Nuevos agentes terapéuticos para la diabetes tipo 2

Resumen

La creciente prevalencia de obesidad y de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) comporta un interés ascendente en la investigación de nuevos procedimientos. El tratamiento de la DM2 se ha centrado hasta ahora en compensar la insulinopenia y la resistencia a la insulina. Sin embargo, en los últimos 10 años se han abierto nuevas líneas de investigación en el tratamiento de la DM2, cuyos estudios en fase preclínica parecen prometedores. La posibilidad de usar estos fármacos de forma combinada con los disponibles hasta ahora (sensibilizadores a la insulina o insulinotropos) permitirá potenciar el efecto antidiabético y favorecer la reducción ponderal con menos efectos secundarios. El seguimiento poscomercialización nos ayudará a conocer mejor su perfil de seguridad y sus potenciales efectos sobre las lesiones de los órganos diana.

Abstract

The increasing prevalence of obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM) has led to a growing interest in the investigation of new therapies. Treatment of T2DM has focused on the insulinopenia and insulin resistance. However, in the last 10 years, new lines of research have emerged for the treatment of T2DM and preclinical studies appear promising. The possibility of using these drugs in combination with other currently available drugs will enhance the antidiabetic effect and promote weight loss with fewer side effects. The data provided by post-marketing monitoring will help us to better understand their safety profile and potential long-term effects on target organs, especially the cardiovascular risk.

Introducción

La diabetes mellitus (DM), y en particular la tipo 2 (DM2), es una enfermedad de creciente importancia sociosanitaria, fundamentalmente debido a su prevalencia, que se ha ido incrementando en las últimas décadas en paralelo a la incidencia de la obesidad y el envejecimiento poblacional, y a las repercusiones en coste económico que conlleva un número cada vez mayor de personas afectadas por este trastorno metabólico y sus repercusiones cardiovasculares. En la actualidad, estamos aún lejos de poder curar la diabetes, tanto la DM2 como la tipo 1 (DM1); ello es debido a que conocemos solo parcialmente los mecanismos que generan ambas enfermedades. En todo caso, aun teniendo en cuenta que el conocimiento actual de los mismos es muy superior al de hace unos años, la capacidad real de desactivar los mecanismos que destruyen las células ß o las hacen disfuncionales no se ha traducido en soluciones verdaderamente efectivas, por lo menos de momento, a excepción de la cirugía bariátrica en personas diabéticas con índice de masa corporal superior a 35 kg/m². Este tratamiento quirúrgico es el único, por el momento, que puede asociarse a una reversión a la normoglucemia en aproximadamente el 70-80% de los casos intervenidos, al menos a corto-medio plazo¹. Es también difícil que consigamos prevenir la DM2 si no se consigue prevenir la obesidad en nuestra sociedad, y ello, como es bien evidente, está lejos de producirse. Quizás la opción más real, o que parece que ha mejorado, es la de la prevención de la mortalidad excesiva y prematura, sobre todo de causa cardiovascular, en nuestros pacientes con DM2, y también en aquellos con DM1, mediante la aplicación precoz de programas de tratamiento farmacológico y no farmacológico de protección cardiovascular más o menos intensiva.

Por ello, y a pesar de la aparición en los últimos años de nuevos tratamientos, sobre todo para la DM2, la investigación continuada en farmacoterapia de la DM en las próximas décadas está asegurada. Ello es debido a que aun habiendo conseguido progresar en el tratamiento de esta enfermedad y haber introducido de forma bastante o relativamente exitosa el concepto de autotratamiento y responsabilización de ajustes terapéuticos por parte del propio paciente, sabemos que los procedimientos actualmente disponibles distan de ser ideales, o por lo menos pueden ser mejorables y deben ser mejorados. Quedan, pues, espacios para progresar, dado que los fármacos actualmente disponibles no curan, y tampoco consiguen impedir la progresión de la DM2 hacia la necesidad de tratamiento sustitutivo insulínico ni preservar la función ß residual tras el diagnóstico de DM1. Así mismo, la mayor parte, o prácticamente todos los tratamientos actualmente disponibles, suelen conllevar inconvenientes de algún tipo como hipoglucemia, ganancia ponderal y, muy recientemente, una insuficiente o posible deficiente protección cardiovascular adicional; incluso, en los últimos años se ha planteado la posibilidad de que algunos de los agentes utilizados puedan influir negativamente en cuanto al desarrollo de cáncer. Por todo ello, la investigación en farmacoterapia de la DM continúa, siendo el número de moléculas que actualmente se están evaluando ciertamente elevado. En el presente artículo se pretenden revisar de forma somera los aspectos más relevantes de algunos de los grupos farmacológicos que, a nuestro juicio, ya tienen o van a tener algún papel en el tratamiento de la DM, y fundamentalmente de la DM2 (tabla 1).

