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Su presencia se evidencia en el 28-73% de los casos<span class="elsevierStyleSup">4</span>, aunque, según diversos autores, haya cambios histológicos renales en casi todos los pacientes con LES<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>. La NL es la manifestación inicial del LES hasta en el 25% de los pacientes. En aproximadamente un 14-20% de los casos de NL la biopsia renal es indicativa de nefropatía lúpica membranosa (NLM)<span class="elsevierStyleSup">7-9</span>, cuya clínica se caracteriza de forma predominante por un síndrome nefrótico.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Etiopatogenia</span></p><p class="elsevierStylePara">Los depósitos inmunitarios situados en la vertiente externa de la membrana basal glomerular (MBG) están formados por 3 componentes: la inmunoglobulina (Ig) G, por lo general IgG4<span class="elsevierStyleSup">10</span>; el antígeno, todavía no identificado en humanos (aunque en el caso del lupus podría tratarse de alguno de los autoantígenos conocidos hasta la fecha, en un contexto de pérdida de tolerancia inmunológica), y el complejo de ataque a la membrana (CAM) del complemento C5b-9. La proteinuria vendría derivada del daño estructural provocado por la formación de inmunodepósitos subepiteliales y la activación del complemento<span class="elsevierStyleSup">11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el LES, que es un buen ejemplo de enfermedad por inmunocomplejos, en los que el antígeno es propio, aquéllos podrían formarse in situ (fig. 1) a través de interacciones eléctricas entre los complejos de ADN/histonas, es decir, nucleosomas, ya atrapados o ya formados en el glomérulo, y los anticuerpos anti-ADN/histonas o antinucleosomas<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Kramers et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> comunicaron que las histonas son los componentes del nucleosoma que otorgan carácter nefritógeno a los anticuerpos IgG anti-ADN de doble cadena (ADNds).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n06-13107926tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 1. Formación in situ de los inmunocomplejos (IC). Las inmunoglobulinas (Ig) atraviesan la membrana basal glomerular (MBG) para formar los IC en el espacio subepitelial al unirse a un antígeno del golomérulo o ajeno a él, que reside en ese mismo espacio. Las células del torrente circulatorio no tendrían acceso a los inmunodepósitos subepiteliales, con lo que se provocaría daño celular glomerular mediante mecanismos no inflamatorios. CE: célula endotelial; LC: luz capilar; P: podocito.</p><p class="elsevierStylePara">La activación local de la vía clásica del complemento se inicia por la interacción del factor C1q con los anticuerpos que se hallen unidos a un antígeno localizado sobre una superficie celular o en la MBG, fruto de la cual se generan las convertasas del factor C3, que a su vez queda escindido en los componentes C3a y C3b. Este último es fundamental para el aclaramiento de inmunocomplejos y cuerpos apoptóticos. A partir del C3b se genera el complejo de la C5-convertasa, que escinde al factor C5 en C5a y C5b<span class="elsevierStyleSup">14</span>. El C5b reúne al C6, C7, C8 y C9 para formar el CAM C5b-9, un complejo macromolecular que en cantidades sublíticas se inserta en la capa bilipídica del podocito<span class="elsevierStyleSup">15</span>, siendo después internalizado y posteriormente eliminado al espacio urinario<span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El CAM C5b-9 sublítico regularía al alza la producción de laminina y de colágeno tipo IV<span class="elsevierStyleSup">17</span> ­constituyentes normales de la MBG­ engrosando las membranas basales con extensiones en espiga <span class="elsevierStyleItalic">(spikes)</span> entre los podocitos, visibles por microscopia óptica con tinción de plata de metenamina (fig. 2). El C5b-9 y la angiotensina II favorecerían la apoptosis de los podocitos, en parte mediada por el factor transformador de crecimiento beta, e inducirían así la aparición de glomerulosclerosis.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n06-13107926fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 2. Detalle de un glomérulo con numerosas proyecciones especulares en la vertiente epitelial de las membranas basales de los capilares. (Plata de metenamina, <span class="elsevierStyleItalic"> *</span>1.000.)