Las normas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) admiten 3 pruebas para el diagnóstico de las alteraciones del metabolismo glucídico: la glucemia basal (GB), la glucemia a las 2 h (G2h) de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) y, finalmente, la medición de la glucemia al azar, en cualquier momento del día. Para diagnosticar diabetes con una sola determinación se requiere la presencia de síntomas de hiperglucemia, aunque no necesariamente en estudios epidemiológicos. Lo cierto es que esta tercera vía diagnóstica apenas se aplica en la práctica clínica1.
El registro continuo de la glucosa (RCG) es una técnica fundamentada en un biosensor que permite valorar su oscilación diaria, incluso en régimen ambulatorio2. Se emplea por lo general durante la diabetes ya establecida, no en etapas previas al desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, con fines de investigación, el RCG podría aportar nuevos datos para su estudio al medir la glucemia en cualquier momento del día en condiciones fisiológicas, es decir, durante la vida habitual del individuo3.
El objetivo de este trabajo es comunicar los primeros datos disponibles sobre la aplicación del RCG en sujetos de riesgo alto para la diabetes tipo 2, estimando la magnitud de la hiperglucemia que pasa inadvertida con las pruebas convencionales.
Sujetos y método
El proyecto recibió la aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica institucional en junio de 2004 y se desarrolló desde septiembre del mismo año. Incluye un estudio transversal en 5 centros de atención primaria cuyo diseño y método se han publicado con anterioridad4. Entre sus objetivos figuran: estimar la fluctuación diaria de la glucemia por medio del RCG en sujetos de riesgo alto para la diabetes, interpretar los hallazgos con las normas de la OMS y detectar los posibles períodos de hiperglucemia inadvertida.
Se seleccionó a sujetos de 40 a 75 años con evidencia analítica previa en los últimos 2 años de GB alterada (6,1 ¾ GB < 7 mmol/l) o intolerancia a la glucosa (7,8 ¾ G2h < 11,1 mmol/l), atendidos en consultas de atención primaria de salud. Tras otorgar el consentimiento informado por escrito, se les practicó una PTOG de acuerdo con las normas de la OMS. Se excluyó del estudio a aquellos con una sobrecarga oral indicativa de diabetes (GB é 7 mmol/l o bien G2h é 11,1 mmol/l). Se incluyó a los sujetos con PTOG normal (grupo de comparación) y con hiperglucemia no diabética (grupo de estudio). Se registraron la edad, el sexo, datos demográficos, antropométricos (peso, talla, índice de masa corporal, índice cintura/cadera) y analíticos: GB, G2h, hemoglobina A1c (mediante cromatografía líquida de alta presión) e insulinemia basal (mediante quimioluminiscencia), calculando el índice HOMA (Homeostasis Model Assessment) mediante la ecuación: insulinemia (mU/l) glucemia (mmol/l)/ 22,5.
Se llevó a cabo un RCG individualizado de 48 h con el sistema GlucoDay® (A. Menarini Diagnostics, Florencia, Italia), calibrando las mediciones del biosensor con la glucemia en plasma de sangre venosa. Se fundamenta en la diálisis de la glucosa por medio de una solución tampón bombeada a través de una microfibra implantada subcutáneamente en el tejido graso abdominal. Sus especificaciones técnicas se han publicado con anterioridad5. Durante la visita de aplicación se instruyó a los participantes sobre las bases del registro y se les solicitó que llevasen su vida habitual y anotasen el horario de las comidas y de la actividad física.
Los datos del RCG se transfirieron a un ordenador personal dotado del programa informático apropiado para identificar los perfiles glucémicos continuos. Un procedimiento de lavado de datos excluyó del análisis los registros con irregularidades técnicas o metodológicas. Se calculó el tiempo válido del registro completo, del período basal (establecido arbitrariamente desde las 6 de la mañana hasta el inicio del desayuno) y del período no basal (desde el inicio del desayuno hasta las 6 de la mañana del día siguiente), así como el área bajo la curva del perfil glucémico continuo por hora de registro válido mediante un paquete informático de integración. De acuerdo con las normas de la OMS, se definieron los siguientes intervalos durante el RCG: normal (< 6,1 mmol/l en el período basal o < 7,8 mmol/l en el período no basal), hiperglucemia no diabética (é 6,1 y < 7 mmol/l, basal, o é 7,8 y < 11,1 mmol/l, no basal) e hiperglucemia diabética (é 7 mmol/l, basal, o é 11,1 mmol/l, no basal). Se evaluó el tiempo de permanencia en cada uno de estos intervalos y el porcentaje sobre el tiempo total de registro válido.
