Está ampliamente comprobado en las publicaciones que los sujetos con diabetes mellitus (DM) tienen un riesgo incrementado de muerte prematura y que el exceso de mortalidad asociado con la diabetes tipo 2 se atribuye principalmente a la enfermedad cardiovascular1,2.
La enfermedad vascular de la retina es la consecuencia de una DM de larga evolución3. Además de suponer un riesgo incrementado de pérdida visual4, también se ha asociado a una elevada mortalidad en pacientes con DM tipo 25,6. No obstante no están totalmente aclarados los mecanismos que median la asociación entre retinopatía y mortalidad7. El nexo podría ser la existencia de factores de riesgo comunes para la aparición de retinopatía y de enfermedad cardiovascular8. Alternativamente, la retinopatía podría ser un marcador de disfunción endotelial, envuelta en la patogenia de las complicaciones microvasculares y macrovasculares7.
Los objetivos de nuestro estudio fueron, en primer lugar, evaluar de forma prospectiva la relación entre la retinopatía diabética y la mortalidad en una población definida geográficamente de pacientes con DM tipo 2 y, en segundo lugar, evaluar la contribución independiente de la retinopatía a dicha mortalidad tras el ajuste progresivo para potenciales factores de confusión.
Pacientes y método
Se trata de un estudio de cohortes prospectivo. La población en estudio está descrita detalladamente en artículos previos2. Brevemente, entre el 1 de junio de 1994 y el 1 de junio de 1998 se seleccionó a 463 pacientes con DM tipo 2 atendidos en consultas externas de endocrinología del Hospital Comarcal de Alcañiz. Dicho hospital tiene una población de referencia de 70.000 personas.
Los criterios de inclusión fueron: diabetes diagnosticada por los criterios de la Organización Mundial de la Salud vigentes en ese momento9, edad superior a 35 años en el momento del diagnóstico de la DM y ausencia de tratamiento con insulina al menos 1 año tras el diagnóstico de la enfermedad. Los criterios de exclusión fueron enfermedad somática grave, gestación, situación de hipertiroidismo o hipotiroidismo, tratamiento con corticoides sistémicos e insuficiencia renal avanzada, con creatinina superior a 265 µmol/l. El diseño del estudio fue aprobado por el hospital y todos los pacientes dieron su consentimiento antes de ser incluidos en él.
Para el examen basal, se realizó una entrevista, con anotación de edad, sexo, tiempo de evolución conocido de la enfermedad, hábito tabáquico (fumadores activos, ex fumadores y no fumadores), tratamiento de la DM (dieta, hipoglucemiantes orales o insulina) y cualquier manifestación de enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, isquemia de extremidades inferiores y/o enfermedad cerebrovascular). En el examen físico se determinó el peso y la talla (con cálculo del índice de masa corporal [IMC] definido como peso en kg / el cuadrado de la talla en m), presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD), con clasificación de los pacientes en hipertensos (HTA) si la PAS era > 160 mmHg y/o la PAD > 95 mmHg o seguían tratamiento con hipotensores. Se realizó extracción de muestra de sangre venosa tras ayuno nocturno de 10 h y antes de la administración de la medicación antidiabética con determinación de glucemia, hemoglobina glucosilada (HbA1C), colesterol total, triglicéridos y colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). Se recogió una muestra de orina de 24 h y, tras excluir infección urinaria, se determinó la tasa de excreción de albúmina urinaria (EAU), con clasificación de las muestras en normoalbuminúricas (< 30 mg), microalbuminúricas (30-300 mg) y macroalbuminúricas o proteinúricas (> 300 mg). Las mediciones de colesterol, triglicéridos, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y glucosa se realizaron mediante autoanalizador Shimadzu CL 7200. El cLDL se calculó con la fórmula de Friedewald cuando los triglicéridos fueron < 4,5 mmol/l. La HbA1C se midió en analizador automático Cobas Mira Plus, con un intervalo de normalidad entre el 4,5 y el 5,7%. La EAU se determinó con un método inmunoturbidimétrico en un analizador Cobas Integra 700.
Examen ocular
El fondo de ojo se visualizó mediante oftalmoscopia directa e indirecta y biomicroscopia con lentes de 78 y/o 90 Dp tras midriasis con tropicamida y, en determinados casos, fenilefrina. Los hallazgos se clasificaron de la siguiente forma: a) sin signos de retinopatía diabética; b) retinopatía simple o de fondo (2 o más microaneurismas en ambos ojos), y c) retinopatía proliferativa (aparición de nuevos vasos, presencia de hemorragia vítrea o cicatrices de fotocoagulación dirigidas al tratamiento de nuevos vasos). El examen ocular inicial fue llevado a cabo siempre por un oftalmólogo de la plantilla del hospital, desconocedor del resto de las características iniciales de los sujetos.
