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Fig. 1. Estructura y funciones de los receptores del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en las neoplasias hematológicas. Las distintas isoformas del VEGF se unen a sus receptores específicos. Los receptores del VEGF constan principalmente de 7 dominios de inmunoglobulina (Ig) extracelulares, un dominio transmembrana, uno yuxtamembrana, 2 dominios tirosincinasa y, finalmente, la cola carboxiterminal. Cuando el ligando se une a su receptor, éstos dimerizan y se fosforilan los dominios tirosincinasas, con lo que traducen la señal hacia el interior de la célula. El receptor 1 del VEGF (VEGFR1 o Flt-1 [del inglés FMG-like tyrosine kinase-1]) se expresa en células endoteliales y monocitos y media la migración, la permeabilidad celular y la producción de metaloproteasas. El VEGFR2 (KDR/Flk-1) regula las actividades proliferativa, mitogénica y la adherencia vascular del VEGF. El VEGFR3 (Flt-4) interviene en la linfangiogenia. TF: factor tisular.
Fig. 2. Papel del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en el microambiente tumoral en el mieloma múltiple (MM) y las leucemias agudas. A. El VEGF se encuentra presente en el microambiente medular de los pacientes con MM y se asocia con los procesos de neovascularización en las zonas de infiltración de las células MM. Las proteínas de la matriz extracelular (laminina, colágeno microfiblilar tipo VI y fibronectina) ejercen una importante actividad proadherente en las células tumorales, actividad mediada por integrinas celulares (p. ej., integrina b 1 [I-b1]). Las I-b1 expresadas en las células MM median la adhesión de las células tumorales a células endoteliales y células estromales de la médula ósea a través de 2 mecanismos principales: el contacto célula-célula y la inducción de la transcripción y secreción de interleucina (IL) 6. B. En las leucemias agudas, el VEGF se halla implicado en complejas interacciones moleculares autocrinas y paracrinas en el entorno de la médula ósea. El VEGF puede actuar de forma autocrina en las células leucémicas mediante la unión a su propio receptor VEGFR2 o KDR (del inglés kinase insert domain receptor). Por otra parte, el VEGF producido por las células leucémicas promueve la proliferación y la migración de células endoteliales, a través de la estimulación de la producción de factores estimuladores de colonias granulocito-macrofágicas (GM-CSF) e IL-6. Esta interacción paracrina origina, a su vez, un círculo vicioso que potencia la angiogenia y la proliferación de las células neoplásicas. TF: factor tisular.
Fig. 3. Rutas intracelulares activadas por el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en el mieloma múltiple (MM). La unión del VEGF a las células de MM promueve la fosforilación de su receptor VEGFR1 (Flt-1). Como consecuencia de esta fosforilación, se activan varias rutas intracelulares: a) la ruta cinasa activada por señales extracelulares (MEK/ERK), que media la proliferación de células MM; b) una cascada en la que interviene la activación de cinasa de adhesión focal (FAK), que media la reorganización del citoesqueleto y la migración celular; c) la vía fosfoinositol 3-cinasa (PI3K), que media la supervivencia de las células MM, y d) activación de la fosfolipasa C-g (PLCg), que regula la permeabilidad vascular y la proliferación celular. Ca: calcio; PKB: proteína cinasa B; PKC: proteína cinasa C.
TABLA 1. Principales tratamientos antiangiogénicos aplicados en pacientes con hemopatías malignas
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La angiogenia es un proceso clave en la patogenia de las hemopatías malignas. Es un mecanismo con valor pronóstico y terapéutico en diversas enfermedades del sistema hematopoyético: leucemias agudas y crónicas, síndromes mielodisplásicos y mieloma múltiple, entre otras. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) es un factor proangiogénico clave, regulador de múltiples funciones en células endoteliales y neoplásicas. La desregulación de la expresión de VEGF, de sus receptores específicos, y la señalización intracelular asociada, son de gran relevancia en la patogenia de las neoplasias hematológicas. Actualmente, se está iniciando el uso de tratamientos antiangiogénicos, dirigidos a inhibir elementos celulares y moleculares de la cascada angiogénica. Aunque estos estudios se hallan aún en fases iniciales, abren la posibilidad de usar una combinación de agentes con actividad citotóxica y efectos antiangiogénicos como tratamiento antineoplásico efectivo.
Palabras clave:
Angiogenia
VEGF
Neoplasias hematológicas
Current studies indicate that angiogenesis is critical in the pathogenesis of numerous hematological malignancies, including acute and chronic leukemia, myelodysplastic syndrome, and multiple myeloma. Moreover, some markers of angiogenesis such as increased expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) have been correlated with clinical characteristics in leukemia, serving as predictors of poor prognosis. Angiogenesis is a tightly regulated process, so that the deregulation of the expression of both VEGF or its cellular receptors, or the altered intracellular signaling related, are of great relevance in the pathogenesis of hematological malignancies. Some clinical studies in hematological malignancies are analyzing the possibility of using a combined treatment with anti-angiogenic and citotoxic drugs as an effective anti-neoplasic therapy. This review discusses the current status in pharmacological interventions to block angiogenesis in the treatment of these neoplasias.
Keywords:
Angiogenesis
VEGF
Hematological malignancies
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