Análisis estadístico
En el tratamiento estadístico de los datos se empleó el programa SPSS para Windows®, expresando los parámetros cuantitativos como media (desviación estándar) y los cualitativos como proporciones. Se emplearon la prueba no paramétrica de Mann-Whitney y la de la *2 para comparar parámetros descriptivos y del RCG entre ambos grupos. Las posibles relaciones entre el área bajo la curva y los parámetros descriptivos se valoraron mediante la prueba de correlación de Pearson. Se aceptó como nivel de significación un valor de p inferior a 0,05.
Resultados
En junio de 2005 se había seleccionado a 64 sujetos para el estudio, de los que se descartó a 12 (18,7%) por una PTOG indicativa de diabetes y a 2 (3,1%) por rechazo de la técnica. Por tanto, se llevó a cabo el RCG en 50 sujetos (20 varones y 30 mujeres), cuyos datos descriptivos se resumen en la tabla 1. De ellos, 23 (46%) tenían PTOG normal y 27 (54%) indicativa de hiperglucemia no diabética: 12 (44,4%) GB alterada, 7 (25,9%) intolerancia a la glucosa y 8 (29,7%) ambos trastornos a la vez. Entre los 2 grupos (PTOG normal y alterada), tan sólo se detectaron diferencias significativas en las variables definitorias GB (5,4/6,2 mmol/l; p < 0,001) y G2h (6,3/8,1 mmol/l; p < 0,001), pero no respecto a la hemoglobina A1c (5,2/5,3%). Tampoco se hallaron diferencias estadísticas en los parámetros demográficos, antropométricos ni en indicadores de resistencia a la insulina tales como la insulinemia basal (7,9/12,8 µU/ml) o el índice HOMA (1,9/3,5), aunque ambos tendieron hacia la significación estadística.
Se rechazaron 9 registros completos (18%) por problemas técnicos (p. ej., aumentos anómalos de la presión sobre la microfibra coincidentes con la calibración). No se evidenciaron diferencias estadísticas entre este grupo y el resto de sujetos en las variables evaluadas. Por tanto, se analizaron 41 perfiles continuos (72%), 13 de ellos (31,7%) completos y 28 (68,3%) parciales, descartando de ellos hasta un 29,6% de mediciones puntuales inconsistentes para garantizar la máxima fiabilidad posible. Las causas más comunes para descartarlos fueron: irregularidades iniciales del registro, presión excesiva o incluso la rotura de la microfibra (actividad física) y algunas deficiencias funcionales esporádicas del sistema. Los perfiles evaluados (tabla 2) contenían una media de 677 mediciones, 612 en sujetos con PTOG normal y 722 con PTOG alterada. Evidenciaron una media de 33,8 h de registro efectivo por sujeto (30,6/36,1 h), 3,1 h correspondientes al período basal (2,8/3,3 h) y 30,7 h al período no basal (27,8/32,8 h).
En términos relativos (fig. 1), los registros definidos como hiperglucemia afectaron un 44% del período basal (é 6,1 mmol/l) y un 14,7% del período no basal (é 7,8 mmol/l). En términos absolutos, totalizaron 1,3 y 4,5 h de cada uno de estos períodos, es decir, el 17,2% de la duración del RCG válido (5,8 h). En concreto, ambos grupos (sujetos con PTOG normal y alterada) presentaron registros de hiperglucemia en la franja definitoria de diabetes (basal é 7 mmol/l o no basal é 11,1 mmol/l) durante un 3,6% (1,1 h) y un 3,3% (1,2 h) del tiempo total de RCG válido, respectivamente. La hiperglucemia registrada en el intervalo de diabetes fue significativamente superior en el grupo con PTOG alterada tan sólo durante el período basal (10,7/24,7%; p < 0,03).
