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Esta primera descripción, presentada por el Dr. Carl Müller (fig. 1) en el Congreso Nórdico de Medicina Interna celebrado en Oslo y posteriormente publicada en <span class="elsevierStyleItalic">Archives of Internal Medicine</span><span class="elsevierStyleSup">1</span> en 1939, abría la posibilidad de que una reducción del colesterol sanguíneo pudiera disminuir el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria, si bien no había por entonces fármacos con capacidad hipolipemiante. Hubo que esperar aún varios años para que se utilizara la primera sustancia con evidencias de reducir el colesterol, el extracto tiroideo, un compuesto que se utilizó tras observarse que los pacientes con hipotiroidismo mantenían cifras elevadas de colesterol plasmático. Su eficacia se puso de manifiesto tanto en pacientes hipotiroideos como eutiroideos<span class="elsevierStyleSup">2</span>. La administración de este compuesto, sin embargo, se asociaba a efectos secundarios importantes que llevaron al desarrollo de la D-tiroxina, un fármaco capaz de mantener el efecto hipocolesterolemiante pero sin un efecto calorígeno tan acentuado<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n18-13120774tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Dr. Carl Müller, médico noruego que describió por primera vez la asociación entre xantomatosis familiar y enfermedad coronaria. En la derecha, xantomas tendinosos en tendón rotuliano y en articulaciones metacarpofalángicas en un paciente de su publicación original<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</span></p><p class="elsevierStylePara">Ácido nicotínico</p><p class="elsevierStylePara">Una de las primeras sustancias utilizadas para descender el colesterol fue el ácido nicotínico o niacina, fármaco aún en uso y con un excelente perfil hipolipemiante, que produce reducciones marcadas tanto del colesterol como de los triglicéridos plasmáticos y elevación de la concentración de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Recientemente se han cumplido 50 años del descubrimiento de sus acciones en el metabolismo lipídico, las cuales datan de principios de la década de 1950, cuando en la ciudad de Regina (Canadá) trabajaba el Dr. Hoffer, psiquiatra especialmente comprometido en el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia. El Dr. Hoffer era un seguidor entusiasta de las teorías ortomoleculares, que propugnaban el uso de dosis muy elevadas de vitaminas para el tratamiento de diversas enfermedades. Siguiendo estas ideas elaboró un ensayo clínico que intentaba demostrar la eficacia de las dosis elevadas de vitamina B<span class="elsevierStyleInf">3</span> (ácido nicotínico) sobre el número de brotes de esquizofrenia. Antes de realizar su experimento decidió probar él mismo el fármaco para así poder transmitir mejor a sus pacientes los potenciales efectos adversos del consumo de dosis tan altas de esta medicación. Efectivamente, pronto comprobó que su utilización a dosis de 1 g cada 8 h se acompañaba de un molesto enrojecimiento facial y de frecuentes sofocos que, sin embargo, le parecieron tolerables.</p><p class="elsevierStylePara">Este autor refiere que antes de iniciar sus experimentos presentaba una gingivitis grave, que le había llevado a visitar a numerosos dentistas. Ante la falta de respuesta al tratamiento habitual con vitamina C se había resignado a perder parte de su dentadura. Sin embargo, 2 semanas después de iniciar el consumo de ácido nicotínico presentó una mejoría inesperada en la evolución de su enfermedad, lo que le llevó a pensar que esta sustancia tenía una acción reparadora de los tejidos muy evidente<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Por aquellas fechas se puso en contacto con él un antiguo profesor de anatomía e histología de la Universidad de Saskatchewan, el Dr. Altschul, que realizaba por entonces experimentos para evaluar el efecto de la radiación ultravioleta sobre la concentración de colesterol en conejos. Había observado que el calentamiento del colesterol de la dieta influía en su concentración plasmática. Por ello, conjeturaba que también el calentamiento del colesterol de forma directa dentro del organismo por medio de la radiación ultravioleta podría modificar su concentración plasmática y facilitar la reparación de las arterias<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Insistía en que había demostrado estos