</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado, la nefrina ­proteína identificada recientemente y componente clave del diafragma en hendidura, estructura crucial en el mantenimiento de la barrera de filtración glomerular­ se une a la actina del citoesqueleto vía la proteí na asociada a CD2 (CD2AP), proceso que se vería alterado por el C5b-9, que disocia esta unión, lo que contribuye a la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">18</span>. Estos cambios del citoesqueleto causarían la separación o el despegamiento <span class="elsevierStyleItalic"> (detachment)</span> podocitario de la MBG<span class="elsevierStyleSup">19</span> en combinación con las fuerzas mecánicas y el daño acumulado por la MBG, debido al efecto que sobre ella ejercen los mediadores oxidantes podocitarios y las proteasas (metaloproteinasa, gelatinasa), cuya expresión se ve aumentada en los podocitos por parte de la dosis sublítica del CAM. En los lugares de despegamiento podocitario se incrementaría la permeabilidad a las proteínas. Perdida esta selectividad al paso de macromoléculas plasmáticas<span class="elsevierStyleSup">20</span>, se desarrollan proteinuria y glomerulosclerosis.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Anatomía patológica</span></p><p class="elsevierStylePara">La primera clasificación de la NL elaborada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1974 sólo describía lesiones glomerulares e identificaba ya la clase V con la glomerulonefritis membranosa<span class="elsevierStyleSup">21</span>. La clasificación posterior, publicada en 1982<span class="elsevierStyleSup">22</span> (tabla 1) y revisada en 1995<span class="elsevierStyleSup">23</span>, en la que se eliminan las subclases Vc y Vd, que quedan integradas en las clases III y IV, respectivamente, establece la afectación glomerular en función de la extensión y el patrón de los depósitos inmunitarios y de la inflamación, fenómenos éstos evidenciados por la inmunohistoquímica y la microscopia óptica. Entre las limitaciones de esta clasificación figura la ausencia de valoración del grado de afectación de los túbulos renales y vasos sanguíneos o de la cronicidad de la lesión intersticial.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n06-13107926tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Por su parte, algunos autores manifestaban que tanto la afectación tubulointersticial como las lesiones crónicas y activas podían considerarse factores pronósticos, cuando el resultado que se debía valorar era la supervivencia del paciente o la del propio riñón<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Este último argumento se fundamenta metodológicamente en la utilización del sistema semicuantitativo de puntuación de los National Institutes of Health<span class="elsevierStyleSup">25</span>, que valora la actividad y cronicidad de las lesiones renales (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n06-13107926tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Blanco et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> apuntaron, por un lado, hacia la hialinosis vascular, esclerosis glomerular, semilunas fibrosas e índice de cronicidad superior a 3 en microscopia óptica y, por otro, a los depósitos electrodensos intramembranosos en microscopia electrónica como predictores de peor evolución, siendo los marcadores de cronicidad, más que los de actividad, los indicadores pronósticos más cualificados.</p><p class="elsevierStylePara">Con ánimo de adoptar una fórmula global que integrase conceptos y redujera el impacto de las limitaciones asociadas a la clasificación de la OMS, en 2004 se publicaron las modificaciones al respecto propuestas por la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal<span class="elsevierStyleSup">27</span> (ISN/RPS) (tabla 3). Esta nueva clasificación incorpora definiciones de actividad y cronicidad, y se recomienda la inclusión en el informe diagnóstico de cualquier lesión concomitante de tipo vascular o tubulointersticial.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n06-13107926tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los depósitos subepiteliales difusos de inmunocomplejos caracterizan histológicamente la lesión membranosa de la NL (figs. 3 y 4), que presenta algunas diferencias respecto a la nefropatía membranosa idiopática en lo que se refiere a los depósitos electrodensos mesangiales y subendoteliales, al depósito intenso de C1q y a los depósitos en la membrana basal tubular<span class="elsevierStyleSup">28</span>, fenómenos éstos indicativos de la NLM. La última descripción de la clase V, denominada NLM, queda pues definida por la presencia de inmunodepósitos subepiteliales continuos, granulares, de distribución global (lesión que afecta a más de la mitad del ovillo glomerular) o segmentaria (afecta a menos de la mitad del ovillo glomerular), asociada a menudo a inmunodepósitos mesangiales. Si los depósitos subendoteliales están presentes en la microscopia óptica, nos situamos ante un diagnóstico combinado de NL clases III y V, o bien de clases IV y V, según su distribución. La lesión membranosa, a su vez, puede ser difusa (cuando afecta a más del 50% de los glomérulos) o focal (cuando afecta a menos del 50% de éstos).