Tabla 1.

Grupos farmacológicos que tienen o van a tener algún papel en el tratamiento de la diabetes mellitus

Tratamientos basados en el efecto incretina clásicos: inhibidores de DPP-4 y agonistas del receptor de GLP-1 (incretín-miméticos y análogos de GLP-1)

Ligandos de receptores acoplados a proteínas G que optimicen la secreción de insulina en forma dependiente de glucosa

Activadores de glucocinasa

Inhibidores de la gluconeogénesis: inhibidores de la fructosa-1,6-bifosfatasa

Inhibidores de la reabsorción de glucosa urinaria: inhibidores del cotransportador Na/glucosa

Inhibidores de la diacilglicerol-aciltransferasa

Inhibidores de la 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1

Agonistas duales de GLP-1/glucagón

Insulinas de efecto muy prolongado

DPP-4: dipeptidil-peptidasa 4; GLP-1: glucagon-like peptide-1 («péptido similar al glucagón tipo 1»).

Los tratamientos basados en el efecto incretina

Este grupo de fármacos ha emergido en el panorama farmacoterapéutico de la DM2 de forma muy relevante. Su desarrollo preclínico ha consumido aproximadamente unos 25 años de intensa investigación desde la descripción del efecto incretina a finales de la década de 1970. El efecto incretina es aquel en virtud del cual la ingestión de alimentos condiciona la liberación de ciertas hormonas desde el tubo digestivo, muy particularmente desde el intestino delgado, y estas a su vez ejercen un efecto sobre la secreción de insulina, potenciando la misma y ajustando su acción insulinotrópica de forma dependiente de la glucosa. Esto implica que el efecto de estos tratamientos es primordialmente prandial, y que en el momento en que la glucosa alcanza cifras en el rango de los valores preprandiales normales no se produce efecto de estimulación adicional de la secreción de insulina. La hormona con efecto incretina de mayor relevancia por lo que hace referencia a acciones glucorreguladoras es el glucagon-like peptide-1 (GLP-1, «péptido similar al glucagón tipo 1»). Se ha postulado que este péptido podría ser secretado o presentar valores posprandiales disminuidos en personas con DM2, y lo que sí parece más claramente demostrado en cualquier caso es que el propio efecto incretina se halla disminuido en la DM2². Este hecho es el que ha fundamentado el desarrollo de este grupo terapéutico.

La estrategia de obtención de compuestos con acción incretina se ha basado en resolver una característica primordial del GLP-1, que es que su vida media en el torrente sanguíneo es de menos de 3 min. Para ello se han implementado 2 tipos de soluciones: la primera, alargar la vida media de GLP-1 mediante la inhibición de la enzima que degrada el GLP-1, la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), y la segunda, mediante la síntesis de análogos del GLP-1 con mayor vida media. Los inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina) se administran por vía oral, y consiguen un aceptable control de la glucemia con reducciones en torno al 1% de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c), sin aumento ponderal y con un despreciable riesgo de hipoglucemia. Su efecto está mediado por un incremento en los valores circulantes de GLP-1 y una disminución de glucagón.