hechos en animales y pretendía dar un salto a la experimentación humana. Nada mejor que ponerse en contacto con su antiguo alumno para solicitar la colaboración de algunos de sus pacientes psiquiátricos en este nuevo experimento. En las conversaciones previas a la experimentación, el Dr. Altschul explicó al psiquiatra que la reducción del colesterol parecía importante, dado que éste dañaba las arterias y contribuía al desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Hoffer le comentó entonces que una alternativa a la reparación de las arterias podría ser la utilización de ácido nicotínico. Si reparaba las encías, no había motivo para pensar que no pudiera hacer lo mismo con las arterias.</p><p class="elsevierStylePara">El Dr. Altschul, tras esta conversación, volvió a su laboratorio con una libra de polvo puro de niacina. En los subsiguientes experimentos que realizó en la misma Universidad de Saskatchewan pudo demostrar, para su sorpresa, que, en efecto, el ácido nicotínico funcionaba; el daño arterial de sus animales era menor y, sorprendentemente, esta acción se acompañaba de un descenso muy significativo de la concentración de colesterol. Los experimentos en humanos no se hicieron esperar y, utilizando para ello a los pacientes atendidos en el Servicio de Urgencias del Hospital General de Regina, demostraron que este compuesto tenía una acción hipolipemiante muy evidente. Éste es el motivo por el que en la primera publicación en que se hace referencia a la acción hipolipemiante del ácido nicotínico haya como firmantes 2 psiquiatras y un investigador básico<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Para los que tengan interés en conocer cuál fue el efecto que tuvo el ácido nicotínico sobre la evolución de la esquizofrenia, el Dr. Hoffer realizó varias publicaciones<span class="elsevierStyleSup">8</span> e incluso un libro alabando su eficacia, que, si acaso, debió de ser efímera.</p><p class="elsevierStylePara">Resinas de intercambio iónico</p><p class="elsevierStylePara">La importancia que tenía el colesterol de la dieta sobre su concentración sérica era conocida desde hacía años. De hecho, en la década de 1950 la abstención de los alimentos ricos en colesterol era el único método realmente eficaz para reducir sus valores plasmáticos. Experimentos realizados en la Universidad de California en Berkeley habían demostrado que en ausencia de bilis el colesterol de la dieta no podía absorberse<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Por ello, dado que se sabía que las sales de hierro precipitaban las sales biliares in vitro, se iniciaron estudios de experimentación animal con cloruro ferroso. En ellos se demostró que la administración oral de esta sustancia a gallos evitaba el ascenso del colesterol sérico derivado de una comida rica en colesterol, presumiblemente por la precipitación intestinal de las sales biliares<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Por desgracia, esta sustancia era extraordinariamente tóxica y los animales que recibían el tratamiento desarrollaban cataratas, adelgazaban y fallecían a las pocas semanas. Por este motivo se buscaron nuevos compuestos con eficacia similar pero sin los efectos adversos referidos. Las resinas de intercambio iónico<span class="elsevierStyleSup">11</span> se desarrollaron a principios de la década de 1960, si bien la aprobación clínica de la primera de ellas, la resina colestiramina, por parte de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense demoró unos años su comercialización.</p><p class="elsevierStylePara">Clofibrato</p><p class="elsevierStylePara">El clofibrato (etil clorofenoxiisobutirato) se descubrió en 1962 en el Reino Unido tras una serie de estudios experimentales en ratas para evaluar el efecto de un amplio abanico de compuestos isobutirados sobre la concentración sérica de colesterol<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Pronto pasó a ser uno de los fármacos empleados de forma más habitual para el tratamiento de la dislipemia. Sin embargo, tras la realización de los primeros ensayos clínicos en Europa se observó que producía un incremento de la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">13</span>, lo que condujo a su sustitución por nuevos fármacos de esta familia como el genfibrocilo, fenofibrato y bezafibrato.