Fig. 1. Porcentaje individualizado del tiempo total de registro en hiperglucemia (n = 41). PTOG: prueba de tolerancia oral a la glucosa.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas al comparar el área bajo la curva por hora de registro válido entre ambos grupos. No se halló correlación lineal entre este parámetro y la GB, G2h y hemoglobina A1c, y tampoco respecto a los indicadores de resistencia a la insulina (insulinemia e índices cintura/cadera y HOMA).
Discusión
La glucemia es una variable estadística continua cuya oscilación diaria está influida por los hábitos individuales. En la práctica, sus alteraciones se identifican por medio de medidas estáticas, en ayunas o tras la sobrecarga oral con glucosa, a partir de puntos de corte diagnósticos establecidos por estudios epidemiológicos bien acreditados6. La hemoglobina A1c, buen indicador de la glucemia media global, tampoco informa sobre la fluctuación diaria de la glucemia plasmática3. Aunque la OMS y otras sociedades científicas abren la posibilidad de evaluar la glucemia en cualquier momento del día, esta vía es muy poco empleada tanto en la práctica clínica como en investigación.
Desde hace años se utilizan diversos sistemas de RCG para mejorar el tratamiento de la diabetes, en particular de los pacientes que requieren insulinoterapia intensiva7. Su uso en otras indicaciones es excepcional8 y, hasta la fecha, no se dispone de datos sobre el RCG en sujetos con alto riesgo de diabetes pero libres de la enfermedad, atendiendo al diagnóstico convencional. Es evidente que los sujetos incluidos en ambos grupos del presente estudio diferían en cuanto al grado de hiperglucemia detectado y, probablemente, diferirían en el grado de resistencia a la insulina si la muestra analizada fuese mayor.
Con independencia de los resultados de la PTOG de inclusión, se comprobaron registros de hiperglucemia como mínimo durante un 17% del tiempo de RCG, un 3,5% en el intervalo de diabetes. La mayoría relativa de registros alterados correspondió al período basal fijado arbitrariamente pero, en términos absolutos, la mayor duración correspondió al período no basal, en cualquier otro momento del día, incluyendo, obviamente, las fluctuaciones de la glucosa inducidas por las comidas, el estrés o la actividad física.
Los registros son tal vez más relevantes para el grupo con PTOG normal, pues se trataría de valores de hiperglucemia inadvertida. También llama la atención que sujetos con hiperglucemia en una prueba no fisiológica como la PTOG permanecieran un 83% del tiempo durante su vida cotidiana con registros estrictamente normales, circunstancia que podría considerarse en los estudios de incidencia9. En otros trabajos se ha señalado que el área bajo la curva del perfil glucémico continuo se relaciona con los valores de hemoglobina A1c10. No ocurrió así en el presente, probablemente porque el número de casos incluidos todavía es reducido.
La mayor crítica sobre la fiabilidad de este RCG seguramente proviene de la correlación entre los valores de glucosa intersticial y venosa, dada la falta de experiencia en este campo. Sin embargo, ensayos previos con el mismo biosensor han demostrado una muy buena correlación2,5 y, además, los registros se calibraron mediante la glucemia plasmática estandarizada de un único laboratorio de referencia. A pesar de ello, y teniendo ya en cuenta estos datos preliminares, se recluta actualmente un auténtico grupo control formado por sujetos sin factores de riesgo y PTOG normal cuyos primeros registros muestran índices de hiperglucemia del 2% por término medio, aunque aún sea pronto para debatir.
Como es lógico, este estudio no propone el RCG como técnica de detección; sólo pretende subrayar la inestabilidad glucémica que precede a la diabetes, traducida en los altos índices de hiperglucemia no reconocida. A tenor de sus resultados, es muy probable que la medición convencional de la glucemia en cualquier momento del día incrementase la detección de anomalías glucídicas en sujetos con riesgo alto de diabetes.
Miembros del Grupo de Investigación RecorD
Bernardo Costa, Jesús Vizcaíno, Francesc Barrio y Marià Carulla (ABS Reus-2); Josep Lluís Piñol, Francisco Martín y Josep Basora (SAP Reus-Altebrat, Reus); Joan Josep Cabré (ABS Reus-1); Joan Boj (CAP Jaume I, Tarragona). Josep Maria Hernández (ABS Falset); Cruz María Fuentes (ABS Torreforta, Tarragona); Jordi Salas (Hospital Sant Joan, Reus); Conxa Castell (Consell Assessor sobre la Diabetis a Catalunya, Barcelona).