Los análogos de GLP-1 y los incretín-miméticos son moléculas peptídicas con acción agonista sobre el receptor de GLP-1 que tienen un nivel de homología muy elevado con GLP-1 o de hasta un 50% con la secuencia del péptido nativo, respectivamente. En cualquier caso, estos compuestos no son degradados por DPP-4, su administración es parenteral subcutánea y tienen efectos potentes en cuanto al control glucémico –con decrementos de HbA_1c entre el 1-2%– a la vez que inducen pérdida ponderal notable por su acción anorexígena al actuar en los receptores hipotalámicos de GLP-1 y también, probablemente, por su efecto de enlentecimiento del tránsito digestivo^3,4. Este último fenómeno es en parte responsable de la producción de náuseas y otros efectos adversos digestivos, que de forma transitoria suelen aparecer con frecuencia al inicio del tratamiento con estos compuestos. La combinación de todos los efectos terapéuticos de estos nuevos fármacos condiciona una mejoría del riesgo cardiovascular de estos pacientes, por cuanto se produce una disminución de peso, de los lípidos y de la presión arterial^5,6. Además, es posible que exista un efecto vascular directo mediado por receptores de GLP-1 en el torrente circulatorio^7,8, a la vez que por fenómenos no dependientes de dicho receptor y dependientes de GLP-1 9-36, un metabolito del GLP-1 7-36 nativo.

En la actualidad existe disponible para el uso clínico un incretín-mimético (exenatida) que se administra 2 veces al día, o semanalmente en su fórmula de microesferas, de liberación prolongada (exenatida LAR 2 mg), y 2 análogos de GLP-1 (liraglutida y lixisenatida), de administración única diaria. Existen otras moléculas similares en desarrollo (tapsoglutida y dulaglutida, entre otras), algunas de ellas con la particularidad de tener un efecto más prolongado, lo cual permitirá su administración incluso potencialmente de forma mensual (VRS-859). Desde un punto de vista funcional, y con base en la duración de su efecto, estas moléculas se han categorizado en 2 grupos: las de corto efecto, con un marcado resultado sobre la motilidad gástrica y, en consecuencia, un fuerte componente de acción posprandial, como exenatida y lixisenatida, y las de largo efecto, con un menor componente de acción sobre la motilidad gástrica y efecto posprandial; estos últimos serían compuestos con acción basal, como liraglutida, exenatida LAR y dulaglutida. Este tipo de tratamiento puede facilitar la terapia para muchas personas con DM2, por su fácil administración, muy bajo o nulo riesgo de hipoglucemia y menor necesidad de ajuste terapéutico y de automonitorización de glucemia capilar, como ocurre con la insulinoterapia^3,4.

Las moléculas similares a GLP-1 parecen exhibir funciones citoprotectoras de parecido efecto a las de la molécula nativa. De hecho, estudios experimentales con modelos murinos fundamentalmente indican que las células ß presentan un mayor grado de protección frente a mecanismos de apoptosis, tienen una tasa de supervivencia superior, y diversos fenómenos asociados a diferenciación de célula ß y replicación se ven estimulados por dichas moléculas. En el modelo humano estos fenómenos no son explorables ex vivo, pero existen suficientes datos ya disponibles que parecen indicar que a pesar de un grado muy consistente de durabilidad del control glucémico, un porcentaje significativo de pacientes siguen evolucionando a requerimiento de tratamiento insulínico adicional⁹ tras medicación a largo plazo con estos fármacos, lo cual parece indicar que la posibilidad de que efectivamente el curso natural se vea modificado por este tipo de tratamientos solo pueda ocurrir en algunos pacientes, y por el momento desconocemos cuáles son los determinantes de dicho fenómeno^3,4. Solo un seguimiento más prolongado y más estudios diseñados con dicha finalidad y que incluyan marcadores adicionales de predicción podrán responder finalmente a esta cuestión. Un resultado positivo en este sentido podría tener implicaciones más allá del tratamiento de la DM2, y además de justificar una introducción de estos compuestos de forma precoz en los sujetos con DM2, podría plantear el cotratamiento con insulina de personas con DM1 desde el inicio, como ya está siendo investigado¹⁰.

