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En este artículo vamos a centrarnos en la terapia celular, y revisamos cuál es la regulación actual que se aplica a este tipo de medicamentos y las recomendaciones que debería seguir un comité ético de investigación clínica (CEIC) para analizar los ensayos clínicos en los que se evalúa.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Regulación de los medicamentos de terapia celular en la Unión Europea</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la creación de la Agencia Europea de Medicamentos (actualmente European Medicines Agency [EMA], previamente EMEA) en 1995, las solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos biotecnológicos (obtenidos mediante la utilización de tecnología del ADN recombinante) se evalúan siguiendo el denominado «procedimiento centralizado» coordinado por la EMA. El resultado positivo de esta evaluación resulta en la autorización del medicamento en todos los estados miembros de la Unión Europea (UE), y quedan los aspectos de precio y financiación por los sistemas de seguridad social a la decisión de cada estado miembro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los productos basados en terapia génica y terapia celular somática en la medida en que tienen propiedades para tratar o prevenir enfermedades humanas o que se pueden emplear en personas o administrar para restaurar, corregir o modificar funciones fisiológicas por ejercer principalmente una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, se considerarían medicamentos biológicos, tal como define el anexo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> de la Directiva 2001/83/CE (Directiva 2003/63/CE de 25 de junio de 2003), y, por tanto, sujetos a la legislación aplicable a éstos en cuanto a su fabricación, al control, a la investigación clínica y a las condiciones para su autorización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Los medicamentos de terapia génica, dado que en su preparación se utilizan técnicas de ingeniería genética, se incluyen en la misma categoría que los productos biotecnológicos, de forma que cualquier solicitud de autorización de comercialización (y previamente de realización de ensayos clínicos) sigue el mismo procedimiento que para estos medicamentos. Sin embargo, la situación es diferente para los productos basados en las células y los tejidos y su consideración (como medicamentos o no) varía enormemente entre los estados miembros de la UE. Más aún, si un producto de terapia celular se combina con un producto sanitario, la situación es incluso más complicada, ya que los productos sanitarios tienen también su propia regulación, distinta de la de los medicamentos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ésta fue la razón por la que la Comisión Europea (de aquí en adelante «la Comisión») tomó la iniciativa de desarrollar una nueva legislación para medicamentos basados en terapia génica, terapia celular e ingeniería de los tejidos definidos como <span class="elsevierStyleItalic">advanced therapy medicinal products</span> (ATMP, ‘medicamentos de terapia avanzada). El principal objetivo de esta nueva regulación (Reglamento [CE] N.<span class="elsevierStyleSup">o</span> 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo de 13 de noviembre de 2007 sobre ATMP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, aplicable desde el 30 de diciembre de 2008, es mejorar el acceso seguro de los pacientes a las terapias avanzadas y promover la investigación, el desarrollo y la autorización de estos medicamentos y, en particular, garantizar la protección de los pacientes europeos tratados con estos tratamientos, armonizar su proceso de autorización y garantizar la libre circulación de éstos mediante el establecimiento de un marco regulatorio específico para su autorización, supervisión y vigilancia después de su comercialización, promover la competitividad de las empresas europeas en esta área (principalmente de las pequeñas y las medianas empresas) y proporcionar garantías legales a la vez que se mantiene la suficiente flexibilidad técnica para permitir el desarrollo de la ciencia y la tecnología en esta área<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin duda, este Reglamento supone un cambio significativo en la consideración de estos productos, especialmente para aquéllos basados en las células y los tejidos, y las consecuencias de éste no son menores, ya que muchos han tenido la consideración de trasplante (por ejemplo, preparaciones de condrocitos autólogos, trasplantes de piel, etc.) o de «tratamientos establecidos» dentro del ámbito hospitalario en algunos países de la UE y han estado sujetos a una regulación nacional más o menos estricta. La aplicación del Reglamento a aquellos productos que tengan la consideración de medicamento exige la autorización por el procedimiento centralizado coordinado por la EMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Los recursos que requiere este procedimiento son difícilmente alcanzables para los departamentos de hospital o centros actualmente implicados en su preparación y control y los grupos que realizan la investigación clínica; por tanto, es necesaria la acción diligente pero meditada de las autoridades de cada estado miembro para tratar cada situación nacional específica de forma que pueda ajustarse al nuevo marco regulatorio y permitir al mismo tiempo el avance de estas nuevas tecnologías.