</p><p class="elsevierStylePara">Coronary Drug Project</p><p class="elsevierStylePara">Si bien todos los fármacos previos comenzaron a utilizarse sobre la base de su efecto sobre la concentración de colesterol, no había evidencias de que su reducción se asociara realmente a descensos en la tasa de episodios cardiovasculares. Ni siquiera había constancia de que estos fármacos fueran seguros a largo plazo. Por este motivo, en marzo de 1965 se inició, auspiciado por el National Heart and Lung Institute de EE.UU., uno de los primeros ensayos clínicos con fármacos hipolipemiantes, con el objetivo final de evaluar la tasa de recurrencia de enfermedad coronaria fatal y no fatal en pacientes con infarto agudo de miocardio previo. Se trataba del Coronary Drug Project, que incluyó a 8.341 varones que fueron aleatorizados a recibir tratamiento con una de las 5 opciones siguientes: estrógenos a dosis bajas (2,5 mg/día) o altas (5 mg/día), ácido nicotínico (3 g/día), D-tiroxina (6 mg/día), clofibrato (1,8 g/día) o placebo. Tras un seguimiento de 18 meses hubo que retirar el grupo de estrógenos a dosis altas porque éstos se asociaban a un riesgo de episodios coronarios un 30% superior, un riesgo de trombosis venosa profunda o tromboembolia pulmonar un 130% superior y un riesgo de muerte un 20% superior al placebo<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Por el mismo motivo, a los 2 años y medio de seguimiento se interrumpió el estudio en el grupo de estrógenos a dosis menores<span class="elsevierStyleSup">15</span>. A los 3 años se retiró también el grupo de D-tiroxina debido a un incremento de la mortalidad en los participantes con anomalías electrocardiográficas basales<span class="elsevierStyleSup">16</span>. De hecho, los únicos fármacos que han continuado utilizándose hasta nuestros días han sido los fibratos y el ácido nicotínico, fármaco que tras el seguimiento de esta población durante 15 años demostró reducciones de la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">17</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En cualquier caso, la eficacia hipolipemiante de los fármacos hasta entonces disponibles era limitada y se requerían nuevos compuestos con mayor actividad. Cada vez ha bía un posicionamiento más claro sobre el papel de la hi percolesterolemia en el desarrollo de complicaciones cardiovasculares. El hallazgo de fármacos con un efecto hipolipemiante más acentuado podría traducirse en reducciones significativas de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Era necesario encontrar nuevas dianas terapéuticas.</p><p class="elsevierStylePara">Inhibición de la síntesis del colesterol</p><p class="elsevierStylePara">Desde la década de 1950, debido a los descubrimientos de Konrad Bloch, premio Nobel en 1964, en la Universidad de Harvard, existía un enorme interés por la vía biosintética del colesterol (fig. 2). Sin embargo, dada su trascendencia en la síntesis de determinadas hormonas, había un cierto temor a que su inhibición fuera perjudicial. A pesar de ello, la búsqueda de sustancias que interfirieran sobre esta vía se encontraba abierta.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n18-13120774tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Vía biosintética del colesterol. Acetil-CoA: acetilcoenzima A; HMG-CoA: hidroximetilglutaril coenzima A.</span></p><p class="elsevierStylePara">Historia del triparanol</p><p class="elsevierStylePara">Los Laboratorios Merrell, a partir de una búsqueda aleatoria de compuestos químicos que pudieran reducir la concentración de colesterol, descubrieron el triparanol. Esta sustancia era capaz de inhibir el último paso de la vía biosintética del colesterol, que consistía en la conversión de desmosterol en colesterol<span class="elsevierStyleSup">18</span> (fig. 2). El triparanol reducía la concentración sérica de colesterol en ratas y perros en un 20%, si bien por entonces se desconocía que incrementaba la concentración de desmosterol, que era capaz de penetrar la pared arterial de forma similar al colesterol, por lo que su inhibición probablemente carecía de trascendencia desde el punto de vista de la reducción de complicaciones cardiovasculares. Los primeros experimentos en humanos confirmaron su eficacia hipolipemiante<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Antes de que se procediera a su comercialización, la compañía Merck, Sharp and Dohme (MSD) solicitó a Merrell muestras de su compuesto para realizar investigaciones en su laboratorio. Para su sorpresa, tanto investigadores independientes como investigadores