Ligandos de receptores acoplados a proteínas G

El futuro de los tratamientos basados en la acción incretina va más allá de la propia utilización de moléculas similares a GLP-1 o inhibidores de DPP-4, puesto que en la actualidad se está investigando sobre la posibilidad de estimular directamente la secreción de GLP-1 por las células L intestinales. En este sentido, se han abierto líneas de investigación centradas en distintos ligandos de receptores huérfanos, como GPR 119 y GPR 40; estos son receptores acoplados a proteínas G que estimulan la secreción de insulina mediada por la glucosa. GPR 119 se halla expresado en la células ß, pero también en las células L intestinales secretoras de GLP-1 y en la células K del estómago secretoras de gastric inhibitory peptide (GIP, «péptido inhibidor gástrico»), y responde a ácidos grasos y fosfolípidos, pero su ligando primario está todavía por definir. Su ocupación induce secreción de GLP-1, de GIP y de insulina de forma dependiente de la glucosa. Estos compuestos podrían actuar de forma sinérgica con los inhibidores de DPP-4. Algunas moléculas agonistas de GPR 119 se hallan actualmente en fase de investigación preclínica^11–13.

GPR 40 y sus homólogos (GPR 41, GPR 43 y GPR 120) responden a ácidos grasos y sus agonistas inducen una variedad notable de efectos celulares. GPR 40 se halla particularmente en células ß y, en menor medida, en cerebro, tejido enteropancreático y en los osteoclastos. El estímulo de GPR 40 por ácidos grasos de cadena media y larga estimula la secreción de insulina, y su sobreexpresión evidencia un papel del mismo en la respuesta compensadora de la célula ß en situación de concentración elevada de ácidos grasos libres circulantes y resistencia a la insulina¹⁴. Varios compuestos se hallan también en vías de desarrollo^15–18.

Otro receptor similar a GPR 119 es TGR 5, un receptor de ácidos biliares que se halla expresado en células enteroendocrinas del tubo digestivo y cuya ocupación incrementa también la liberación de GLP-1^15–18. TGR 5 se halla también expresado en el tejido adiposo marrón, en músculo, vesícula biliar y en macrófagos¹⁹. En estos últimos puede tener efectos supresores de fenómenos inflamatorios mediados por citocinas, y en tejido adiposo marrón y músculo incrementa la expresión de desyodasa tipo 2, modulando el gasto energético²⁰. Diferentes agonistas de TGR 5 están en investigación por su papel en la homeostasis energética, en el metabolismo de los lípidos y por su efecto estimulador en la secreción de GLP-1²¹.

Activadores de glucocinasa

Los activadores de glucocinasa (aGK) representan una prometedora clase de fármacos para el tratamiento de la DM2. La glucocinasa (GK) es una enzima clave que actúa como sensor de glucosa en diversos tejidos y, en particular, en las células ß del páncreas; es una enzima limitante y controla la liberación de insulina dependiente de glucosa. En el hígado regula la utilización de glucosa, la síntesis de glucógeno y la producción hepática de glucosa. La regulación de la GK es compleja y en ella participan múltiples factores, pero su expresión se halla controlada fundamentalmente por la glucosa en el páncreas y por la insulina en el hígado. Los aGK disminuyen los valores de glucemia por el efecto que tienen de mejorar la capacidad sensora de la célula ß a la glucosa e incrementar la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa. Simultáneamente, los aGK incrementan la captación hepática de glucosa en situación posprandial y disminuyen la gluconeogénesis hepática. Adicionalmente, los aGK parecen tener efectos antiapoptóticos sobre la célula ß, por lo que este tipo de compuestos pueden actuar sobre 3 de los defectos más importantes presentes en la DM2.

Estos fármacos se han ido desarrollando en los últimos 15 años y su efecto consiste en incrementar la actividad enzimática al acoplarse a la zona alostérica de la enzima, presente solo en la forma activa de la molécula^22,23. Típicamente, los aGK ejercen su efecto hipoglucemiante a una actividad de la enzima cercana al 50% de su máxima capacidad, y frecuentemente incrementan también la velocidad catalítica máxima de la enzima. Ello comporta una mayor afinidad de GK por la glucosa. De alguna forma, los compuestos desarrollados hasta el momento conducen a cambios estructurales de la enzima similares a los de las mutaciones activadoras. A pesar de que los efectos que producen los aGK mimetizan los fenómenos observados por las mutaciones de GK, a diferencia de lo que ocurre en estas, con los aGK no se produce una acumulación patológica de glucógeno hepático ni una transformación patológica de glucosa a ácidos grasos y triacilglicerol.