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n06-13107926fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 3. Glomérulo con notable engrosamiento uniforme de membranas basales y mesangios. (Hematoxilina-eosina, <span class="elsevierStyleItalic">*</span>400.)</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n06-13107926fig07.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 4. Detalle de un asa capilar, que muestra una imagen arrosariada debida a abundantes depósitos electrodensos en la vertiente epitelial de la membrana basal glomerular, acompañada de evidente reacción especular. (Microscopia electrónica original, <span class="elsevierStyleItalic">*</span>6.400.)</p><br></br><br></br><p class="elsevierStylePara">Dada la variabilidad en la expresión clínica e inmunológica del LES, se ha planteado que las diversas clases histológicas de la NL no son entidades clinicopatológicas aisladas o distintas, sino más bien diferentes expresiones de un estado mórbido sin fronteras internas. Esto es particularmente evidente en los patrones mixtos y en la transformación de las lesiones renales de una clase a otra, que puede darse de forma espontánea o a consecuencia del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">29,30</span>. La transformación de un tipo histológico a otro se produce entre un 10 y un 50% de los casos, y se asume que la NL ha de considerarse un espectro lesional en el que se incluyen distintas expresiones morfológicas de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">31</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Clínica y pronóstico</span></p><p class="elsevierStylePara">La NLM se presenta por lo general como un síndrome nefrótico, trastorno que se caracteriza por proteinuria habitualmente intensa (> 3,5 g/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/24 h), hipoalbuminemia, edema, hiperlipemia, lipiduria e hipercoagulabilidad<span class="elsevierStyleSup">32</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Mucho se ha escrito en torno al papel que desempeña la proteinuria en el desenlace de las glomerulonefritis membranosas. En función de los resultados de las diversas series, el promedio de supervivencia renal a los 10 años se sitúa en torno al 80%<span class="elsevierStyleSup">33</span>, especialmente si no se añaden formas proliferativas. Una de las conclusiones del Euro-Lupus Nephritis Trial<span class="elsevierStyleSup">34,35</span>, aunque referida en su mayoría a pacientes con lesiones proliferativas (7 pacientes de la serie presentaban enfermedad mixta membranoproliferativa), fue que, a largo plazo, lo que predice el resultado es la reducción inicial (en los primeros 3-6 meses) de la proteinuria de 24 h, parámetro este que marca la diferencia a priori entre una futura función renal conservada y otra alterada.</p><p class="elsevierStylePara">El aumento de la creatinina sérica al inicio de la enfermedad suele considerarse un parámetro de mal pronóstico y es el factor que de forma más concluyente predice la insuficiencia renal terminal<span class="elsevierStyleSup">9,24,36-38</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Al comienzo de la NLM un 10% de los casos ya presenta deterioro de la función renal y un 5% adicional desarrolla insuficiencia renal durante su evolución. Las subclases Vc y Vd provocan insuficiencia renal terminal 3 veces más que Va y Vb, hecho en que se fundamenta el cambio producido en 1995 en la clasificación de la OMS<span class="elsevierStyleSup">39</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Hasta el día de hoy prácticamente no hay ensayos clínicos aleatorizados, controlados y a doble ciego específicamente diseñados o dirigidos a la búsqueda del tratamiento adecuado de la NLM, y tampoco estudios en los que se estratifiquen los casos de NL según subtipo histológico, de cara a facilitar el proceso de toma de decisiones en lo que al tratamiento de la NLM se refiere. La mayoría de los estudios son abiertos, pequeñas series no controladas o análisis retrospectivos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento no inmunodepresor</span></p><p class="elsevierStylePara">La participación de los fármacos inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina se considera hoy día imprescindible en el tratamiento de la proteinuria crónica asociada a cualquier nefropatía<span class="elsevierStyleSup">40</span>, incluso en pacientes normotensos, si exceptuamos los casos en los que la evolución hacia la insuficiencia renal terminal sea rápida. Aunque los IECA alcanzan su efecto antiproteinúrico máximo en torno a los 28 días de su inicio, la reducción media de la proteinuria se sitúa entre un 25 y un 65% respecto a los valores basales, incluso en ausencia de efecto en la presión arterial sistémica, si bien hay casos en que no se obtiene