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alcance de este nuevo Reglamento (CE) N.<span class="elsevierStyleSup">o</span> 1394/2007 sobre ATMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> así como las principales novedades que introduce se describen a continuación.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ámbito de aplicación del reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Reglamento sobre ATMP constituye una lex specialis que introduce disposiciones adicionales a las que ya establece la Directiva 2001/83/CE sobre medicamentos de uso humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Su ámbito de aplicación es, por tanto, la regulación de los ATMP que vayan a comercializarse en los estados miembros de la UE y que estén preparados industrialmente o en cuya fabricación intervenga un proceso industrial. Para estos medicamentos el procedimiento centralizado de autorización (ya aplicable a medicamentos biotecnológicos) es obligatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, el Reglamento excluye aquellos ATMP «preparados ocasionalmente, de acuerdo con normas de calidad específicas, y empleados en un mismo estado miembro, en un hospital y bajo la responsabilidad profesional exclusiva de un médico colegiado con el fin de cumplir una prescripción facultativa individual de un producto hecho a medida destinado a un solo paciente, asegurando al mismo tiempo que no se menoscaban las normas comunitarias relativas a la calidad y a la seguridad»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Éste constituye el primer elemento de controversia en la aplicación del Reglamento, ya que implica la definición o la separación de lo que se considera «preparación industrial» o «proceso industrial», límites difíciles de establecer en la preparación de estos medicamentos cuya escala de producción actual es bastante reducida y no comparable a la de otros productos biológicos establecidos. El hecho de que un ATMP sea de uso autólogo no excluye de forma inmediata su preparación empleando un «proceso industrial». Así, el primer ATMP con una recomendación positiva por la EMA («ChondroCelect») consiste en condrocitos autólogos. La interpretación de la cláusula de exclusión del Reglamento corresponde a las autoridades nacionales, aunque sería deseable que existiese una interpretación homogénea entre los diferentes países que han de aplicarlo. También corresponde a las autoridades nacionales desarrollar o aplicar un marco regulatorio para estos medicamentos excluidos que garantice una calidad y una seguridad equivalente a la de aquéllos a los que el Reglamento es aplicable.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Objetivo y definiciones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Reglamento establece normas específicas para la autorización, la supervisión y la farmacovigilancia de los ATMP, es decir, medicamentos de terapia génica y terapia celular somática (previamente definidos en la Directiva 2003/63/CE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y actualmente en la Directiva 2009/120/CE de 14 de septiembre de 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>) y productos de ingeniería tisular. Los medicamentos de terapia celular somática pueden ser de uso autólogo, alogénico o xenogénico. El Reglamento define como «producto de ingeniería tisular» aquel que contiene o está formado por las células o los tejidos manipulados por ingeniería, y del que se alega que tiene propiedades, se emplea o se administra a las personas para regenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano. A su vez, las células o los tejidos se considerarán «manipulados por ingeniería» si se han sometido a manipulación sustancial o si no están destinados a emplearse para la misma función o las funciones esenciales en el receptor y en el donante. En el anexo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> del Reglamento se enumera una serie de manipulaciones que no se consideran sustanciales (entre ellas, centrifugación, separación, filtrado, congelación, irradiación y liofilización)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, cualquier procesamiento que incluya cultivo celular tendría la consideración de manipulación sustancial y, por tanto, todos aquellos productos basados en las células que se hayan obtenido tras una fase de cultivo se considerarían medicamentos de terapia celular o de ingeniería tisular (en función del objetivo de su utilización). Por otra parte, según la misma definición, aquellos productos no sometidos a manipulación sustancial (por ejemplo, obtenidos únicamente mediante separación celular, filtración) también se considerarían medicamentos de terapia celular o de ingeniería tisular si la función para la que se emplean es distinta en el donante y el receptor (incluso si es de uso autólogo). Éste es sin duda otro elemento de controversia, ya que el conocimiento actual de la Biología Celular no siempre va a permitir discriminar este aspecto. Actualmente, desde el punto de vista regulatorio, se considera que un cambio de localización podría conllevar un cambio de función (por ejemplo, las células de la médula ósea aplicadas para la regeneración del músculo cardíaco) y, por tanto, la consiguiente clasificación del producto como ATMP, pero éste es aún un elemento de debate a nivel nacional y europeo.