muy bien ser resistente a la inactivación o encontrarse en el plasma en concentraciones tan altas que desbordasen la capacidad de los sistemas actuales de inactivación viral.</p><p class="elsevierStylePara">Tanto el plasma «solidarizado» como el de cuarentena consisten en PFC que no ha sido sometido a ninguna manipulación fisicoquímica, por lo que contienen una tasa normal de todos los factores coagulantes y anticoagulantes.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Plasma inactivado con solvente-detergente (SD)</span></p><p class="elsevierStylePara">La inactivación con SD consiste en incubar el plasma con un disolvente orgánico (tri-n-butil-fosfato: TNBP) y un detergente no iónico (Triton-X) que destruye la membrana lipídica de los virus encapsulados<span class="elsevierStyleSup">12,13</span>. Los restos de TNBP y Triton-X se eliminan luego mediante extracción con aceites vegetales, filtración y cromatografía. Para que la inactivación con SD resulte económicamente viable, es necesario aplicarla a lotes compuestos por varios centenares de donaciones de plasma, que una vez mezcladas e inactivadas se envasan en bolsas de volumen fijo. El número de donaciones por lote varía entre las 100 en Francia y las 2.500 en Estados Unidos. El método es muy eficaz para eliminar virus encapsulados, como el VIH, el VHB y el VHC, pero no lo es tanto frente a los que carecen de cápsula lipídica, como el de la hepatitis A o el parvovirus B19. El plasma SD conserva la mayoría de los factores de la coagulación pero es deficiente en proteína S y alfa<span class="elsevierStyleInf">2</span>-antiplasmina (inhibidor de la fibrinólisis), por lo que puede resultar protrombogénico o prohemorrágico en pacientes predispuestos que reciban grandes volúmenes de plasma. El plasma SD produce edema agudo de pulmón no cardiogénico con mucha menos frecuencia que otros tipos de plasma, probablemente porque los anticuerpos antigranulocitarios que causan esta complicación y pudiera tenerlos alguno de los donantes quedan diluidos en la mezcla de plasmas.</p><p class="elsevierStylePara">En Estados Unidos el plasma SD fue comercializado con la denominación Plas+SD<span class="elsevierStyleSup">®</span> por Vitex, empresa del tipo joint venture creada por el Banco de Sangre de Nueva York y la Cruz Roja americana. Este tipo de plasma nunca gozó de mucha aceptación en Estados Unidos, pues en el momento de mayor auge no llegó a superar el 15% de todo el plasma que se transfundía en ese país<span class="elsevierStyleSup">14</span>. A ello contribuyeron el elevado precio del Plas+SD<span class="elsevierStyleSup">®</span>, que duplicaba con creces al del PFC estándar, y la percepción por parte de la mayoría de los hemoterapeutas americanos de que este tipo de plasma ofrecía pocas ventajas y mostraba una relación coste-efectividad muy desfavorable. Vitex clausuró sus actividades en 2002, después de que se comunicaran varios casos de pacientes sometidos a trasplante hepático que fallecieron por trombosis o hemorragia incoercible tras haber recibido grandes volúmenes de Plas+SD<span class="elsevierStyleSup">®15</span> y de que la Food and Drug Administration (FDA) lanzara un aviso precaviendo sobre el empleo de este tipo de plasma en los pacientes con insuficiencia hepática<span class="elsevierStyleSup">16</span>, todo lo cual fue publicitado ampliamente por la prensa norteamericana<span class="elsevierStyleSup">17</span>. Desde entonces en Estados Unidos no se emplea ningún sistema de inactivación viral del plasma.</p><p class="elsevierStylePara">El plasma SD se utiliza desde hace años en la mayoría de los países del norte y el centro de Europa. En algunos de ellos es el único tipo de plasma disponible para transfusión, mientras que en otros coexiste con el PFIAM, el plasma en cuarentena y el PFC estándar. En España no está autorizada la producción ni la importación de plasma SD. Todo el plasma SD europeo es manufacturado por la empresa suiza Octapharma (Octaplas<span class="elsevierStyleSup">®</span> y Uniplas) o por fraccionadores locales que operan con licencia. Existen algunas diferencias entre el plasma SD europeo y el norteamericano que podrían tener trascendencia clínica. En Europa, el plasma destinado a la producción de Octaplas<span class="elsevierStyleSup">®</span> se congela dentro de las 4 h siguientes a la donación (15 h en Estados Unidos) y en la extracción del TNBP se emplea aceite de ricino en lugar de aceite de soja. Además, en Estados Unidos el Plas+SD<span class="elsevierStyleSup">®</span> se sometía a un procedimiento de concentración antes del envasado y tenía un menor contenido de citrato, lo que podía favorecer la preactivación de la coagulación. Algunos han querido ver en estas diferencias el motivo de la mejor conservación de la proteína S en el plasma SD europeo y del supuestamente menor efecto trombogénico de este plasma en comparación con el americano<span class="elsevierStyleSup">12,13</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Hay al menos 11 estudios publicados