Los aGK podrían llegar a ser compuestos muy prometedores en términos de eficacia, tanto para conseguir efectos sobre la glucemia preprandial como posprandial en pacientes con DM2 en estudios preclínicos y en pacientes con DM2^24,25. Son potencialmente combinables con la mayor parte de los procedimientos existentes, particularmente con insulinosensibilizadores y tratamientos basados en efecto incretina. Los principales inconvenientes que presentan este grupo de fármacos es el riesgo de hipoglucemia²⁶ y la pérdida de eficacia a largo plazo²⁷, por lo que se están evaluando nuevos compuestos para evitar estos inconvenientes²³. Así, se están actualmente investigando unas nuevas moléculas (AMG-1694, AMG-3969) que aumentan la actividad de la GK bloqueando su inhibidor endógeno²⁸. Su actividad hipoglucemiante parece estar restringida al animal diabético y no al normoglucémico, por lo que estos compuestos abren una nueva vía de tratamiento antidiabético, siendo necesario confirmar sus efectos en estudios clínicos a largo plazo, tanto en lo referente a la durabilidad del control glucémico como a su perfil de seguridad.

Inhibidores del cotransportador renal sodio/glucosa

Los inhibidores del cotransportador renal sodium/glucose transporter type 2 (SGTL2, «cotransportador sodio/glucosa tipo 2») constituyen otro grupo de compuestos de reciente incorporación al arsenal terapéutico de la DM2 (dapaglifozina, remogliflozina, sergliflozina, empaglifozina y canaglifozina)^29–36. SGLT2 es responsable del 90% de la reabsorción renal de glucosa. La inhibición de SGLT2 es especialmente interesante dado que la expresión de SGLT2 se halla incrementada en el túbulo proximal de sujetos diabéticos, y la reabsorción renal de glucosa es también elevada. Otras ventajas potenciales son el relativo bajo riesgo de hipoglucemia, la disminución de peso, así como la reducción de la presión arterial. Se han descrito mutaciones de SGLT2 en pacientes con glucosuria renal³⁷. Estos pacientes no presentan alteraciones de la función renal ni histológicas relevantes, lo que evidencia que la inhibición farmacológica de SGLT2 se puede realizar con un perfil de seguridad relativamente favorable. La dapagliflozina, que ha sido muy recientemente comercializada en nuestro país, muestra un efecto dependiente de la dosis en la reducción glucémica y en el incremento de la glucosuria desde el primer día de tratamiento hasta una dosis máxima de 100 mg. La glucemia posprandial también muestra mejoría con este compuesto. Se observan reducciones de HbA_1c entre −0,55 y −0,9%, lo que se acompaña de un pérdida media de peso de alrededor del 3%³⁸. La ligera reducción en la presión arterial es consistente con el efecto diurético que se produce con este tratamiento. Los efectos adversos reportados no parecen estar relacionados con la dosis, y consisten en una mayor tendencia a presentar infecciones genitales y urinarias subclínicas³⁰.

Entre las distintas moléculas (dapagliflozina, canagliflozina, sergliflozina, remogliflozina, ipragliflozina y empaglifozina, entre otras) podrían existir diferencias en sus perfiles de seguridad y eficacia según su potencia y selectividad de acción sobre SGLT2, y en particular sobre SGLT1, pendientes de evaluar a largo plazo³⁹. Así mismo, son necesarios más datos poscomercialización en un mayor número de pacientes para determinar su perfil de seguridad a largo plazo.