respuesta favorable alguna. Asimismo, el efecto antiproteinúrico, basado en la reducción de la presión intraglomerular y en la corrección de la permeabilidad de la barrera, es de larga duración, especialmente en pacientes con insuficiencia renal más grave, incluso después de haber retirado el fármaco<span class="elsevierStyleSup">41</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La capacidad antiproteinúrica de los antagonistas de los receptores de la angiotensina hace que la combinación terapéutica con los IECA se haya demostrado más efectiva que los 2 tipos de fármacos por separado<span class="elsevierStyleSup">42,43</span>, aunque, al igual que ocurre con los IECA, al menos en el caso del losartán, también pueden mostrar un alto grado de variabilidad en los resultados obtenidos<span class="elsevierStyleSup">44</span>. Sea como fuere, la combinación de ambos tipos de fármacos todavía ha de someterse a un mayor grado de evidencia para que en el futuro se considere un tratamiento «de elección» contra la proteinuria, teniendo siempre en cuenta que el aumento de la creatinina sérica y la hiperpotasemia son riesgos potenciales a la hora de administrar estos fármacos, juntos o por separado.</p><p class="elsevierStylePara">La dislipemia, asociada casi de forma constante al síndrome nefrótico, no sólo representa un factor de riesgo cardiovascular, sino que también puede coadyuvar al progreso de la insuficiencia renal crónica, por lo que ha de tratarse con dieta y estatinas. A este respecto hay que añadir que el lisinopril se mostró eficaz a la hora de reducir el colesterol sérico y los triglicéridos de forma significativa en un trabajo de Ruggenenti et al<span class="elsevierStyleSup">45</span>, y que las estatinas pueden actuar de forma sinérgica con los IECA a la hora de reducir tanto la proteinuria como la hipercolesterolemia<span class="elsevierStyleSup">46</span>. En cualquier caso, habrá que tener precaución a la hora de asociar estatinas a fibratos, antifúngicos, macrólidos, ciclosporina (ciclosporina A), acenocumarol y verapamilo, entre otros, por el riesgo de interacciones farmacológicas.</p><p class="elsevierStylePara">El estado de hipercoagulabilidad asociado al síndrome nefrótico, junto a la posible presencia de anticuerpos antifosfolipídicos, dislipemia e hipertensión arterial, eleva en gran medida el riesgo cardiovascular. El uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular estaría indicado en caso de anasarca o de pacientes encamados, o bien el de antiagregantes plaquetarios si no se ha producido ningún evento tromboembólico, en cuyo caso estaría indicada l a anticoagulación por vía oral<span class="elsevierStyleSup">40</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento inmunodepresor</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha hecho referencia anteriormente a que el pronóstico está condicionado en gran medida por la posible asociación de la NLM con cambios proliferativos, lo cual indica iniciar el tratamiento de igual forma que si se tratara de una clase III/IV aislada. En la serie de Nathanson et al<span class="elsevierStyleSup">47</span>, de 6 pacientes en edad pediátrica con componente proliferativo asociado, sólo uno consiguió la remisión. En cambio, de los 9 pacientes con NLM aislada, 5 obtuvieron una remisión completa (RC) después del tratamiento inmunodepresor.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque no haya una definición unánimemente aceptada de RC para la NL, en los diversos estudios se suele estar de acuerdo en que los requisitos sean: alcanzar una proteinuria de 24 h inferior a 0,5 g, presencia de menos de 5-10 hematíes/campo en el sedimento urinario y ausencia de insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">48,49</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Tratamientos habituales. Los glucocorticoides, administrados de forma aislada, no han demostrado influir en la historia natural de la enfermedad, aunque en la mayoría de los casos han acompañado a diversos inmunodepresores que se han ensayado con este fin. Austin et al<span class="elsevierStyleSup">50</span> han llevado a cabo en 42 pacientes el único ensayo aleatorizado y controlado en la NLM (clases Va y Vb), en el que se administró prednisona sola a días alternos o en combinación con ciclosporina A a dosis bajas o con ciclofosfamida por vía intravenosa (i.v.) a meses alternos. Al final del primer año la RC sólo se consiguió en un 13% del grupo de la prednisona. En cambio, en el grupo de pacientes con inmunodepresión asociada se obtuvo la RC en el 46% de casos. La ciclosporina A produjo una remisión más rápida que la ciclofosfamida, pero las recidivas fueron más frecuentes con la primera cuando se retiró. Durante el seguimiento, de los 10 pacientes que no respondieron a la prednisona o la ciclosporina A, o que recidivaron al retirar la ciclosporina A, 6 lograron la remisión parcial (RP) y 2 la RC al ser tratados con ciclofosfamida.