de forma regular que hayan evaluado la eficacia clínica del plasma SD (tabla 1)<span class="elsevierStyleSup">18-28</span>. Entre todos ellos cubren la mayoría de las indicaciones de la transfusión de plasma. El número de pacientes incluidos en estos estudios es relativamente pequeño, pues en total no llegan a 500 los tratados con plasma SD. Además, sólo en 3 estudios (con un total de 132 pacientes) se comparó el plasma SD con el PFC estándar de una forma prospectiva y aleatorizada<span class="elsevierStyleSup">21-23</span>. Aunque la conclusión general que se extrae de estos estudios es que el plasma SD sería igual de eficaz que el PFC, el número de pacientes es lo suficientemente escaso como para que no pueda asegurarse la equivalencia terapéutica en todas las circunstancias clínicas ni puedan descartarse complicaciones infrecuentes asociadas a este tipo de plasma. No es extraño, pues, que se haya comunicado efectos adversos de la transfusión de plasma SD que no se detectaron en esos estudios, como los ya referidos en pacientes sometidos a trasplante hepático o los fenómenos tromboembólicos venosos que se han observado en pacientes afectos de PTT tratados con recambio plasmático, complicación que se atribuye al déficit de proteína S adquirido tras la infusión masiva de plasma SD<span class="elsevierStyleSup">29-31</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n12-13111004tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El bajo contenido de alfa<span class="elsevierStyleInf">2</span>-antiplasmina del plasma SD y, por tanto, su menor capacidad para inhibir la fibrinólisis, podría explicar el efecto beneficioso que han mostrado los fármacos antifibrinolíticos en pacientes sometidos a trasplante hepático que reciben gran cantidad de plasma SD<span class="elsevierStyleSup">25</span>. Tal beneficio podría no ser extrapolable a los pacientes que son transfundidos con otros tipos de plasma.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Plasma fotoinactivado con azul de metileno</span></p><p class="elsevierStylePara">El azul de metileno es un colorante fenotiacínico con una marcada afinidad por los ácidos nucleicos y por los lipopolisacáridos de las paredes de virus y bacterias. Cuando se ilumina con luz visible, el azul de metileno cataliza la formación de radicales de oxígeno (superóxido, peróxido de hidrógeno e hidroxilo) que destruyen los ácidos nucleicos de virus y bacterias<span class="elsevierStyleSup">32,33</span>. Como los radicales de oxígeno son rápidamente neutralizados por la superóxido dismutasa y otras enzimas del citoplasma celular, la fotooxidación con azul de metileno es incapaz de eliminar los gérmenes intracelulares y tampoco es muy efectiva contra las bacterias y los protozoos. Las propiedades antisépticas del azul de metileno fueron adaptadas a la inactivación viral del plasma a principios de los años noventa por los laboratorios de la Cruz Roja alemana en Springe<span class="elsevierStyleSup">34</span>. El sistema desarrollado en Springe obliga a congelar y descongelar la unidad de plasma para destruir los pocos leucocitos que haya y liberar así los posibles virus intracelulares (p. ej., citomegalovirus [CMV] o virus linfotrópico T humano [HTLV] I y II). Luego se añade azul de metileno hasta una concentración final de 1 µmol y se ilumina la bolsa de plasma en condiciones controladas. Una vez acabado el proceso, el plasma se congela de nuevo y se mantiene así hasta su empleo en transfusión. La fotooxidación reduce la carga de virus encapsulados en más de 5 logaritmos, pero es menos eficaz e inconstante contra los virus no encapsulados. El método de Springe se adapta mal a las condiciones de trabajo de los bancos de sangre, por lo que sólo se utiliza a escala industrial en plantas dedicadas al fraccionamiento plasmático. Posteriormente, Baxter y Macopharma desarrollaron sistemas más adecuados a las condiciones de los bancos de sangre y que no requieren la congelación-descongelación de la unidad de plasma, pues llevan incorporado un filtro de desleucocitación<span class="elsevierStyleSup">35,36</span>. Recientemente se han desarrollado filtros que retienen el azul de metileno residual y sus derivados fotodegradados (azures y tionina), de modo que éstos no pasen a la bolsa de plasma final<span class="elsevierStyleSup">37</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Puesto que la fotooxidación con azul de metileno puede aplicarse a bolsas de plasma individuales, se evita aquí la mezcla de plasmas procedentes de múltiples donantes, como ocurría con el plasma SD. Las mezclas de plasma entrañan el riesgo de contaminar a un gran número de pacientes con cualquier agente infeccioso que pudiera tener el plasma de uno solo de los donantes y que resistiese el proceso de inactivación. Por contra, el procesamiento de bolsas individuales hace que sea imposible establecer un control de calidad que garantice que cada una de ellas ha sido esterilizada eficazmente o que las diferentes unidades de plasma son homogéneas en cuanto al contenido de factores de la coagulación.