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Autorización de comercialización</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Reglamento establece la obligatoriedad del procedimiento centralizado de autorización para los ATMP que están en su ámbito de aplicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El objetivo de este procedimiento es compensar la escasez de conocimientos y experiencia en la Comunidad en esta área emergente, garantizar un elevado nivel de evaluación científica, mantener la confianza de los pacientes y los profesionales sanitarios en la evaluación y facilitar el acceso al mercado de estas tecnologías.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las directivas aplicables a la donación, a la obtención y a la verificación de las células y los tejidos (Directiva 2004/23/CE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y modificaciones subsiguientes) son aplicables a los ATMP. La realización de ensayos clínicos con ATMP debe ajustarse a los principios y a los requisitos de la Directiva 2001/20/CE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> (traspuesta a la legislación española a través del Real Decreto 223/2004<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>), que contiene además artículos específicos aplicables a estos medicamentos. El Reglamento establece que la comisión desarrollará directrices específicas de buenas prácticas clínicas y de normas de correcta fabricación para los ATMP, y describe también requisitos particulares para aquellos ATMP que contengan productos sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EMA ha desarrollado un amplio numero de guías o directrices sobre ATMP (todas ellas disponibles en su página web: <a href="http://www.ema.europa.eu">www.ema.europa.eu</a>), incluyendo aspectos relacionados con la investigación clínica (aunque la autorización de ensayos clínicos continúa siendo responsabilidad nacional) con el objeto de armonizar los requerimientos en fases previas a la solicitud de autorización de comercialización y facilitar así su desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Reglamento requiere el establecimiento de medidas para el seguimiento de la eficacia y la seguridad de los ATMP tras su autorización de comercialización así como de un sistema que permita la trazabilidad de cada producto y sus componentes y su vinculación al paciente que lo ha recibido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Comité de Terapias Avanzadas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al cumplir con los requisitos del Reglamento, en enero de 2009 tuvo lugar la primera reunión del Comité de Terapias Avanzadas (<span class="elsevierStyleItalic">Committee for Advanced Therapies</span>) en la EMA. En este Comité están representados todos los estados miembros de la UE (además de Islandia y Noruega) así como representantes de médicos y personal hospitalario y asociaciones de pacientes. La composición de este Comité multidisciplinario abarca áreas de experiencia científica en biotecnología, terapia génica y terapia celular somática, ingeniería tisular, productos sanitarios, farmacovigilancia y ética. Las principales tareas del Comité de Terapias Avanzadas incluyen las siguientes: elaborar una propuesta de opinión sobre la calidad, la seguridad y la eficacia de las solicitudes de autorización de comercialización de ATMP (la decisión final corresponde al Comité de Medicamentos de Uso Humano [<span class="elsevierStyleItalic">Committee for Medicinal Products for Human Use</span>] de la EMA ), recomendación científica sobre la clasificación de un medicamento como terapia avanzada, contribución a los procedimientos de asesoramiento científico coordinados por la EMA y certificación de ATMP (para más información consultar: <a href="http://www.ema.europa.eu/htms/general/contacts/CAT/CAT.html">www.ema.europa.eu/htms/general/contacts/CAT/CAT.html</a>).</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Incentivos y plazos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Reglamento contempla una serie de incentivos para facilitar el desarrollo de estos medicamentos tanto económicos (reducción de las tasas por asesoramiento científico y autorización de comercialización) como de asesoramiento y certificación de ATMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Las pequeñas y las medianas empresas que elaboren un ATMP podrán solicitar a la EMA la certificación de datos de calidad o datos no clínicos, independientemente de la solicitud de autorización de comercialización. Este procedimiento no es vinculante, pero su objetivo es facilitar la evaluación de cualquier futura solicitud de realización de ensayos clínicos y de autorización de comercialización basada en los mismos datos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Reglamento (de aplicación desde el 30 de diciembre de 2008) establece unos plazos para el cumplimiento de los requisitos que define para aquellos ATMP previamente autorizados en los estados miembros (3 años para los medicamentos de terapia génica y celular y 4 años para los medicamentos de ingeniería tisular), lo que supone un enorme desafío para las autoridades de cada país para ajustar el cumplimiento de la nueva legalidad vigente con el desarrollo y el acceso a