Inhibición de la neoglucogénesis: inhibidores de la fructosa-1,6-bifosfatasa

La excesiva producción de glucosa hepática, junto con la captación y el metabolismo disminuidos de esta en músculo, grasa e hígado, resulta en hiperglucemia crónica en los pacientes con DM2. La mayoría de los fármacos actúan sobre la insulinopenia o la resistencia a la insulina. Los esfuerzos para limitar la producción de glucosa se han centrado en limitar la gluconeogénesis. La fructosa-1,6-bifosfatasa (FBPasa) es una enzima regulada de forma compleja y múltiple, ubicada en el penúltimo paso de la vía gluconeogénica. La FBPasa es inhibida de forma competitiva por la fructosa-2,6-bifosfatasa y es regulada por AMP, que se liga a un locus alostérico de la enzima. El primer compuesto MB07803 se halla en fase preclínica, siendo en la actualidad sometido a ensayo en pacientes con DM2, tras haberse demostrado su eficacia en modelos animales⁴⁰. Este compuesto se liga fuertemente al locus de unión del AMP a la FBPasa, inhibiendo la enzima. A dosis de 50 a 200 mg en humanos, este compuesto muestra eficacia en la reducción de la glucemia con un efecto que se extiende hasta las siguientes 12 h tras su administración. Sin embargo, a partir de esa dosis de 200 mg y, sobre todo, a dosis de 400 mg produce náuseas con frecuencia⁴¹.

Inhibidores de la diacilglicerol-aciltransferasa

Una interesante diana para «diabesidad» en la que han puesto su interés numerosas compañías farmacéuticas es la acetil-CoA diacilglicerol-aciltransferasa-1 (DGAT-1). Tanto la DGAT-1 como la DGAT-2 catalizan el paso final en la síntesis de triglicéridos. El efecto de la deficiencia de DGAT-1 en el metabolismo energético y de la glucosa en el modelo de ratón agouti evidencia que los inhibidores de DGAT-1 pueden resultar útiles en el tratamiento de la diabesidad. Los animales tratados con dichos compuestos presentan pérdida ponderal a expensas de grasa corporal e incremento del consumo energético, sin cambio en los valores de glucemia pero con reducción de la insulinemia, indicativo de una mejoría de la sensibilidad a la insulina. Los animales deficitarios en DGAT-1 muestran un menor contenido de grasa hepática y una mayor eficiencia en el metabolismo de los triglicéridos. Actualmente existen estudios clínicos con LCQ-908 que corroboran los datos experimentales^41–44.

Inhibidores de 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1

Los inhibidores de la 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 (11-β-HSD1) están siendo investigados por numerosas compañías farmacéuticas como tratamiento de la DM2⁴⁵. En humanos, la 11-β-HSD1 es responsable de la transformación de cortisona a cortisol en los tejidos periféricos. Los pacientes con síndrome de Cushing presentan un incremento de la adiposidad central, resistencia insulínica, dislipidemia e hipertensión, y por ello se espera que los inhibidores de la 11-β-HSD1 mejoren la homeostasis de la glucosa y el riesgo cardiovascular. El inhibidor de 11-β-HSD1 más desarrollado, el INCB13739, inhibe completamente la 11-β-HSD1 durante las siguientes 24 h de su administración^46,47. A dosis de 100 a 200 mg una vez al día se obtienen reducciones de HbA_1c de 0,56%, pero dicho compuesto no parece modificar el peso ni los lípidos ni la presión arterial⁴⁸. Diversos ensayos clínicos se hallan en curso en la actualidad.

Agonistas duales del péptido similar al glucagón tipo 1/glucagón

Los agonistas duales de GLP-1/glucagón están concitando un interés creciente. La oxintomodulina es un coagonista del receptor de GLP-1 que se genera conjuntamente con GLP-1 durante el procesamiento del preproglucagón en las células L del tubo digestivo distal, en función de la especificidad tisular de la endoproteasas procesadoras. La oxintomodulina tiene actividad agonista GLP-1 y glucagón⁴⁹. Es conocido que el glucagón tiene actividad lipolítica e induce pérdida ponderal en humanos. Sin embargo, el glucagón posee efectos perjudiciales sobre el metabolismo de la glucosa, particularmente en situación prandial. La administración de dosis crecientes de oxintomodulina y compuestos con acción dual agonista GLP-1 y glucagón produce una pérdida de peso superior a la que se pueda obtener a las máximas dosis tolerables de análogos de GLP-1⁵⁰. Recientemente, se ha formulado un compuesto mediante la pegilación del péptido para conferirle mayor estabilidad y duración de efecto^51,52. En modelos murinos se consigue una pérdida ponderal del 26% y de masa adiposa del 42%, asociadas a una disminución muy importante de la ingesta⁵³. En humanos queda aún por identificar un coagonista suficientemente activo en ambos receptores y que sea efectivo en relación con la pérdida ponderal y la mejoría del control glucémico.