</p><p class="elsevierStylePara">El PFIAM se utilizó de forma masiva en Alemania, Austria y Suiza entre 1992 y 1998 y sigue siendo el plasma de uso preferente en Escocia y en algunas comunidades autónomas españolas (véase más adelante). Se emplea con mucha menos intensidad y junto con otros tipos de plasma en Inglaterra y Gales, donde la inactivación con azul de metileno se aplica al plasma importado de Estados Unidos, así como en Francia y en algún otro país europeo.</p><p class="elsevierStylePara">Puesto que el azul de metileno interacciona con los ácidos nucleicos, hay una preocupación justificada sobre el potencial carcinogénico y teratogénico del PFIAM. El azul de metileno ha demostrado ser mutagénico en diferentes ensayos in vitro que emplean virus, bacterias o células eucariotas<span class="elsevierStyleSup">38-40</span>, así como en modelos animales<span class="elsevierStyleSup">41</span>. En humanos, se ha demostrado su relación con la atresia intestinal observada en hijos de mujeres que habían recibido inyecciones intraamnióticas de este colorante con finalidad diagnóstica<span class="elsevierStyleSup">42</span>, así como su capacidad para acelerar la carcinogénesis de la mucosa displásica del esófago de Barret<span class="elsevierStyleSup">43</span>, entidad en la que también se ha empleado el azul de metileno con fines diagnósticos. Si bien en estas observaciones las dosis de azul de metileno empleadas eran muy superiores a las que pueda recibir el paciente transfundido con PFIAM, conviene señalar que las dosis mutagénicas de azul de metileno disminuyen mucho con la luz, aproximándose a las que se utilizan en la inactivación del plasma<span class="elsevierStyleSup">40</span>. Además, las dosis genotóxicas de azul de metileno o de sus productos de degradación podrían ser mucho más bajas que las determinadas en ensayos experimentales cuando hubiera factores coadyuvantes como la exposición a ciertos fármacos, enfermedades adquiridas o predisposición genética, o bien durante el desarrollo embrionario. Hasta ahora no se ha comunicado ningún caso de carcinogénesis o teratogénesis atribuibles al PFIAM. No obstante, dado que los efectos pueden ser infrecuentes y tardíos y estar enmascarados por otras enfermedades que padezca el paciente, la falta de casuística no debe interpretarse como una garantía absoluta de seguridad. Además, la falta de registros centralizados de pacientes transfundidos con PFIAM, o al menos de aquellos que recibieron grandes volúmenes de este tipo de plasma, dificultará cualquier investigación epidemiológica que se pretenda llevar a cabo en el futuro. Fue precisamente el temor al efecto mutagénico del azul de metileno lo que llevó a las autoridades sanitarias alemanas a retirar el PFIAM del arsenal de productos hemoterápicos en 1998 y recurrir en su lugar al plasma en cuarentena y el tratado con SD (Dr. R. Seitz, Director del Departamento de Hematología y Transfusión Sanguínea del Instituto Paul Ehrlich. Comunicación escrita; 31 de enero de 2002).</p><p class="elsevierStylePara">El perfil toxicológico agudo del azul de metileno es bastante conocido porque esta sustancia se ha empleado en medicina desde hace años, sobre todo en el tratamiento de la metahemoglobinemia. Así, se sabe que puede producir anemia hemolítica por cuerpos de Heinz, que tiene un efecto similar al de los inhibidores de la monoaminooxidasa, que puede producir dermatitis fototóxica y que los recién nacidos son especialmente vulnerables a los efectos adversos del colorante<span class="elsevierStyleSup">44-47</span>. Aunque estas complicaciones se han descrito en individuos que recibieron dosis de azul de metileno superiores a las que se emplean en la inactivación del plasma, resulta sorprendente que no haya ningún estudio formal sobre la tolerancia a la transfusión de PFIAM en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, en individuos tratados con inhibidores de la recaptación de serotonina o en recién nacidos sometidos a exanguinotransfusión o que necesiten plasma por cualquier otro motivo. Al igual que otros colorantes fenotiacínicos, el azul de metileno puede desencadenar reacciones anafilácticas o anafilactoides<span class="elsevierStyleSup">48</span>, que de aparecer en el contexto de la transfusión de PFIAM se atribuirán seguramente al plasma y no al azul de metileno.</p><p class="elsevierStylePara">En comparación con el PFC, el PFIAM contiene una actividad reducida de la mayoría de los factores de la coagulación, siendo particularmente marcada la disminución del fibrinógeno, del factor VIII y del factor V (tabla 2; revisado por Williamson et al<span class="elsevierStyleSup">33</span>). La caída de los factores procoagulantes se debe principalmente a la fotooxidación y, en menor medida, al ciclo adicional de congelación-descongelación al que se somete el plasma inactivado por el método de Springe, por lo que no mejora cuando se emplean los sistemas de Baxter o Macopharma<span class="elsevierStyleSup">37</span>. Se ha visto que los filtros que retienen el azul de metileno y sus productos de degradación no empeoran la tasa de los factores de coagulación<span class="elsevierStyleSup">37</span>. Conviene tener presente que el contenido de los factores de coagulación varía considerablemente de una bolsa de PFIAM a otra y que la tasa de algunos factores se encuentra por debajo del límite inferior de la normalidad en una proporción no desdeñable de bolsas (fig. 