La medicina actual tiene como objetivo prioritario personalizar el abordaje terapéutico, desplazando el foco de atención desde la enfermedad hasta el paciente. Esta visión se hace todavía más evidente en las enfermedades crónicas, en las cuales la biografía puede modular las necesidades de las personas afectadas a lo largo de los años. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un paradigma del nuevo planteamiento y así queda recogido en las últimas guías y documentos de consenso1,2. De esta manera, los algoritmos terapéuticos han ido perdiendo su carácter «vertical» de escalado terapéutico en múltiples pasos con propuesta de un único fármaco en cada escalón, para ganar un carácter «horizontal», en el cual todas las opciones terapéuticas son válidas en función de las características específicas del paciente que estamos tratando. Por otro lado, en los últimos años han aparecido nuevas familias terapéuticas con acciones distintas a las de los clásicos hipoglucemiantes utilizados hasta la fecha. Todo ello ha conducido a tener que plantearse la elección del fármaco más adecuado en cada momento, pudiendo escoger entre un número cada vez más diverso de opciones. Ante esta nueva visión, cuando se decide una modificación del régimen de tratamiento, ya sea para asociar un nuevo fármaco, ya sea para sustituirlo por otro, el médico debe plantearse una serie de cuestiones para, en función de su respuesta, decidirse por el más idóneo.
Mecanismo de acción. La DM2 se caracteriza principalmente por la presencia de resistencia a la acción de la insulina asociada a la pérdida progresiva de la capacidad de la célula betapancreática de producir dicha hormona. No obstante, en los últimos años se han identificado otras alteraciones que pueden ser utilizadas como vías terapéuticas. Actualmente tenemos diferentes familias de fármacos con diversos mecanismos de acción3,4. Así, contamos con los más clásicos y consolidados, como la metformina, que mejora la resistencia insulínica, las sulfonilureas (SU) y las glinidas, que aumentan la producción pancreática de insulina, los inhibidores de las alfa-glucosidasas, que disminuyen la absorción de los hidratos de carbono en el tubo digestivo, y la pioglitazona, que aumenta la sensibilidad a la acción de la hormona. Junto a ellos, hemos añadido al arsenal terapéutico los fármacos incretínicos y, más recientemente, los inhibidores del sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2, «cotransportador de sodio-glucosa tipo 2»). A su vez, los fármacos incretínicos se pueden dividir en inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y análogos del glucagon-like peptide-1 (GLP-1, «péptido similar al glucagón tipo 1»). Los primeros bloquean la acción de la enzima DPP-4, encargada de desactivar GLP-1, con lo que se consigue un aumento de la vida media y, por tanto, de la acción de dicha hormona del sistema gastrointestinal. Los análogos de GLP-1 son moléculas con acción similar a GLP-1, pero con una potencia mayor y un efecto más prolongado. Por su lado, los inhibidores de SGLT-2 bloquean la reabsorción renal de glucosa, generando una «glucosuria farmacológica» que conlleva una mejora del control glucémico. La posibilidad de actuar sobre un número cada vez mayor de mecanismos permite escoger el fármaco o la combinación de ellos que resulte más adecuada.
Nivel de control metabólico. Existe una relación directa entre los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y el riesgo de aparición de las complicaciones crónicas5. Se ha establecido un objetivo del 7% como criterio de buen control. A pesar de ello, en ciertos colectivos de pacientes se aconsejan unos valores de HbA1c distintos6. Así pues, en el momento de elegir un fármaco cabe valorar tanto el grado de descenso de HbA1c que consigue ese tratamiento como el objetivo que se desea alcanzar.
Efecto sobre las complicaciones crónicas. Más allá de reducir el riesgo de las complicaciones crónicas con el control metabólico de la enfermedad, diversos estudios han intentado analizar el efecto intrínseco de las diferentes opciones terapéuticas. El UKPDS demostró que tanto la metformina como las SU reducían el riesgo de las complicaciones microvasculares, pero solo la primera mostró su efectividad en las complicaciones macrovasculares7. Además, la metformina reduce el riesgo de mortalidad por cualquier causa8. La eficacia de los nuevos fármacos en este aspecto todavía no ha sido demostrada, será necesario que transcurran más años para valorar su impacto.
Efecto sobre el riesgo cardiovascular. Desde los estudios llevados a cabo en la cohorte de Framingham se ha establecido que la diabetes mellitus multiplica de 2 a 4 veces el riesgo de presentar un episodio cardiovascular (CV)9. Además, la enfermedad se asocia a menudo a un conjunto de otros trastornos que constituyen, todos ellos, también factores de riesgo CV, como son la HTA o la dislipidemia. Por tanto, los pacientes con DM2 presentan un riesgo CV extremo. Ello ha llevado a analizar si los fármacos utilizados en su tratamiento añaden de manera intrínseca un perfil CV desfavorable. Hasta la fecha, metformina es el único que ha demostrado que reduce de manera significativa el riesgo. Para la mayoría de los fármacos incretínicos y SGLT-2 se desconoce su aportación como factor de riesgo, aunque los indicios parecen apuntar que su efecto es neutro10. Tampoco el tratamiento con insulina parece incrementar el riesgo CV11. Mención aparte merecen las SU. Desde hace muchos años se ha planteado que este grupo podría incrementar el riesgo de acontecimientos adversos. Aunque las pruebas no son del todo concluyentes y el riesgo no es el mismo para todos los fármacos de la familia, diversos estudios retrospectivos y un metaanálisis parecen corroborar su perfil nocivo12,13. Este fenómeno podría estar en relación con 2 efectos: el mayor riesgo de hipoglucemias y la modificación en la respuesta del tejido miocárdico ante la anoxia, en un fenómeno conocido como preacondicionamiento cardíaco.