</p><p class="elsevierStylePara">En una cohorte de 20 pacientes, Chan et al<span class="elsevierStyleSup">51</span> asociaron prednisolona y ciclofosfamida oral (2-2,5 mg/kg/día) durante 6 meses, para después sustituir la ciclofosfamida por azatioprina a dosis de 2 mg/kg/día como tratamiento de mantenimiento. A los 12 meses del inicio, el 55% de los pacientes había conseguido la RC y un 33% la RP. Tan sólo 2 pacientes no respondieron, y fueron los que más baja albuminemia basal presentaban. Ocho pacientes presentaron una recidiva tras una media (desviación estándar) de 47 (15) meses. Hay que añadir que un 40% de los pacientes desarrollaron un herpes zóster como complicación del tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara">La ciclosporina A ha sido uno de los fármacos más utilizados para el tratamiento de la NLM. Hu et al<span class="elsevierStyleSup">52</span> investigaron de forma retrospectiva la eficacia de la ciclosporina A en 24 pacientes con dosis inicial de 5 mg/kg/día, que se redujo mensualmente 1 mg/kg/día hasta llegar a los 2 mg/kg/día en 3 meses, asociando prednisona a dosis variables según el grado de actividad extrarrenal. Habiéndose desestimado un paciente en el seguimiento, 12 de ellos (52,2%) lograron la RC y 10 (43,3%) la RP. Tan sólo uno no respondió. Al final del seguimiento ­media de 16,8 (8,4) meses­ todos los pacientes presentaban cifras normales de creatinina sérica. Se produjo recidiva en el 33% de los casos tras la retirada del fármaco y en 2 de éstos se realizó una segunda biopsia; uno permanecía como clase V y el otro se había transformado en clase IV.</p><p class="elsevierStylePara">En la serie de 10 pacientes de Radhakrishnan et al<span class="elsevierStyleSup">53</span> se alcanzó una proteinuria menor de 1 g/24 h en 6 de ellos con ciclosporina A a dosis de 4-6 mg/kg/día y sin aumento significativo de la creatinina. Ahora bien, en 3 pacientes con lesiones proliferativas leves asociadas se produjeron recidivas renales y brotes sistémicos de actividad lúpica que requirieron tratamiento inmunodepresor adicional. Tras la administración de ciclosporina A se realizó una nueva biopsia a 5 pacientes y se observó una disminución del índice de actividad, pero un aumento del de cronicidad. En otra serie de 10 pacientes a los que se administró ciclosporina A a dosis entre 2,2 y 6 mg/kg/día, Hallegua et al<span class="elsevierStyleSup">54</span> observaron que la proteinuria mejoró desde una media de 5,58 hasta 1,4 mg/ 24 h tras un seguimiento de entre 12 y 59 meses, aumentando la albúmina sérica de 2,8 a 3,9 g/dl. Los aumentos de creatinina sérica se resolvieron ajustando la dosis de ciclosporina A, aunque la aparición, en algún caso, de hipertensión arterial requirió asociar fármacos antihipertensivos.</p><p class="elsevierStylePara">Por su parte, Mok et al<span class="elsevierStyleSup">55</span>, en un estudio no controlado de 38 pacientes a los que se trató con azatioprina durante 12 meses, comunicaron que 24 habían conseguido la RC, 8 la RP y 4 no respondieron al tratamiento. Durante el seguimiento ­media de 90 (59) meses­ el 19% presentó una recidiva de la nefropatía. Dos pacientes se retiraron del estudio por reacción idiosincrásica a la azatioprina.</p><p class="elsevierStylePara">El papel del micofenolato mofetil (MMF) en el tratamiento de la NLM está todavía por definir. En un estudio prospectivo de 13 pacientes con NLM, Spetie et al<span class="elsevierStyleSup">56</span> describieron en la última visita del seguimiento RC en 9 de ellos después de haber sido tratados con dosis variables de MMF y prednisona. Por otro lado, en una serie de 18 pacientes donde se incluyó a 6 con NLM, los 4 que no presentaron remisión alguna con MMF pertenecían a este subgrupo de clase V<span class="elsevierStyleSup">57</span>. En la serie de Karim et al<span class="elsevierStyleSup">58</span>, en la que se incluyó a 10 pacientes de predominio membranoso que habían utilizado previamente azatioprina, ciclofosfamida o ciclosporina A, se inició tratamiento con MMF a dosis de 0,5 g/día hasta llegar a 1-2,5 g/día. Tan sólo un paciente recibió MMF como tratamiento inicial, sin otros inmunodepresores anteriormente. La proteinuria de 24 h se redujo desde una media de 2,26 g (extremos, 0-7,92 g) a 0,66 g (extremos, 0,08-3,85 g), sin diferencias significativas ente los 6 pacientes de subclase Vc y los otros 4 que no asociaban componente proliferativo (2 Va y 2 Vb). La albúmina sérica se incrementó desde una media de 29,5 a 33,5 g/l.