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n12-13111004tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 2. Contenido de factores de la coagulación en el plasma fotoinactivado con azul de metileno y luz (método de Springe). Los datos proceden del control de calidad sistemático realizado en el Banco de Sangre del Hospital Clínic de Barcelona en 2004. La línea horizontal discontinua indica el límite inferior de la normalidad. La línea continua corresponde al valor de la mediana.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n12-13111004tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El bajo contenido de fibrinógeno del PFIAM es un defecto especialmente deplorable, pues el aporte de este factor resulta esencial en algunas de las indicaciones del plasma, como la coagulacióransfusión masiva<span class="elsevierStyleSup">50</span>. Además, en la experiencia del autor de este artículo, el PFIAM es menos eficaz que el PFC en la corrección de la coagulopatía asociada a la cirrosis hepática o al trasplante de hígado, por lo que con frecuencia se requiere un aporte suplementario de fibrinógeno en forma de crioprecipitado o de concentrados comerciales. No se ha investigado el motivo de esta falta de eficacia, pero podría residir en la mala calidad del fibrinógeno aportado por la transfusión de PFIAM. El tratamiento con azul de metileno y luz oxida residuos de histidina de la cadena de fibrinógeno que son necesarios para la polimerización de la fibrina<span class="elsevierStyleSup">51</span>, lo que da lugar a un coágulo menos retráctil, poco resistente a la tensión y, quizá, más susceptible a la fibrinólisis<span class="elsevierStyleSup">52,53</span>. Esta disfibrinogenemia inducida por la transfusión de PFIAM se añadiría a la que ya padecen muchos pacientes con cirrosis avanzada<span class="elsevierStyleSup">54</span> y explicaría la necesidad de tener que recurrir a un aporte suplementario de fibrinógeno para lograr la hemostasia. Un fibrinógeno disfuncional explica también por qué la concentración de este factor se encuentra disminuida en el PFIAM cuando se mide por métodos coagulométricos mientras que es normal cuando se emplean métodos inmunométricos<span class="elsevierStyleSup">55</span>.</p><p class="elsevierStylePara">No hay ningún ensayo clínico publicado de forma regular en el que se haya comparado la eficacia hemostática del PFIAM con la del PFC estándar en las indicaciones habituales de la transfusión de plasma, lo cual resulta pasmoso si se tiene en cuenta que el PFIAM se viene utilizando desde hace años y es el único tipo de plasma disponible para transfusión en algunas de nuestras comunidades autónomas. La única información disponible sobre la eficacia clínica del PFIAM consiste en un análisis retrospectivo del efecto que tuvo la introducción de este tipo de plasma en la demanda de componentes sanguíneos en el Hospital Clínic de Barcelona y 2 estudios basados en controles históricos que analizaron la eficacia del PFIAM en el tratamiento de la PTT<span class="elsevierStyleSup">56-58</span>. El estudio llevado a cabo en el Hospital Clínic muestra que la introducción del PFIAM se acompañó de un incremento de la demanda de plasma, que aumentó en un 56%, y de la de crioprecipitado, que prácticamente se triplicó<span class="elsevierStyleSup">56</span>. El incremento fue particularmente marcado en los pacientes con cirrosis hepática y en los sometidos a trasplante de hígado. La figura 3 resume el seguimiento de la demanda de plasma y derivados plasmáticos en ese hospital hasta el año 2005. Como puede verse, la transfusión de plasma disminuyó a partir del año 2000 a expensas de un mayor uso de crioprecipitado, así como de concentrados comerciales de fibrinógeno y complejo protrombínico. Estas observaciones concuerdan con la peor calidad hemostática del PFIAM encontrada en los estudios biológicos antes mencionados.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n12-13111004tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n12-13111004tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n12-13111004tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 3. Transfusión de concentrado de hematíes y plasma (A), crioprecipitado y derivados plasmáticos comerciales (B) y razón hematíes/plasma (C) en el Hospital Clínic de Barcelona desde 1988 a 2005. Las líneas verticales indican el momento en que el plasma fresco congelado fue sustituido por plasma fotoinactivado con azul de metileno.