Efectos secundarios. Como ocurre en la indicación de cualquier fármaco, antes de modificar una pauta en un paciente con DM2 es necesario tener presentes los efectos secundarios. Cabe valorar los efectos específicos de cada familia y los efectos propios del tratamiento hipoglucemiante. En este último caso los 2 efectos secundarios más frecuentes son la hipoglucemia y el aumento de peso. La hipoglucemia es, sin lugar a dudas, uno de les problemas más importantes cuando tratamos la diabetes mellitus14. La metformina, la pioglitazona, los fármacos incretínicos, los inhibidores de la acarbosa, los inhibidores de DPP-4 y los inhibidores de SGLT-2 tienen un riesgo muy bajo, en algunos casos prácticamente nulo. Las SU, en menor medida la repaglinida y la insulina, son los fármacos que presentan un riesgo más elevado. De hecho, la hipoglucemia es el gran talón de Aquiles de las SU y, como se ha mencionado antes, este efecto podría estar relacionado con el mayor riesgo CV de este grupo de fármacos. Así, antes de una nueva prescripción hay que valorar si el riesgo de hipoglucemia es especialmente grave en ese paciente concreto (edad avanzada, polimedicación o profesión de riesgo, entre otros). El aumento de peso es otro factor intrínsecamente asociado al tratamiento de la DM2, aunque su trascendencia clínica es menor que en el caso de la hipoglucemia. En este aspecto, insulina, SU, repaglinida y pioglitazona son los fármacos que más condicionan un aumento ponderal. La metformina y los inhibidores de DPP-4 muestran un perfil neutro, mientras que los inhibidores de SGLT-2, y en mayor medida los análogos de GLP-1, se asocian a pérdidas significativas de peso, por lo que su mayor indicación será en pacientes con DM2 y obesidad.
Contraindicaciones. Cada grupo de fármacos presenta sus contraindicaciones específicas, que deben ser valoradas antes de su prescripción. Una de las complicaciones más frecuentes de la enfermedad es la afectación renal. Además, otras comorbilidades asociadas, como la HTA o la arteriopatía periférica, pueden también contribuir al fracaso de la función del riñón. La mayoría de los fármacos tienen una eliminación por este órgano. Ante todo ello, se han establecido diferentes grados de insuficiencia renal como límite para poder ser empleados15.
Coste económico. Otro de los aspectos a tener en cuenta en el momento de la prescripción de un nuevo fármaco es su coste. Los nuevos tratamientos de la DM2 tienen un precio mucho más elevado que los más antiguos. Así, si tomamos como precio de referencia la metformina, las SU tan solo multiplican por 2 su coste, mientras que los inhibidores de DPP-4 lo hacen por 17, los análogos de insulina por 5-18 y los análogos del GLP-1 pueden alcanzar las 35-57 veces el precio de la biguanida16. No obstante, cabe tener en cuenta otros aspectos económicos más allá del gasto farmacológico. Se ha establecido que este supone tan solo el 18% del coste total de un paciente con la enfermedad17. Los balances de gasto de la DM2 resultan complejos de evaluar18, pero para muchos de los nuevos fármacos, y a pesar de su elevado precio, se ha demostrado que son coste-efectivos19,20.
Decisión compartida con el paciente. Finalmente, aunque no menos importante, la medicina centrada en el paciente supone que este debe participar e involucrarse en todo el proceso de la enfermedad, tratamiento incluido21. El paciente debe estar perfectamente informado de las alternativas terapéuticas adecuadas en cada momento, de los pros y los contras de su uso y los posibles efectos secundarios. La adecuación de la mejor opción con la participación del paciente supone una mejor aceptación del plan de tratamiento y una mayor adherencia al mismo, aspectos que, finalmente, influyen en una mejora del control de la enfermedad.
Así pues, nos encontramos ante un período de cambio en la manera en que la medicina y los profesionales sanitarios afrontamos la enfermedad, con un énfasis especial en el protagonismo que debe tener el paciente. La diabetes, como enfermedad crónica y altamente prevalente, debe ser un ejemplo en esta nueva vía de enfoque. En los últimos años han aparecido nuevas familias terapéuticas que aumentan el abanico de posibilidades de tratamiento para cada fase de la enfermedad y nos permiten escoger aquel fármaco o combinación de ellos que resulte más adecuada. En la elección debemos tener en cuenta no solamente aspectos exclusivamente médicos, sino que debemos contemplar también la situación y opinión del paciente en ese momento concreto. Los algoritmos y las guías de práctica clínica apuntan hacia esta dirección, dejando mucho más abiertas las distintas opciones de tratamiento de lo que lo hacían en la década pasada. En un futuro no muy lejano podremos añadir nuevas opciones terapéuticas22. La cirugía metabólica está empezando a ser considerada como una posibilidad en algunos casos, aunque todavía esté lejos de demostrar el alcance real de su efectividad23. La farmacogenómica se está abriendo paso y en no demasiados años nos ayudará también a poder elegir el fármaco que ofrezca la mayor efectividad con el mínimo riesgo de efectos secundarios24. No obstante, a pesar de todos estos cambios, no debemos olvidar que el mejor tratamiento de la DM2 es su prevención, con programas de sensibilización y mejora en los hábitos de vida saludables, y que una vez instaurada y antes de prescribir cualquier fármaco, las medidas dietéticas y los cambios de estilo de vida continúan siendo el primer eslabón terapéutico.