nuevas alternativas terapéuticas que resulten en un beneficio significativo para los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Puntos a considerar en la evaluación de ensayos clínicos de tratamiento celular</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con la Declaración de Helsinki<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, cualquier proyecto de investigación con seres humanos debe quedar claramente descrito en un protocolo de investigación que un comité de ética de la investigación (en España actualmente denominado CEIC) debe evaluar antes de su realización. Este comité es un organismo independiente constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, encargado de velar por la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos que participen en un estudio y de ofrecer garantía pública al respecto mediante un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad de los investigadores y la adecuación de las instalaciones así como los métodos y los documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos del ensayo con el fin de obtener su consentimiento informado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier investigación con seres humanos se deben respetar los principios fundamentales de la Bioética, como son la autonomía (capacidad de cada sujeto para decidir por sí mismo, en lo que resulta fundamental la solicitud del consentimiento informado), la beneficencia (maximizar los beneficios y minimizar los riesgos), la justicia (distribución adecuada de los beneficios y los riesgos de la investigación) y la ausencia de maleficencia. Estos mismos criterios se deben aplicar a los ensayos clínicos con terapia celular. No obstante, está justificado tener en cuenta unas medidas adicionales en estos estudios por las particularidades de estos tratamientos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>) y porque presentan una serie de riesgos únicos y diferentes de los de los fármacos tradicionales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en cualquier ensayo clínico, de acuerdo con los requerimientos éticos fundamentales, se deberá considerar que existe un equilibrio adecuado entre los beneficios y los riesgos, que se solicita el consentimiento informado voluntario y que la selección de los sujetos es equitativa. Pero, además, debemos tener en cuenta 4 requerimientos adicionales para estos ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, que vamos a comentar a continuación.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diseño del ensayo clínico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la evaluación de la terapia celular es necesario que los ensayos clínicos estén rigurosamente diseñados para demostrar la eficacia y la seguridad antes de que la terapia celular se utilice en la práctica clínica habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos clínicos más precoces se deberían incluir pacientes que se encuentren en las últimas fases de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Las personas con una enfermedad avanzada o refractaria a otros tratamientos deben ser las primeras, aunque es posible que los pacientes con estadios más tempranos posiblemente vayan a obtener más beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. No obstante, se debe tener en cuenta que los participantes no estén tan enfermos que para ellos el estudio suponga un riesgo excesivamente alto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe utilizar un grupo control adecuado, porque los estudios no controlados no suelen aportar conclusiones válidas. Se debería comparar con el mejor tratamiento disponible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. No obstante, se pueden aceptar estudios no controlados en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>/<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> si la historia natural de la enfermedad es uniforme y está bien caracterizada y las variables de evaluación son objetivas. Muchas veces se plantean estudios no controlados con el argumento de que no se considera ético tener un grupo control que no recibe el tratamiento, pero debemos tener en cuenta que no estamos seguros de que el nuevo tratamiento que vamos a evaluar sea efectivo y si no tenemos un control adecuado, nunca podremos saberlo. Para evitar este problema ético, en el protocolo se puede indicar que se proporcionará el nuevo tratamiento a los pacientes del grupo control cuando termine el estudio, siempre que los resultados muestren un cierto beneficio al menos a corto plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben utilizar variables de evaluación clínicamente relevantes porque los parámetros intermedios, como las determinaciones de laboratorio, no suelen reflejar bien el beneficio clínico para los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Además, se debe realizar un seguimiento a largo plazo de los pacientes, independientemente de que la variable principal se evalúe a más corto plazo, para poder establecer de forma clara la seguridad, porque los efectos adversos, como el desarrollo de tumores, pueden aparecer después de varios años.