</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al tratamiento de la PTT, un estudio realizado en el Hospital La Fe de Valencia, en el que se comparó a 7 pacientes tratados con PFIAM con 13 controles históricos que habían recibido PFC, concluyó que el grupo tratado con PFIAM requería mayores volúmenes de plasma y estancias hospitalarias más prolongadas para alcanzar la remisión<span class="elsevierStyleSup">57</span>. Otro estudio, en el que participaron varios hospitales españoles, comparó 27 episodios de PTT tratados con PFIAM con 29 controles históricos en los que se había empleado PFC. Tras un ajuste estadístico para corregir la influencia de otras variables pronósticas, se observó que los pacientes tratados con PFIAM presentaban más recurrencias, una probabilidad menor de alcanzar la remisión y un riesgo mayor de fallecer por progresión de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">58</span>. La mayor propensión a la recurrencia de la PTT durante el tratamiento con PFIAM resultó particularmente llamativa, pues se observó en el 52% de los casos tratados con este tipo de plasma frente a sólo el 17% de los que recibieron PFC. En la actualidad se está llevando a cabo un estudio prospectivo, no controlado, en el que participan numerosos hospitales españoles, con la finalidad de comparar el PFIAM con el PFC en cuarentena. Un análisis preliminar, llevado a cabo cuando se había incluido a la mitad de los 120 pacientes previstos, confirma que el PFIAM es menos eficaz en el tratamiento de la PTT<span class="elsevierStyleSup">59</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Si bien no hay datos publicados sobre la eficacia del PFIAM en la reversión urgente del tratamiento anticoagulante oral, el autor de este artículo ha observado que lo que antes se conseguía con 500-1.000 ml de PFC ahora requiere volúmenes mayores de PFIAM, lo que entraña el riesgo de provocar sobrecarga volémica en los pacientes, pues muchos de los que reciben tratamiento anticoagulante oral tienen cardiopatía valvular, coronaria, etc. Esto explica que en los últimos años se haya tenido que recurrir cada vez más al complejo protrombínico para manejar este tipo de situaciones (fig. 3).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Plasma inactivado con psoralenos y luz ultravioleta</span></p><p class="elsevierStylePara">Los psoralenos son compuestos heterocíclicos que se intercalan en los ácidos nucleicos y establecen puentes covalentes intracatenarios e intercatenarios cuando se iluminan con luz ultravioleta, lo que impide la replicación de virus, bacterias y protozoos. Este principio general fue adaptado a la inactivación de patógenos en los componentes sanguíneos lábiles por Cerus, empresa con sede en California que desarrolló el psoraleno sintético amotosalen HCl (también conocido como S-59) y el equipo necesario para que el proceso pueda llevarse a cabo en los bancos de sangre (sistema Intercept<span class="elsevierStyleSup">®</span>)<span class="elsevierStyleSup">60</span>. El sistema Intercept<span class="elsevierStyleSup">®</span> ha demostrado ser eficaz para inactivar una amplia gama de virus encapsulados y no encapsulados, intracelulares y extracelulares, así como bacterias y protozoos en el plasma y las plaquetas destinados a transfusión. También inactiva los leucocitos (evita la transformación linfoblástica inducida por antígenos) por lo que puede sustituir a la irradiación gamma como mecanismo de prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped de origen transfusional. La operativa del sistema Intercept<span class="elsevierStyleSup">®</span> para plasma es parecida a la de la fotooxidación con azul de metileno. Puede aplicarse a bolsas individuales y comprende una fase final en la que se eliminan los restos de amotosalen y de sus productos de degradación. El sistema Intercept<span class="elsevierStyleSup">®</span> para plasma ha recibido recientemente la marca CE<span class="elsevierStyleSup">61</span>, por lo que es previsible que entre pronto en el mercado europeo, donde deberá competir con los procedimientos de inactivación viral ya existentes.</p><p class="elsevierStylePara">La combinación de psoralenos y luz ultravioleta (PUVA) se está empleando desde hace años en el tratamiento de la psoriasis y en la terapia ex vivo de los linfomas cutáneos de células T. El seguimiento a largo plazo de pacientes tratados con PUVA muestra que este tratamiento aumenta el riesgo de carcinoma escamoso de piel, así como tumores de riñón, pulmón y pleura<span class="elsevierStyleSup">62</span>. Estas observaciones, junto al hecho de que el amotosalen afecte a los ácidos nucleicos, siembran algunas dudas sobre la seguridad de su empleo en hemoterapia, al igual que ocurre con el PFIAM. La eventual capacidad mutagénica del amotosalen se ha puesto a prueba en numerosos y concienzudos ensayos in vitro y en modelos animales<span class="elsevierStyleSup">63,64</span>. Los resultados muestran que si bien el amotosalen resultó ser mutagénico en algunos ensayos in vitro, esto sólo ocurría con dosis muy superiores a las que se emplean en el sistema Intercept<span