Alternativamente, se están investigando también secretagogos de GLP-1 que promuevan, asimismo, la secreción de oxintomodulina. Es esperable que la utilización de inhibidores de DPP-4 afecte positivamente la duración del efecto de la oxintomodulina.

Finalmente, los antagonistas de glucagón siguen desarrollándose, en parte para conseguir reducir la cantidad necesaria de insulina para suprimir la producción hepática de glucosa⁵⁴.

Insulinas de efecto muy prolongado

Diversas compañías están diseñando y desarrollando en fase clínica compuestos de larga acción con perfil ultraplano y duración potencial de varios días, con la finalidad de posibilitar su administración 2 o 3 veces durante la semana⁵⁵. Dada la controversia originada hace unos años sobre la posible asociación de cáncer con análogos de insulina de largo efecto en relación con la interacción con el receptor de IGF-1 en particular, el desarrollo de estas nuevas moléculas debe cumplir criterios muy estrictos en relación con el perfil de mitogenicidad y genotoxicidad, que debe ser por lo menos igual que el de la insulina humana. Por otra parte, la seguridad metabólica debe ser al menos del mismo grado o superior al de las insulinas humanas por lo que hace referencia a la frecuencia de hipoglucemias. Hasta el momento existen 2 compuestos de estas características: uno de ellos, todavía en desarrollo, es la insulina lispro basal⁵⁶, cuyo largo efecto se basa en la pegilación de la insulina en el residuo lisina 28 de la cadena B de la molécula; el otro, en fase de desarrollo clínico muy avanzado, es la insulina degludec, una insulina basal de acción ultralarga, con una administración que incluso podría realizarse con una periodicidad superior a las 24 h⁵⁷. Un metaanálisis reciente que compara degludec con insulina glargina en DM2 muestra una reducción de HbA_1c similar a 52 semanas, con un menor número de hipoglucemias, sobre todo nocturnas⁵⁸. En la actualidad se están generando más datos sobre su eficacia y perfil de seguridad a largo plazo.

Nuevos estudios están explorando el uso de insulina de acción muy prolongada, degludec, en asociación con análogos de GLP-1, y en particular con liraglutida⁵⁹ por su efecto combinado basal y prandrial, respectivamente, demostrando unas muy notables eficacia y seguridad.

Conclusiones

La creciente prevalencia de obesidad y de DM2 comporta una sobrecarga de pacientes con un elevado riesgo cardiovascular a muy corto plazo, por lo que la investigación de nuevos tratamientos de DM2 tiene un elevado interés. El tratamiento de la DM2 se ha centrado, en las últimas décadas, en compensar la insulinopenia y la resistencia a la insulina que caracterizan esta heterogénea enfermedad. Sin embargo, en los últimos 10 años se han abierto nuevas líneas de investigación en el tratamiento de la DM2, cuyos estudios en fase preclínica parecen prometedores. Así, existen estudios de investigación sobre nuevos fármacos dirigidos a mejorar la insulinopenia con menos efectos secundarios que los actuales insulinotropos (activadores de glucocinasa, ligandos de receptores acoplados a proteínas G, insulinas de acción muy prolongada), disminuir la hiperglucemia (inhibidores de la gluconeogénesis), e incluso otros nuevos fármacos que actuarían por vías diferentes a las habituales, como los tratamientos incretínicos (análogos del GLP-1), inhibidores de la reabsorción de glucosa urinaria (inhibidores del cotransportador Na/glucosa) o inhibidores de otras vías metabólicas con repercusión en la DM2 y en el metabolismo energético (inhibidores de la diacilglicerol-aciltransferasa, inhibidores de la11-β-HSD1). La posibilidad de usar estos fármacos de forma combinada con los disponibles hasta ahora (sensibilizadores a la insulina o insulinotropos) permitirá potenciar el efecto antidiabético y favorecer la reducción ponderal con menos efectos secundarios. Los datos ofrecidos por los seguimientos poscomercialización nos ayudarán a conocer mejor su perfil de seguridad a largo plazo y sus potenciales efectos sobre las lesiones de los órganos diana, muy en particular a nivel cardiovascular.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.