Seguimiento de la cohorte
Se siguió de modo prospectivo a todos los pacientes hasta su fallecimiento o hasta un reexamen entre febrero de 2003 y febrero de 2005. Se siguió regularmente en atención especializada, con una periodicidad al menos anual, a un total de 418 (90%) pacientes, mientras que se siguió al resto en atención primaria. En el momento de la inclusión llevaban tratamiento hipolipemiante 66 (14%) pacientes y tratamiento hipotensor, 216 (47%). Posteriormente, la introducción de hipolipemiantes e hipotensores se realizó a criterio del médico que atendía al paciente. Para todos los pacientes se intentaba conseguir los objetivos terapéuticos recomendados en cada momento por las guías internacionales.
El estado vital se confirmó mediante historia hospitalaria o mediante entrevista telefónica en el caso de pacientes seguidos en atención primaria. Las causas de muerte se obtuvieron a partir de la historia clínica hospitalaria o mediante contacto con el médico de atención primaria que firmó el certificado de defunción y se codificaron siguiendo el ICD-9.
Análisis estadísticos
Las variables cuantitativas se describen con su media y desviación estándar (DE) o mediante la mediana e intervalo intercuartílico (IIC), y las cualitativas, con distribución de frecuencias. Las variables cuantitativas se comparan con la prueba de la t de Student (2 grupos), ANOVA (más de 2 grupos) o pruebas no paramétricas de Mann-Whitney o Kruskal-Wallis y las cualitativas, con la prueba de la *2. Las tasas de mortalidad se expresan por cada 1.000 pacientes/año.
La variable primaria de resultado fue la mortalidad total. Se compararon las tasas de mortalidad entre los pacientes con y sin retinopatía mediante análisis de Kaplan-Meier y la prueba de rangos logarítmicos.
Posteriormente se realizaron modelos de regresión de Cox, con estimación de los cocientes de riesgo (CR), para evaluar la explicación que aporta la presencia y el grado de retinopatía diabética a la mortalidad de la cohorte. Los triglicéridos se incluyeron en los modelos transformados logarítmicamente, dada la vulneración del supuesto de normalidad. Las variables de ajuste se incluyeron progresivamente en los modelos 1 al 3. Modelo 1: ajuste para edad, sexo, tiempo de evolución de la diabetes y tratamiento con insulina. Modelo 2: como en modelo 1 más HTA, tabaquismo, colesterol, triglicéridos y HbA1C. Modelo 3: como en el modelo 2 más EAU y presencia de enfermedad cardiovascular inicial. Se realizó adicionalmente un modelo 4, similar al modelo 3 pero con sustitución del colesterol total por cLDL y cHDL en los 426 (93%) pacientes con cifras conocidas de esas fracciones lipídicas.
Se consideró significativas las asociaciones con valores de p < 0,05. Se utilizó como programa informático el SPSS versión 10.0.
Resultados
Se consideró candidatos a formar parte del estudio a 463 pacientes, de los que hubo que excluir a 5 por no tener datos válidos de fondo de ojo, por lo que se incluyó finalmente a 458 pacientes (181 varones y 277 mujeres). La edad, media (DE), de los pacientes fue de 65 (9,3) años y la mediana del tiempo de evolución de la diabetes, 10 años (IIC, 5-15). Hubo 287 (62,7%) pacientes con fondo de ojo normal, 125 (27,3%) con retinopatía de fondo y 46 (10%) con retinopatía proliferativa, lo que da una prevalencia global de retinopatía del 37,3%. La duración mediana del seguimiento fue de 8 años (IIC, 6,7-9). El estado vital pudo certificarse en 455 pacientes (el 99% de la cohorte).
Las características iniciales del grupo total y clasificadas según presencia y grado de retinopatía quedan reflejadas en la tabla 1. Los sujetos con retinopatía tenían mayor edad, tiempo de evolución, glucemia y HbA1C, menor PAD y mayores prevalencias de HTA, tratamiento insulínico, microalbuminuria o macroalbuminuria y enfermedad cardiovascular.
Se produjo un total de 93 fallecimientos, 39 (el 8,5% de la cohorte) por causa vascular, 46 (10%) por causa no vascular y 8 (1,7%) por causa desconocida. Murieron 44 de los 287 pacientes sin retinopatía (tasa de incidencia, 20/1.000 pacientes/año), 34 de los 125 que presentaban retinopatía simple (tasa de incidencia, 36,8/1.000 pacientes/año) y 15 de los 46 con retinopatía proliferativa (tasa de incidencia, 45,9/1.000 pacientes/año). La probabilidad calculada de supervivencia a los 8 años fue de 0,85 (ausencia de retinopatía), 0,75 (retinopatía simple) y 0,65 (retinopatía proliferativa). La diferencia fue significativa (p = 0,0021). La supervivencia según retinopatía queda reflejada en la figura 1.