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Coordinación de la revisión científica y ética</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CEIC debe determinar que los riesgos de la investigación son mínimos y adecuados en vista de los beneficios esperados. Esto requiere que se juzgue el beneficio potencial de la intervención y que se evalúe la justificación científica del ensayo, incluyendo la prueba de concepto y los datos preclínicos sobre seguridad y dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Sin embargo, pocos comités éticos tienen actualmente expertos capacitados para realizar una revisión científica rigurosa de la investigación con células madre. Por este motivo, sería muy útil que los CEIC recibiesen un informe detallado de los científicos expertos que revisan estos proyectos o que un experto asistiese a la reunión de CEIC en la que se evalúa el proyecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12,15</span></a>. Es posible que esto pueda retrasar el procedimiento de evaluación de los protocolos, pero se puede ahorrar tiempo si se establece una evaluación central para estudios multicéntricos. También es importante que se realice una evaluación continua de los proyectos tanto desde el punto de vista científico como ético, para lo que es fundamental una buena coordinación entre estos 2 procesos de evaluación.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Verificación de la comprensión de los aspectos clave del estudio por los sujetos participantes</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios en los que la terapia celular puede aportar una esperanza a pacientes que no disponen de un tratamiento eficaz es especialmente importante comprobar que los sujetos participantes comprenden los aspectos clave del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. La obtención del consentimiento informado requiere que los sujetos candidatos tengan la capacidad para tomar decisiones (competencia) en el momento en el que el consentimiento se solicita. La capacidad adecuada para consentir incluye la capacidad para asimilar nueva información, procesar esa información, tomar una decisión basada en esa información y manifestar esa elección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Además, la información relevante se debe comunicar en un lenguaje que los posibles pacientes puedan entender. Los pacientes deben recibir información sobre la procedencia de las células madre porque esto puede influir en su decisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puede ocurrir que el deseo de acceder a un tratamiento novedoso haga el procedimiento de consentimiento informado especialmente complicado y el paciente piense que el objetivo del estudio sea facilitarle un tratamiento en vez de la investigación, lo que se conoce como equivocación terapéutica (<span class="elsevierStyleItalic">therapeutic misconception</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12,14</span></a>. Por este motivo, es especialmente importante que se tomen medidas adicionales con respecto al consentimiento informado en otros estudios para que los pacientes entiendan bien los aspectos clave del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Muchas veces ocurre que los pacientes no entienden realmente la naturaleza experimental de la intervención o la posibilidad de daños graves o tienen esperanzas poco realistas a causa del razonamiento fisiopatológico o de informes de prensa muy optimistas. Para evitar esto se debería recomendar que, además del formulario de consentimiento informado, los investigadores pasen a los pacientes candidatos un cuestionario para comprobar que entienden los aspectos clave de los ensayos clínicos con terapia celular altamente innovadora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Aquellos pacientes con errores significativos en este cuestionario deberían recibir información adicional y sólo se deberían incluir en el estudio si estas malas interpretaciones se corrigen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, en un proceso de consentimiento informado adecuado, los pacientes al menos deben apreciar que los investigadores no saben si la intervención investigada puede ser eficaz y segura, que los estudios en animales pueden no predecir los efectos de tratamientos innovadores en humanos y que pueden ocurrir efectos adversos graves e inesperados. Además, en los estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> los participantes deben entender que el objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y la dosis, no conseguir eficacia sobre el tratamiento de su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Publicación de los resultados de la investigación</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe exigir el compromiso del promotor o los investigadores de que se van a enviar los resultados por publicar a una revista revisada por pares en un tiempo razonable, incluidos los hallazgos negativos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La publicación oportuna de los resultados es importante en todos los ensayos clínicos, pero es particularmente importante en un campo de rápido desarrollo donde las expectativas de los pacientes son muy altas. Si no se dan a conocer los resultados, puede ocurrir que la investigación continúe por una dirección que ya ha demostrado que no es eficaz o segura, con lo que los pacientes que participen en próximos ensayos pueden verse perjudicados, el progreso de la ciencia puede verse frustrado y la confianza de la sociedad en la investigación con las células madre puede verse socavada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, el CEIC debe requerir a los investigadores y a los promotores de ensayos clínicos con terapia celular innovadora que se comprometan a enviar sus hallazgos, incluso si son negativos, a revistas con revisión por pares en un tiempo razonable. Esta recomendación debe ser más rigurosa que el requisito de registrar el ensayo en una base de datos de acceso público.