class="elsevierStyleSup">®</span>. Por otra parte, los modelos animales no mostraron ningún signo de carcinogénesis ni teratogénesis, incluso cuando se emplearon infusiones de amotosalen puro en dosis 1.000 veces superiores a las que estarían expuestos los pacientes transfundidos. En cuanto a la toxicidad aguda o subaguda, incluida la fototoxicidad, los estudios preclínicos con modelos animales indican que los márgenes de seguridad del amotosalen van de 100 hasta más de 10.000 veces la dosis que se emplea en el Intercept<span class="elsevierStyleSup">®63,64</span>. Los ensayos clínicos de transfusión de plaquetas tratadas con Intercept<span class="elsevierStyleSup">®</span>, que exponen al paciente a dosis de amotosalen comparables a las de la transfusión de plasma, tampoco han encontrado ninguna toxicidad atribuible a este compuesto o a sus derivados fotodegradados<span class="elsevierStyleSup">65,66</span>. No obstante lo alentador de estos resultados en cuanto a la seguridad del plasma tratado por el sistema Intercept<span class="elsevierStyleSup">®</span>, la prudencia obliga a que se apliquen aquí las mismas prevenciones que ya se mencionaron con relación al PFIAM.</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con amotosalen y luz ultravioleta disminuye el contenido de fibrinógeno del plasma en un 20-30% y el de factor VIII y alfa<span class="elsevierStyleInf">2</span>-antiplasmina en un 20%, aproximadamente<span class="elsevierStyleSup">67</span>. El resto de los factores procoagulantes y anticoagulantes (antitrombina III, proteína C y proteína S) no se ven afectados. Se desconoce si este tratamiento del plasma altera la polimerización de la fibrina, como ocurría con el PFIAM. La cinética postransfusional del factor VII no se ve afectada<span class="elsevierStyleSup">68</span>, lo que constituye una observación de interés, pues el factor VII es el procoagulante de vida media más corta y resulta esencial para la reversión urgente del tratamiento anticoagulante oral. El plasma tratado por el sistema Intercept<span class="elsevierStyleSup">®</span> ha demostrado ser equivalente al PFC estándar en diferentes ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados que abarcan las indicaciones habituales de la transfusión de plasma (tabla 3)<span class="elsevierStyleSup">68-71</span>. Sin embargo, debe mencionarse que a pesar de la gran calidad metodológica de estos estudios, en todos ellos participó o los subvencionó Cerus, por lo que carecemos de evaluaciones independientes. La falta de estudios realizados por grupos ajenos al fabricante se extiende también a los resultados sobre la toxicidad y la composición del plasma tratado con amotosalen y luz ultravioleta.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n12-13111004tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El sistema Mirasol<span class="elsevierStyleSup">®</span>, patentado por Gambro BCT, es muy similar al Intercept<span class="elsevierStyleSup">®</span> pero emplea riboflavina (vitamina B<span class="elsevierStyleInf">2</span>) en lugar de un psoraleno sintético<span class="elsevierStyleSup">72</span>. Puesto que la riboflavina es una sustancia natural, no es necesario eliminarla del producto final, lo que simplifica el proceso de inactivación del plasma y le confiere a priori un perfil toxicológico más aceptable. El sistema Mirasol<span class="elsevierStyleSup">®</span> para plasma se encuentra en fase de ensayo preclínico, por lo que tardará algún tiempo en conocerse su efectividad.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">La seguridad de la transfusión de plasma en España</span></p><p class="elsevierStylePara">Las medidas de seguridad viral del plasma se hicieron obligatorias en nuestro país a partir de la orden dictada por el Ministerio de Sanidad en 1998<span class="elsevierStyleSup">73</span>. Aunque la orden obligaba sólo a lo que entonces era el territorio Insalud, fue incorporada por la mayoría de las comunidades autónomas que ya eran competentes en materia de sanidad y algunas de ellas incluso la aplicaron antes de que apareciera publicada en el <span class="elsevierStyleItalic">Boletín Oficial del Estado</span>. En Cataluña, por ejemplo, la conversión a PFIAM se inició a mediados de 1997. La orden ministerial permitía que los bancos de sangre escogiesen entre la inactivación viral del plasma, la cuarentena o el plasma «solidarizado» y dejaba libertad para emplear PFC estándar cuando así lo creyera conveniente el médico prescriptor. Esta libertad de prescripción desaparece con el Real Decreto 1088/2005, pues en su artículo 20 permite sólo la transfusión de plasma que haya estado en cuarentena o inactivado<span class="elsevierStyleSup">74</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Siguiendo la recomendación del Comité de Seguridad Transfusional, dependiente de la Dirección General de Salud Pública, el Ministerio de Sanidad decidió autorizar sólo el método de la fotooxidación con azul de metileno. La decisión se vio influida tanto por