Fig. 1. Curvas de supervivencia de los pacientes según la presencia y el grado inicial de la retinopatía (p = 0,0021, prueba de rangos logarítmicos).
Las características iniciales de los sujetos que fallecieron y de los que sobrevivieron, con los correspondientes CR en el análisis univariable, se muestran en la tabla 2. Los predictores univariables de mortalidad fueron la edad, el sexo masculino, el colesterol total (relación inversa), la HTA, el tratamiento con insulina, la enfermedad cardiovascular inicial, la presencia de microalbuminuria o macroalbuminuria y la retinopatía simple o proliferativa.
Los CR de retinopatía simple y proliferativa, tras ajuste en el modelo 1 para edad, sexo, tiempo de evolución y tratamiento insulínico fueron, respectivamente, de 2,07 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,28-3,3; p = 0,0031) y de 2,64 (IC del 95%, 1,4-5; p = 0,0028). La inclusión de factores de riesgo clásicos como variables de ajuste en el modelo 2 prácticamente no atenuó el riesgo producido por la retinopatía simple (CR = 2; IC del 95%, 1,2-3,2; p = 0,008) o proliferativa (CR = 2,7; IC del 95%, 1,4-5,2; p = 0,0028). Finalmente, la inclusión de la microalbuminuria o la macroalbuminuria y macroangiopatía en el modelo 3 hizo que el CR de la retinopatía simple disminuyese de forma clínicamente no importante hasta quedar en 1,87 (IC del 95%, 1,1-3,1; p = 0,019) y que la CR de la retinopatía proliferativa también descendiese de forma clínicamente no importante hasta quedar en 2,6 (IC del 95%, 1,3-5,1; p = 0,0048).
Los predictores de mortalidad en el análisis univariable que permanecieron significativos en el modelo multivariable 3 fueron la edad (CR [1 año] = 1,13; IC del 95%, 1,1-1,17; p < 0,0001), los valores de colesterol total (CR [1 mmol/l] = 0,76; IC del 95%, 0,6-0,97; p = 0,026), el tratamiento inicial con insulina (CR = 1,9; IC del 95%, 1,1-3,2; p = 0,017) y la presencia de proteinuria (CR = 4,1; IC del 95%, 2-8,5; p = 0,0001).
La sustitución en el modelo 4 del colesterol total por sus fracciones también confirmó la importancia pronóstica de la presencia de retinopatía simple (CR = 2,1; IC del 95%, 1,2-3,7; p = 0,0093) y proliferativa (CR = 2,7; IC del 95%, 1,3-5,5; p = 0,0057).
Discusión
Nuestros hallazgos, en una población definida geográficamente de pacientes con DM tipo 2, confirman el valor predictivo de la retinopatía respecto a la mortalidad. Con un seguimiento mediano de 8 años, encontramos que la presencia de retinopatía simple y proliferativa multiplicaba por 1,9 y 2,6, respectivamente, el riesgo de mortalidad.
Diferentes estudios han descrito la asociación de retinopatía con un riesgo incrementado de mortalidad. No obstante, la población seleccionada, la gradación de la retinopatía y el ajuste para potenciales factores de confusión han sido variables. Los estudios más antiguos10,11 no controlaron para factores sistémicos. En el Beaver Dam Eye Study12, la presencia de cualquier grado de retinopatía incrementó en un 80% el riesgo de mortalidad cardiovascular en la población general; no obstante, no se hizo ajuste para EAU. En el estudio epidemiológico de Wisconsin (WESDR), con 1.370 pacientes diabéticos tipo 2 y 6 años de seguimiento13, la gravedad de la retinopatía diabética, clasificada en ninguna, leve, moderada y proliferativa, se asoció con mortalidad total tras ajuste para proteinuria (no se realizó microalbuminuria) y enfermedad cardiovascular. En un seguimiento de 16 años de la misma cohorte6 se confirmó el impacto pronóstico de la presencia de retinopatía en la mortalidad total (CR multivariable para no proliferativa leve = 1,34; CR para no proliferativa moderada = 1,44, y CR para proliferativa = 1,89). En el estudio de Neil et al14, con 242 pacientes diabéticos seguidos 6 años, sólo estuvo significativamente asociada con mortalidad la retinopatía grave; en ese estudio se ajustó para presencia de microalbuminuria, pero no para cardiopatía isquémica. Finalmente, Hanis et al5, en 353 pacientes diabéticos tipo 2 y con un seguimiento de 8 años, también demostraron que la retinopatía proliferativa se asociaba a un aumento de mortalidad, aunque en este caso no se ajustó para EAU o enfermedad cardiovascular. El incremento ajustado del riesgo de mortalidad hallado en nuestro estudio está en la línea de los estudios anteriores.