</p><p class="elsevierStylePara">En su análisis retrospectivo de 19 pacientes, Moroni et al<span class="elsevierStyleSup">59</span> formaron 2 grupos de tratamiento: 8 recibieron sólo glucocorticoides y los otros 11, clorambucil y bolos de metilprednisolona a meses alternos durante 6 meses. De estos últimos, 7 entraron en RC y el resto en RP de su síndrome nefrótico, y un paciente desarrolló glomerulonefritis extracapilar en el período de seguimiento, al final del cual ­media de 114 (63) meses­ 7 se mantenían en RC y 3 en RP. En el grupo de tratados sólo con glucocorticoides, 3 alcanzaron la RC y uno la RP, habiendo presentado brotes renales 7 de los 8 pacientes de este grupo.</p><p class="elsevierStylePara">Nuevas opciones terapéuticas. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico creado por ingeniería genética. Por un lado, contiene la región variable de las cadenas ligeras y pesadas de un anticuerpo de origen murino, dirigida contra la molécula CD20 situada en la superficie de las células de estirpe B, excepto en sus células precursoras o células progenitoras, las pre-pro-B, y las células plasmáticas (fig. 5) (algún autor ha podido encontrar una expresión variable de CD20, de escasa o moderada cuantía, en las células pro-B<span class="elsevierStyleSup">60</span>, pero la mayoría de estas células no expresan CD20<span class="elsevierStyleSup">61</span>), y por otro, la región constante de la IgG1* humana. El conocimiento que tenemos de la biología del CD20 es escaso y, por lo tanto, los mecanismos a través de los cuales el rituximab puede mostrarse eficaz no se conocen del todo<span class="elsevierStyleSup">62,63</span>. En cualquier caso, la acción de este fármaco provoca una profunda depleción en sangre periférica de los subgrupos de células B que expresan CD20 a través de varios mecanismos invocados, como son: la lisis celular dependiente del complemento, citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo y la inducción de la apoptosis. Las investigaciones apuntan a que el primero de ellos es el que mayor peso específico aporta en la eficacia del fármaco, al menos en el caso del LES. La depleción de las células B se verifica mediante citometría de flujo y se considera adecuada si está por debajo de 5 células B/µl, las células CD19+ representan menos del 1% o bien no se detectan. La duración de la depleción suele oscilar entre los 6 y 9 meses tras finalizar la administración del fármaco, lo cual suele anticipar la recidiva clínica. En el caso de la NL, la mayoría de las series publicadas hasta el momento<span class="elsevierStyleSup">64-68</span> presentan varias características en común: el mayor número de casos corresponde a nefritis proliferativa, sobre todo difusa (clase IV); en segundo lugar, los esquemas terapéuticos suelen consistir o bien en la pauta de 375 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de superficie corporal administrados vía i.v. en dosis semanal durante 4 semanas seguidas, asociando ciclofosfamida i.v. a dosis de 500 o 750 mg a la primera y a la última administración del anticuerpo, y glucocorticoides i.v. a dosis altas minutos antes del rituximab de cara a disminuir la posible aparición de reacciones a la infusión del anti-CD20, o bien administrando el rituximab a dosis de 1 g i.v. en 2 dosis separadas 15 días y asociadas igualmente a ciclofosfamida y glucocorticoides i.v. Los pacientes suelen ser incluidos en las diversas series cuando los tratamientos previos han fracasado, la actividad lúpica general así lo requiere o el paciente ha rechazado otros fármacos y/o posologías que entrañan potenciales efectos adversos no tolerables. Actualmente este fármaco se encuentra en fase III de ensayo clínico para las formas proliferativas (III y IV) de la NL.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n06-13107926tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 5. Desarrollo evolutivo y expresión antigénica de las células B. La proteína CD20 pudiera empezar a expresarse a muy bajos niveles en las células pro-B más evolucionadas, desapareciendo en las células plasmáticas. El linfocito-B maduro se activa una vez estimulado por el antígeno, posteriormente prolifera, se diferencia, y responde con la producción de anticuerpos. Los linfocitos B inmaduros ni proliferan ni se diferencian todavía en respuesta a los antígenos. Igs: inmunoglobulinas. IgGs: IgG de superficie.</p><p class="elsevierStylePara">Dicho esto, a la hora de referirnos en concreto a la experiencia existente con el rituximab en la NLM, tendremos que ceñirnos a los casos de clase V incluidos en las series mencionadas y a los casos aislados <span class="elsevierStyleItalic">(case report)</span> o series cortas que se hayan podido publicar.