el temor a las posibles consecuencias de la mezcla de plasmas inherente al método del SD como por el hecho de que el principal fraccionador español (Biomat; Grupo Grifols) ofreciera a los bancos de sangre la posibilidad de aprovechar los circuitos de colecta de plasma ya existentes para tratar el plasma local por el método de Springe en su planta de Barcelona. Algunas comunidades autónomas optaron por el plasma en cuarentena, otras por el PFIAM, en algunas coexisten ambos tipos de plasma y en otras, como Baleares, se optó inicialmente por el PFIAM para cambiar luego a plasma en cuarentena<span class="elsevierStyleSup">75</span>. La figura 4 muestra la distribución territorial de los dos tipos de plasma empleados en transfusión en nuestro país, así como el grado de implantación de los diferentes sistemas de fotooxidación con azul de metileno. Una consecuencia de la orden ministerial de 1998 fue que la demanda nacional de plasma para transfusión aumentó desde los 48.446 l de 1996 hasta los 63.842 l transfundidos en 2004, rompiendo así la tendencia decreciente de años anteriores<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Otra consecuencia fue que la tarifa que pagan los hospitales a los bancos de sangre por el plasma destinado a transfusión se incrementó considerablemente. En Cataluña la tarifa pasó de 20 euros (3.471 pesetas) por unidad de plasma en 1997 a 45 euros (7.488 pesetas) en 1998<span class="elsevierStyleSup">76,77</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n12-13111004tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 4. Distribución territorial del plasma destinado a transfusión y grado de implantación de los diferentes sistemas de fotooxidación con azul de metileno en España. Elaborado a partir de la encuesta realizada por el «grupo azul» del Comité Técnico de Directores de Centros de Transfusión y Bancos de Sangre (cedido por la Dra. Luz Barbolla. Centro de Transfusión de la Comunidad de Madrid). </p><p class="elsevierStylePara">Reflexiones sobre el despliegue de las medidas de inactivación viral del plasma</p><p class="elsevierStylePara">El PFIAM se introdujo en España sin el respaldo de ninguno de los estudios de efectividad y seguridad que se exigen a cualquier modalidad terapéutica nueva y con el único aval de que se estaba utilizando en Alemania sin que se hubiera comunicado ningún efecto adverso. Sin embargo, cuando las autoridades sanitarias alemanas retiraron el PFIAM por el temor a su posible efecto teratogénico, aquí se siguió empleando sin restricción y no se alertó de la decisión alemana a la comunidad médica ni a los pacientes. Tampoco se alertó a la comunidad médica de que el PFIAM es deficiente en fibrinógeno y de que era previsible que se necesitara transfundir volúmenes mayores y emplear aportes complementarios de este factor. No sólo eso, sino que la mayoría de las comunidades autónomas que optaron por el PFIAM decidieron además suspender la producción de crioprecipitado, con lo que los médicos clínicos se vieron obligados a recurrir a los concentrados comerciales de fibrinógeno, los cuales carecen de autorización en España (han de solicitarse por la vía de medicamentos extranjeros) y cuyo suministro queda lejos de estar garantizado, aparte de que no hay ningún estudio que avale su equivalencia terapéutica con el crioprecipitado.</p><p class="elsevierStylePara">El proceso de implantación de las medidas de seguridad viral del plasma deparó otras contradicciones remarcables. En efecto, al autorizar sólo la fotooxidación con azul de metileno se pretendía evitar el riesgo asociado a la mezcla de algunos centenares de donaciones en el plasma SD y también la importación de este tipo de plasma desde países europeos donde la donación de plasma está retribuida y se considera, por tanto, menos segura. Paradójicamente, el uso de PFIAM ha traído aparejada la necesidad de recurrir a derivados plasmáticos comerciales que se manufacturan en Europa central o Estados Unidos a partir de mezclas de decenas de miles de donantes, muchos de ellos retribuidos.</p><p class="elsevierStylePara">Otra consecuencia paradójica de la autorización del PFIAM concierne a los pacientes afectos de PTT, pues, como se ha visto, son los que obtienen un mayor beneficio potencial de las medidas de seguridad viral del plasma. Sin embargo, la escasa eficacia terapéutica del PFIAM en la PTT expone a los pacientes a un riesgo más elevado de fallecer por progresión de la enfermedad o, como mínimo, de sufrir los efectos adversos no infecciosos asociados al empleo de mayores volúmenes de plasma, lo que sin duda acaba anulando cualquier beneficio derivado de la protección contra las infecciones virales de origen transfusional.