de MSD encontraron que este fármaco inducía cataratas, alopecia y ceguera, además de ser altamente teratógeno en animales (fig. 3). MSD hizo una notificación oficial a Merrell invitando en enero de 1961 a un equipo de científicos de esa compañía a revisar directamente los resultados que ellos habían encontrado<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Los científicos de Merrell negaron haber observado hallazgos similares, aunque indicaron que intentarían reproducir dichos resultados en su propio laboratorio. A pesar de estas advertencias, meses más tarde se procedió a la comercialización del triparanol. Ante la descripción, un año más tarde, de los primeros casos de pérdida de visión en las personas que lo consumían, fue retirado por la FDA. La investigación posterior demostró que Merrell hacía años que conocía los efectos secundarios de este fármaco y los había mantenido ocultos. Ante las denuncias recibidas en 1963, Merrell evitó entrar en litigios comprometiéndose a abonar las indemnizaciones necesarias, que supusieron unos gastos millonarios para la compañía. Éste fue uno de los primeros escándalos sobre medicamentos que se conocieron y que motivaron el establecimiento de medidas mucho más exigentes antes de la comercialización de fármacos. A su vez demostró a muchos investigadores que efectivamente no parecía conveniente inhibir una vía que parecía tan necesaria. Hubo que esperar 10 años para que alguien osara de nuevo enfrentarse a ella.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n18-13120774tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 3. Estructura química del triparanol. Cataratas y ciclopía en una animal que recibió el fármaco y en su descendencia.</span></p><p class="elsevierStylePara">Nacimiento de las estatinas</p><p class="elsevierStylePara">En diciembre de 1965 un joven estudiante japonés llamado Akira Endo solicitó una plaza de investigador posdoctoral al Prof. K. Bloch. La plaza ya estaba cubierta, por lo que pidió un puesto similar en la Universidad Albert Einstein de Nueva York para trabajar con Bernard Horecker. Durante 2 años Endo investigó sobre la síntesis de lipopolisacáridos de la membrana bacteriana y su relación con el metabolismo lipídico, fundamentalmente el papel de los fosfolípidos. Al parecer fue durante su estancia en EE.UU. cuando nació su interés por la posibilidad de actuar en la vía biosintética del colesterol para reducir su concentración plasmática<span class="elsevierStyleSup">21</span>.</p><p class="elsevierStylePara">A su regreso a Japón en 1968 se incorporó a los Laboratorios Sankyo. Akira Endo conjeturaba que determinados hongos, como mecanismo defensivo, producirían sustancias capaces de inhibir la síntesis bacteriana de colesterol, lo que reduciría su capacidad de multiplicación y alteraría su funcionamiento al inhibir también la síntesis de isoprenoides. Para estudiar esta posibilidad y buscar potenciales inhibidores naturales de esta vía, crearon un sistema experimental a partir de acetato marcado que les permitió evaluar en un plazo de 2 años un total de 6.000 hongos, hasta que finalmente encontraron el <span class="elsevierStyleItalic">Penicillim citrinum</span>. Este hongo poseía una sustancia con capacidad inhibitoria de la síntesis de colesterol, que se denominó ML-236B y, posteriormente, mevastatina<span class="elsevierStyleSup">22</span> (fig. 4). Los investigadores pudieron comprobar que guardaba una gran similitud con el hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) y que era un potente inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que catalizaba el paso de esta sustancia a mevalonato<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Akira Endo y sus colaboradores comenzaron estudios en animales para evaluar su eficacia hipolipemiante y observaron que, si bien aparentemente no tenía efecto en ratas ni en ratones<span class="elsevierStyleSup">24</span>, sí producía reducciones muy significativas del colesterol en otras especies<span class="elsevierStyleSup">25,26</span>. De forma paralela, en el Reino Unido los Laboratorios Beecham, muy activos en la búsqueda de nuevos antibióticos, habían descubierto una sustancia procedente de sus estudios en hongos que poseía una capacidad bactericida limitada, por lo que, dado el escaso interés de la misma, fue incluida en un registro de fármacos con potencial uso posterior. A esta sustancia la denominaron compactina. Cuál sería su sorpresa cuando, meses después del descubrimiento de la mevastatina, comprobaron que ambas sustancias eran idénticas.