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, los productos basados en terapia celular se consideran ATMP (y no trasplantes) cuando se han sometido a manipulación sustancial o no están destinados a emplearse para la misma función en el receptor y en el donante. Recientemente, el Parlamento Europeo ha publicado un reglamento (CE N.<span class="elsevierStyleSup">o</span> 1394/2007) sobre ATMP, entre los que se incluye la terapia celular, con el objetivo de promover su investigación y desarrollo, armonizar su proceso de autorización y garantizar la protección de los pacientes.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos clínicos son esenciales para evaluar la eficacia y la seguridad de la terapia celular. La terapia celular es un tratamiento muy innovador que ofrece grandes promesas terapéuticas para enfermedades que actualmente no tienen tratamiento, pero también presenta una serie de riesgos únicos. Por estos motivos, además de los requerimientos éticos fundamentales que se consideran en la evaluación de cualquier investigación realizada en seres humanos, está justificado tener en cuenta unas medidas adicionales. Es necesario un diseño riguroso (grupo control, selección de pacientes, variables clínicamente relevantes, seguimiento a largo plazo, etc.) para demostrar la eficacia y la seguridad antes de que la terapia celular se utilice en la práctica clínica habitual. Se debería coordinar la revisión científica y ética de los estudios. Es especialmente importante verificar que los sujetos participantes comprenden los aspectos clave del estudio porque las esperanzas puestas en nuevos tratamientos pueden dificultar la comprensión de los objetivos y los riesgos. Además, los investigadores y los promotores se deben comprometer a publicar los resultados, aunque sean negativos, en una revista revisada por pares.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, debemos recordar que el objetivo fundamental del CEIC es proteger a los sujetos participantes de los riesgos inherentes a los ensayos clínicos a la vez que se permite que estos ensayos clínicos con terapia celular progresen de forma adecuada. No debemos olvidar que el interés y el bienestar del ser humano deberán prevalecer sobre el interés exclusivo de la sociedad o de la ciencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Información adicional</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sección Investigación Clínica y Bioética es una iniciativa de la Sociedad Española de Farmacología Clínica dirigida a los CEIC. El objetivo de la Investigación Clínica y Bioética es apoyar el adecuado desarrollo de la investigación clínica en España (disponible en: <a href="http://www.icbdigital.org/">http://www.icbdigital.org/</a>).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las siguientes instituciones colaboran de forma desinteresada en esta sección: Chiesi España, Grupo Ferrer Internacional, Grünenthal España, Bayer HealthCare, Pharma Mar, Roche Farma y Astra Zeneca.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Regulación de los medicamentos de terapia celular en la Unión Europea" "secciones" => array:5 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Ámbito de aplicación del reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Objetivo y definiciones" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Autorización de comercialización" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Comité de Terapias Avanzadas" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Incentivos y plazos" ] ] ] 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class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente hay poca experiencia con este tipo de tratamientos en humanos</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las grandes esperanzas que pueden despertar en pacientes desesperados para los que no existen otras alternativas de tratamiento actualmente</p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab191012.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Particularidades de la terapia celular que la diferencian de otros tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" 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de pases del cultivo</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pueden producir riesgo de desarrollar tumores, especialmente en el caso de las células madre embrionarias o las células madre pluripotenciales inducidas</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los efectos adversos no van a ser reversibles porque las células se integran dentro de los tejidos del propio sujeto</p></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab191011.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Riesgos potenciales de la terapia celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a></p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 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