</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los primeros casos publicados a este respecto fue el comunicado en 2003 por Saito et al<span class="elsevierStyleSup">69</span> en relación con una paciente con NLM y una grave afectación del sistema nervioso central, a quien se había administrado ciclofosfamida i.v. durante períodos prolongados, glucocorticoides i.v. a dosis altas, ciclosporina A e incluso vincristina. El tratamiento con 2 infusiones semanales de 375 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de rituximab redujo el porcentaje de las células CD20+ del 2,3 al 0,0% en pocos días y la situación clínica mejoró considerablemente a los 5 días de la primera infusión. La proteinuria se situó por debajo de 1 g/día y la albúmina sérica llegó a normalizarse, así como los valores de complemento y el título de anti-ADNds. Igualmente se resolvió la afectación del sistema nervioso central. Ese mismo año, se publicó el caso de una mujer de 19 años con proteinuria de rango nefrótico y una biopsia renal indicativa de glomerulonefritis membranosa y proliferación focal y segmentaria añadida (clase Vc de la OMS)<span class="elsevierStyleSup">70</span>. La paciente había sido tratada en un principio con prednisona y clorambucil; posteriormente se inició un protocolo terapéutico con glucocorticoides i.v. y ciclofosfamida i.v., que después se administró por vía oral. Al persistir la proteinuria nefrótica y llegarse a una dosis acumulada de 15,7 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de ciclofosfamida, se decidió administrar rituximab a dosis de 375 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> i.v. a la semana durante 4 semanas, junto con 3 ciclos mensuales de ciclofosfamida y glucocorticoides i.v. A los 2 meses de iniciar el tratamiento con el anti-CD20 la proteinuria era de 0,57 g/día y el sedimento se normalizó. Nueve meses más tarde la paciente continuaba en RC y los valores de anti-ADNds eran normales.</p><p class="elsevierStylePara">En la serie publicada por Leandro et al<span class="elsevierStyleSup">67,71</span> se incluyó a una paciente con NLM que además presentaba trombocitopenia y anemia hemolítica, y que había recibido tratamiento con azatioprina, MMF y ciclofosfamida, entre otros fármacos. Tanto la nefritis como las otras 2 manifestaciones respondieron de forma particularmente adecuada al tratamiento con dosis de 1 g de rituximab i.v. separadas 2 semanas y acompañadas por 2 infusiones de 750 mg de ciclofosfamida i.v. y 2 de metilprednisolona i.v. Ahora bien, la paciente tuvo que recibir 2 ciclos más de rituximab por recidiva (3 en total), habiéndose producido antes del tercero la transformación histológica hacia una NL proliferativa difusa. El MMF se reincorporó al tratamiento después del último ciclo y coadyuvó a reducir la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">72</span>. Respecto al conjunto de la serie, el tratamiento con rituximab fue bien tolerado por la mayoría; tan sólo se produjo una pancitopenia, que se recuperó, y no hubo ninguna infección oportunista. Los valores de anti-ADNds descendieron de forma muy significativa y a los 6 meses la puntuación media del índice de actividad BILAG (British Isles Lupus Activity Group) descendió de 13,9 a 5 puntos.</p><p class="elsevierStylePara">En 2005 Carrillo-Vázquez et al<span class="elsevierStyleSup">73</span> publicaron caso de NLM en combinación con signos de glomerulonefritis proliferativa focal activa que se trató con rituximab. Se trataba de una paciente de 19 años que desarrolló insuficiencia renal aguda, con creatinina sérica de 2,1 mg/dl y albuminuria de 11 g/24 h, a quien se administró la pauta tetrasemanal de 375 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> i.v. de rituximab, sin que se especificara en el resumen si recibió o no tratamiento asociado con ciclofosfamida. A los 9 meses la paciente entró en RC, se negativizaron la albuminuria, el sedimento y los anti-ADNds y la creatinina disminuyó a 0,9 mg/dl.</p><p class="elsevierStylePara">Levy et al<span class="elsevierStyleSup">74</span> publicaron meses más tarde una serie de 8 casos de LES de inicio en edad infantil o en la adolescencia. Cuatro de ellos presentaban lesiones membranosas ­2 con clase III/V y otros 2 con clase V­ resistentes a varios inmunodepresores, incluida la ciclofosfamida i.v. Con la pauta tetrasemanal de rituximab la proteinuria y la hematuria mejoraron o se resolvieron en 3 de los 4 pacientes. El caso que no respondió era de clase V.</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se incluyó otro caso de NLM en una serie de 6 pacientes con NL activa<span class="elsevierStyleSup">68</span>. En principio recibió la pauta tetrasemanal, asociando 500 mg de ciclofosfamida i.v. a la primera dosis semanal de rituximab, sin que se obtuviera respuesta favorable. Más tarde se procedió a administrar la pauta de 1 g i.v. cada 15 días, tras la cual la proteinuria disminuyó de 3 g/24 h a menos de 1 g/24 h.