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n18-13120774tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 4.</span> Penicillium citrinum <span class="elsevierStyleItalic">y estructura química de la mevastatina.</span></p><p class="elsevierStylePara">El descubrimiento de la mevastatina tuvo, no obstante, un eco limitado en la comunidad científica, poco interesada en aquel entonces por la reducción del colesterol. Sin embargo, en 1977, durante la presentación de sus resultados en el «Simposio de fármacos que afectan el metabolismo lipídico», celebrado en Filadelfia, los Dres. Goldstein y Brown, de la Southwestern Medical School de Dallas, escucharon la ponencia. Goldstein y Brown habían descubierto un receptor de partículas de lipoproteínas de baja densidad en la membrana celular y estaban muy interesados en evaluar los mecanismos que controlaban su expresión, por lo que invitaron a Endo a colaborar con ellos. Estos autores demostraron que la adición de mevastatina a fibroblastos en cultivo aumentaba la expresión de receptores de partículas de lipoproteínas de baja densidad en la superficie celular, siendo presumiblemente éste el mecanismo a través del cual esta sustancia reducía la concentración plasmática de colesterol<span class="elsevierStyleSup">27</span>. Esta colaboración, junto a la conclusión de los primeros ensayos clínicos en humanos que confirmaron el importante descenso del colesterol obtenido con este fármaco sin que en apariencia se produjeran efectos adversos<span class="elsevierStyleSup">28</span>, tuvo un eco suficiente para que se despertara un interés creciente por sus investigaciones, fundamentalmente por parte de la compañía MSD.</p><p class="elsevierStylePara">En MSD trabajaba como vicepresidente encargado de investigación el Prof. Roy Vagelos. En abril de 1976 MSD solicitó formalmente a los Laboratorios Sankyo muestras de mevastatina para iniciar investigaciones independientes, tras comprometerse a mantener la confidencialidad sobre sus hallazgos. La dirección del proyecto se encomendó al Dr. Alfred Alberts. Pronto descubrieron el gran potencial de esta nueva línea de investigación, lo que llevó a que ellos mismos iniciaran una búsqueda activa de nuevas sustancias con la misma capacidad.</p><p class="elsevierStylePara">En 1978 Akira Endo y su equipo fueron contratados por la Facultad de Agricultura de la Universidad de Tokio, donde continuaron su búsqueda de compuestos para inhibir la síntesis del colesterol. Tan sólo 2 meses después de su incorporación descubrieron un nuevo grupo de sustancias análogas a la mevastatina procedentes de un hongo denominado <span class="elsevierStyleItalic">Monascus ruber</span>, a las que llamaron monacolina J, monacolina K y monacolina L. La monacolina K parecía ser el compuesto con una mayor actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa, por lo que el interés se centró en esta sustancia<span class="elsevierStyleSup">29</span>, que fue patentada en febrero de 1979. El hecho de que este descubrimiento se produjera inmediatamente después de la incorporación de Endo a la Facultad de Agricultura llevó a sospechar que en realidad lo había realizado mientras trabajaba en Sankyo, lo que supuso un cruce de acusaciones y pleitos entre Endo, la Universidad de Tokio y los Laboratorios Sankyo. No pudo demostrarse, sin embargo, que el descubrimiento de la sustancia fuera previo a su incorporación a la Universidad de Tokio, por lo que Sankyo, interesado en el nuevo compuesto, compró la patente meses más tarde.</p><p class="elsevierStylePara">Los laboratorios MSD no habían permanecido inactivos durante todo este tiempo y también se habían puesto a buscar compuestos fúngicos capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa. En noviembre de 1978, tan sólo 2 semanas después de iniciar la búsqueda de estos compuestos y en tan sólo su intento número 18, descubrieron una sustancia producida por <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus terreus</span> (fig. 5) a la que denominaron mevinolina, que fue patentada en junio de 1979. La lucha estaba abierta. MSD sabía que este compuesto era distinto de la mevastatina, pero tenía constancia de la existencia de la monacolina K y necesitaba saber si su mevinolina era o no la misma sustancia. El asunto se resolvió en octubre de 1979, cuando se comprobó