Existen datos en la literatura científica que apoyan la plausibilidad biológica de considerar a la retinopatía como un marcador de riesgo de mortalidad. En primer lugar, hay que considerar a la retinopatía un excelente marcador de hiperglucemia crónica15-18, la cual se ha asociado a un aumento de mortalidad19; en nuestro estudio el tiempo de evolución se asoció a retinopatía, pero no a mortalidad en el análisis univariable. Dado que es difícil conocer la fecha de inicio de la DM tipo 2, en nuestro estudio realizamos además un ajuste para tratamiento insulínico como posible marcador de diabetes más evolucionada, ya que este tratamiento sí se asociaba a presencia de retinopatía y a mortalidad. Estos ajustes en el modelo 1 incrementaron ligeramente el CR de la retinopatía.
Otra posible explicación sería que la retinopatía se asocia a otros factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión y dislipemia, englobados dentro del síndrome de resistencia a la insulina7,8. No obstante, en otros estudios7,20 y en el nuestro, el ajuste para estos factores no atenuó de forma clínicamente importante el riesgo de la retinopatía, ni para episodios coronarios20 ni para mortalidad total7. Además, menos del 50% de las muertes en nuestro estudio fueron de causa vascular y las cifras de colesterol total tuvieron una relación inversa con el riesgo de mortalidad, por lo que no parece que ése fuese el modo por el que la retinopatía media el efecto deletéreo en la supervivencia.
Finalmente, se ha señalado que la retinopatía, la proteinuria y la enfermedad cardiovascular son consecuencia de una situación de daño vascular diseminado21,22; recientemente se ha descrito una fuerte relación entre la presencia de retinopatía diabética y el grado de rigidez arterial23 y entre la gravedad de la retinopatía y la ulceración de extremidades inferiores24, lo que pondría de manifiesto factores patogénicos comunes en el desarrollo tanto de la microangiopatía como de la macroangiopatía. En nuestro trabajo, el incremento de EAU y la presencia de enfermedad cardiovascular se asociaron tanto con la presencia de retinopatía como con la mortalidad. El ajuste para ambos atenuó el CR de la retinopatía simple y proliferativa de forma clínicamente no importante y no le hizo perder la significación estadística.
La ventaja que aporta nuestro trabajo es el control progresivo para variables que podrían mediar el efecto de la retinopatía sobre la mortalidad. El ajuste para HTA, dislipemia, tabaquismo y control metabólico inicial no modificó la CR de la retinopatía; el ajuste para otras complicaciones crónicas tampoco tuvo una repercusión clínicamente importante en el riesgo conferido por la retinopatía. Por ello podemos suponer que probablemente el impacto pronóstico de la retinopatía en la mortalidad en la DM tipo 2 está mediado por su función de indicador de hiperglucemia crónica más fidedigno que el tiempo de evolución conocido de la enfermedad. Otra ventaja es que se pudo establecer el estado vital en el 99% de la cohorte y la causa de mortalidad en más del 90% de los casos, lo que refuerza la validez interna del estudio.
Como limitaciones, hay que destacar que nuestros pacientes fueron reclutados en atención especializada, por lo que no se puede descartar un sesgo de selección hacia pacientes con mayor tiempo de evolución y con complicaciones crónicas más avanzadas; por ello, las tasas de incidencia de mortalidad podrían no ser representativas de la población diabética general de nuestro medio. Además, no pudimos controlar en el análisis el momento de introducción y la duración del tratamiento con fármacos con que se ha demostrado mejora de la supervivencia de pacientes con DM tipo 2; no obstante, todos los pacientes recibieron dichos fármacos para intentar el logro de los objetivos terapéuticos recomendados por las guías internacionales, independientemente de la presencia o ausencia de retinopatía, por lo que es poco probable que representasen un sesgo para los resultados de este trabajo.
Podemos terminar destacando que en nuestra población con DM tipo 2 la supervivencia está acortada cuando tienen retinopatía. La retinopatía recoge información importante sobre el riesgo de mortalidad, más allá de la aportada por los factores de riesgo vascular o la presencia de otras complicaciones crónicas. El examen del fondo de ojo sería un control asequible para identificar a los individuos con un riesgo sustancial de muerte prematura.