</p><p class="elsevierStylePara">Tampoco puede decirse que las autoridades sanitarias estatales y autonómicas se hayan esmerado en velar por la calidad del plasma destinado a transfusión, pues se han mostrado más dispuestas a rebajar los estándares de calidad para adaptarlos a las características de los productos que no a exigir que estos últimos cumplieran con los estándares establecidos. Así, al PFC se le exige que contenga una actividad de factor VIII igual o superior al 70% de la del plasma fresco recién extraído, mientras que al plasma inactivado, del que sabemos que no cumple ese estándar, sólo se le pide que el contenido de proteínas sea igual o superior a 50 g/l<span class="elsevierStyleSup">74</span>. En ninguno de ambos casos se menciona el contenido de fibrinógeno ni el de factor V ni tampoco el de los factores del complejo protrombínico, a pesar de que todos estos factores serán los que determinen la eficacia clínica de la transfusión de plasma.</p><p class="elsevierStylePara">El hecho de que en algunas de nuestras comunidades autónomas se esté empleando para tratamiento un producto que es menos eficaz que el que se utiliza en las comunidades vecinas y que ha sido retirado de otros países de la Unión Europea debido a su potencial mutagénico constituye un triste ejemplo de la falta de cohesión interterritorial de nuestro Sistema Nacional de Salud. Además, como los centros de transfusión autonómicos poseen el monopolio de la distribución de componentes sanguíneos dentro de su territorio, al médico clínico le resulta imposible prescribir la transfusión de un producto diferente del que haya decidido distribuir su centro de transfusión, aunque él juzgue que ese otro producto es más adecuado para el paciente y tal producto se esté utilizando en la comunidad autónoma vecina. El decreto 298/2006 de 18 de julio, emitido por la Generalitat de Catalunya, indica en su artículo 4.1 que «la obtención, tratamiento, almacenamiento y distribución de los productos sanguíneos destinados a transfusión sólo se podrá llevar a cabo por el centro de transfusión sanguínea de ámbito autonómico».</p><p class="elsevierStylePara">Las decisiones que condujeron a esta situación, que pudieron haber estado justificadas a principios de los años noventa, cuando el riesgo de transmisión de virus por la sangre era mayor que el actual en varios órdenes de magnitud y se tenía muy presentes las consecuencias sanitarias, políticas y judiciales de la epidemia de sida transfusional, carecen de fundamento en la actualidad, pues algunas de las medidas de prevención, como el uso de PFIAM, entrañan un riesgo que seguramente es superior al que se pretende evitar. Es necesario, pues, revisar el sistema de toma de decisiones sobre seguridad transfusional vigente en nuestro país, pues la historia de la inactivación viral del plasma muestra que tales decisiones no siempre se fundamentan en un justo balance entre riesgos y beneficios ni se las revisa con la asiduidad necesaria. Tampoco fomentan la cohesión interterritorial a pesar de pretender la homologación con la Unión Europea.</p><p class="elsevierStylePara">Los criterios que aplica la FDA estadounidense a la evaluación de los sistemas de inactivación de patógenos<span class="elsevierStyleSup">78</span> podrían muy bien servir de ejemplo a las agencias reguladoras españolas y de la Unión Europea. Advierte la FDA que los sistemas de inactivación de gérmenes aplicables a los componentes sanguíneos lábiles han de demostrar ser efectivos, seguros y que no comprometan la eficacia clínica de los productos transfundidos. Se insiste en resaltar que tales sistemas emplean sustancias químicas nuevas, cuyos efectos biológicos son poco conocidos, y que por tanto los análisis toxicológicos actuales podrían carecer de la capacidad suficiente para predecir la toxicidad en humanos, por lo que resulta imprescindible establecer una monitorización estricta durante los ensayos en fase III y en la etapa poscomercialización. Concluye la FDA que el grado de evidencia sobre la eficacia, la efectividad y la seguridad de los sistemas de inactivación de patógenos debe ser conmensurado con el riesgo que se pretende prevenir. Cuanto menor sea este último, mayor ha de ser el grado de evidencia que se debe exigir, pues de lo contrario se puede incurrir en la paradoja de que las medidas preventivas entrañen un peligro mayor que el que se pretende evitar. Cabe añadir a estos criterios una consideración adicional en el sentido de que la prevención de las enfermedades transmisibles por transfusión no encarna un valor moral o sanitario superior al de otras intervenciones que también se dirigen a mejorar la salud del individuo o de la población y que, por tanto, la detracción de recursos públicos hacia las medidas de seguridad transfusional debe guiarse por los resultados de estudios de eficiencia comparada y no por las preferencias de los organismos reguladores.</p>" "pdfFichero" => "2v129n12a13111004pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:18 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v129n12-13111004tab01.gif" "imagenAlto" => 562 "imagenAncho" => 838 "imagenTamanyo" => 58878 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Reducción del riesgo de transmisión de enfermedades virales por transfusión en Estados Unidos. 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