que, efectivamente, la mevinolina, también denominada lovastatina, y la monacolina K eran idénticas. La sustancia había sido inicialmente patentada por Sankyo, si bien había varios países, entre ellos EE.UU., donde tenía prioridad la fecha de descubrimiento sobre la fecha de patente, y esta fecha era favorable en 3 meses a MSD. En realidad Sankyo no tenía interés en su comercialización, llevaba muy avanzada su investigación clínica con la mevastatina y lo único que realmente pretendía era bloquear la comercialización de la lovastatina por parte de MSD en la mayoría de países importantes, excluido EE.UU. A pesar de tratarse de un mercado más restringido, MSD continuó con el plan de desarrollo clínico de su mevinolina (lovastatina) y en abril de 1980 inició estudios en humanos.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n18-13120774tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 5.</span> Aspergillus terreus<span class="elsevierStyleItalic">, hongo a partir del cual se obtuvo la mevinolina (lovastatina).</span></p><p class="elsevierStylePara">Ese mismo año, Sankyo paralizó de forma inesperada toda la investigación clínica con mevastatina. Este anuncio cogió por sorpresa a MSD. Sankyo no había dado explicaciones de su decisión y aparentemente no tenía ningún interés por darlas. Si bien una comisión de MSD se desplazó a Japón, no consiguieron conocer las causas de la interrupción del desarrollo clínico del fármaco. Se rumoreaba que habían encontrado un aumento de la toxicidad en animales, en concreto un incremento de los tumores intestinales en perros. Evidentemente, el tema era preocupante porque la mevastatina y la mevinolina (lovastatina) diferían entre sí en un único átomo de carbono (figs. 4 y 5). Sin embargo, MSD no había observado ningún problema de toxicidad con la lovastatina. La decisión de continuar con el programa de desarrollo clínico o realizar nuevos estudios de toxicidad era complicada, dado que llevaría a un importante retraso de su comercialización. Finalmente, MSD paralizó los estudios de investigación humana y amplió los estudios de toxicidad animal. Ante esta decisión y la necesidad imperiosa de disponer de fármacos realmente eficaces para descender el colesterol en pacientes con hipercolesterolemia familiar grave, varios clínicos, entre los que se encontraban Scott Grundy, Roger Illingworth y David Bilheimer, solicitaron su uso de forma compasiva y descubrieron su enorme eficacia, además de la ausencia de efectos secundarios significativos. Ante la presión de estos y otros clínicos, en 1983 se iniciaron estudios de eficacia y seguridad en humanos que llevaron a la aprobación de la lovastatina por la FDA el 1 de septiembre de 1987. Posteriormente MSD llegaría a un acuerdo de comercialización mundial de este fármaco, excluido Japón, con Sankyo. En cualquier caso, tanto MSD como Sankyo disponían de nuevas estatinas en investigación desde principios de la década de 1980, sinvastatina y pravastatina, respectivamente, ante la posibilidad de que hubiera problemas en el desarrollo clínico de las iniciales.</p><p class="elsevierStylePara">A partir de este momento se realizaron diversos ensayos clínicos que demostraron la eficacia de estos fármacos no sólo para reducir el colesterol, sino también para reducir la tasa de complicaciones cardiovasculares y de muerte. Todo ello ha propiciado que las estatinas sean, hoy día, uno de los grupos terapéuticos con una mayor tasa de ventas en todo el mundo.</p><p class="elsevierStylePara">La historia está jalonada de grandes descubrimientos aparentemente sencillos, pero cuando se profundiza en ellos se desvelan los numerosos obstáculos que acontecieron durante su desarrollo. La evolución del tratamiento hipolipemiante también ha estado llena de reveses. Sin embargo, ha permitido el descubrimiento de un grupo farmacológico que indudablemente es uno de los que más han contribuido a la reducción de la mortalidad observada durante los últimos años.</p>" "pdfFichero" => "2v130n18a13120774pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:10 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v130n18-13120774tab01.gif" "imagenAlto" => 459 "imagenAncho" => 829 "imagenTamanyo" => 83358 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Dr. Carl Müller, médico noruego que describió por primera vez la asociación entre xantomatosis familiar y enfermedad coronaria. 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