</p><p class="elsevierStylePara">Como ejemplo de remisión a largo plazo inducida por rituximab, el grupo sueco de Van Vollenhoven<span class="elsevierStyleSup">75</span> ha descrito el caso de una paciente que llegó a desarrollar un síndrome nefrótico grave, con índice de filtrado glomerular de 5 ml/min y una biopsia renal indicativa de clase Vb de la OMS asociada a vasculopatía con microangiopatía trombótica y signos de hipertensión arterial maligna, a pesar del tratamiento sucesivo con glucocorticoides, choques mensuales de ciclofosfamida i.v., ciclosporina A y MMF. En esta situación se empezó a administrar rituximab i.v. en pauta tetrasemanal de 375 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>/semana junto con 2 dosis de ciclofosfamida i.v. de 500 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>. La depleción de células B CD19+ fue total y la repoblación de estas células se reanudó después de un año, aunque la remisión se mantuvo con 1 g/día de MMF y prednisolona a dosis de 5 mg/día. A los 36 meses de la infusión de rituximab el filtrado glomerular era de 40 ml/min y la albuminuria de 24 h había descendido a 7 mg.</p><p class="elsevierStylePara">Este mismo grupo de investigación ha publicado también una serie con 4 pacientes diagnosticadas de NLM que fueron tratadas con la pauta tetrasemanal de rituximab, asociando en 3 de ellas 2 dosis de 500 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de ciclofosfamida i.v.<span class="elsevierStyleSup">76</span>. A los 6 meses la albuminuria de 24 h disminuyó de 4 g de media (extremos, 2,4-7,1 g) a 0,6 g (extremos, 0,1-1 g). La cuantificación de los anticuerpos anti-ADNds también disminuyó de forma significativa, pero quizá lo más relevante de este estudio desde el punto de vista histológico fue que en las biopsias renales repetidas 7-9 meses después de l tratamiento con rituximab la microscopia electrónica demostró la desaparición de los inmunodepósitos de la MBG en las 4 pacientes, algo ya anticipado en una comunicación anterior<span class="elsevierStyleSup">77</span>. Puede que se necesite un diseño de estudio diferente para dilucidar si este hallazgo se debe en exclusiva al rituximab o si la ciclofosfamida tiene cierto grado de participación, pero este trabajo aporta una explicación histológica a la mejoría clínica del cuadro renal. A esto hay que añadir el hecho de que en un caso se produjo la transformación de la clase V a la II tras la pauta de rituximab. En la serie de los mismos autores<span class="elsevierStyleSup">78</span>, 2 pacientes de clase IVc y IVb, respectivamente, transformaron su patrón histológico en clase Vb tras la administración de rituximab, fenómeno apuntado ya anteriormente por Van Vollenhoven et al<span class="elsevierStyleSup">79</span>. En esta serie también se describe el caso de un paciente a quien se realizó una nueva biopsia en la que se observó la disminución de los subtipos linfocitarios en el tejido renal después de administrar el anti-CD20, aunque con retorno tisular de los linfocitos en una tercera biopsia renal.</p><p class="elsevierStylePara">Otros anticuerpos monoclonales (CTLA-4Ig, anti-BLyS y anti-C5b) todavía se encuentran en fases iniciales de sus respectivos ensayos clínicos<span class="elsevierStyleSup">80</span>. En cuanto al epratuzumab (anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado hLL2), que se dirige contra el antígeno CD22 del linfocito B, en una serie en la que se incluyeron 4 casos de LES con proteinuria menor de 3,5 g/24 h, sin que se especificara su clase histopatológica, se logró la resolución de su actividad basal en 2 de ellos<span class="elsevierStyleSup">81</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Mi mayor agradecimiento a la Dra. María Paz Ortega Serrano (Hospital de la Princesa, Madrid) y al Servicio de Anatomía Patológica del Hospital 12 de Octubre, por su inestimable ayuda a la hora de aportar las imágenes fotográficas necesarias para la elaboración de este artículo. Un agradecimiento especial para Consuelo Valencia Romero por su infatigable y eficaz labor en la búsqueda y recuperación de la bibliografía necesaria; sin su ayuda esta revisión no hubiera sido posible.</p>" "pdfFichero" => "2v129n06a13107926pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec221762" "palabras" => array:5 [ 0 => "Lupus" 1 => "Nefritis lúpica" 2 => "Nefropatía membranosa" 3 => "Síndrome nefrótico" 4 => "Depleción linfocitaria" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec221763" "palabras" => array:5 [ 0 => "Lupus" 1 => "Lupus nephritis" 2 => "Membranous nephropathy" 3 => "Nephrotic syndrome" 4 => "Lymphocyte depletion" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Tanto la complejidad histopatológica renal asociada al desarrollo del lupus eritematoso sistémico como la traducción clínica derivada de aquélla siguen representando un reto diagnóstico con implicaciones terapéuticas, a las que cada vez se ofrece un mayor número de opciones dentro del campo de la inmunodepresión. 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