¿Ha cambiado el primer tratamiento de la diabetes mellitus tipo2?

La etiología de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es compleja e involucra numerosas alteraciones fisiopatológicas que implican múltiples órganos. En este sentido, la resistencia a la insulina (RI) a nivel muscular y hepático, así como la disfunción de la célula β, son los principales defectos responsables del desarrollo y la progresión de la hiperglucemia¹. Además, la RI se asocia con otras alteraciones metabólicas, como la obesidad —principalmente la obesidad visceral—, la hipertensión, la dislipemia, la disfunción endotelial, la inflamación y un estado de hipercoagulabilidad. Cada uno de estos factores, junto con la RI, se han asociado con el desarrollo de la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, que contribuye al riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares (ECV) que presentan los pacientes que viven con DM2².

En general, hay acuerdo de que las ECV son la causa principal de morbimortalidad en la DM2³, por lo que numerosos estudios han realizado esfuerzos para disminuir las ECV a través de alcanzar un mejor control glucémico. Sin embargo, en los metaanálisis que incluyen estos estudios se observa una reducción más bien modesta de los eventos cardiovasculares (CV) mayores, con un mayor beneficio en el infarto de miocardio no mortal, sin ningún efecto significativo sobre el accidente cerebrovascular⁴. Por otro lado, el estudio STENO-2, que utilizó un enfoque multifactorial pero con un menor énfasis en la mejora de la glucemia y en la disminución de la hemoglobina A1c, demostró una disminución significativa tanto de los eventos CV como de la mortalidad CV. Por lo tanto, parece que el tratamiento que simplemente está enfocado en la hiperglucemia y no en el manejo concomitante de los otros componentes del síndrome de RI tiene poca probabilidad de producir una disminución sostenida de la hiperglucemia y disminuir el riesgo de desarrollar ECV⁵.

El tratamiento ideal para la DM2 es aquel que sea capaz de revertir o detener al menos ocho de las alteraciones fisiopatológicas descritas en el Ominous Octet en el año 2009, en el que, además de la RI a nivel muscular (disminución de la captación de la glucosa), hepático (aumento de la producción de la glucosa hepática) y la insuficiencia progresiva de la secreción de insulina por la célula β en el páncreas, se añade una disfunción de las células α en el páncreas (aumento de la secreción de glucagón), RI del tejido adiposo (aumento de la lipólisis), disminución del efecto incretínico gastrointestinal, aumento de la reabsorción renal de la glucosa y disfunción de los neurotransmisores a nivel cerebral (disminución de la sensación de saciedad)¹. Lo que sugiere que para prevenir o retrasar la insuficiencia progresiva de las células β el tratamiento no debe basarse simplemente en la reducción de la A1c, sino que podría ser necesario, junto con cambios en el estilo de vida, una combinación precoz de medicamentos para corregir los múltiples defectos fisiopatológicos conocidos. En esta línea, desde hace aproximadamente 5 años hay un cambio de paradigma en el manejo de la DM2 que recomienda aplicar estos conceptos modernos y basar el tratamiento en la fisiopatología de la enfermedad para alcanzar un beneficio (disminución de las ECV) en contraposición al abordaje clásico de alcanzar un objetivo (nivel de A1c)⁶.

En las últimas dos décadas, la gran mayoría de las guías clínicas han recomendado la metformina como terapia de primera línea en la DM2 debido a su eficacia, el bajo coste y el perfil de seguridad bien establecido, por lo que el debate actual se centra en si debemos reemplazar este tratamiento a favor de los fármacos inhibidores del SGLT2 (inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2) y los análogos de GLP-1 (agonistas del receptor de péptido similar al glucagón tipo 1) que recientemente, como parte de los requisitos regulatorios de aprobación de nuevos fármacos antidiabéticos, han confirmado en ensayos clínicos aleatorizados tanto la seguridad CV como una disminución de los eventos CV mayores (incluyendo la insuficiencia cardiaca y la protección renal). Para guiar las decisiones de tratamiento en esta población de pacientes, parece que lo lógico sería disponer de estudios de beneficios CV con la metformina y de estudios comparativos entre metformina y estos nuevos agentes en prevención tanto primaria como secundaria.

Pero ¿qué conocemos de los beneficios CV de la metformina? A pesar de que la metformina es un fármaco antidiabético oral que se ha utilizado ampliamente durante muchos años como tratamiento de primera línea para la DM2, gran parte de la evidencia sobre resultados CV proviene de estudios comparativos indirectos o subanálisis de ensayos clínicos diseñados para evaluar otros tratamientos antidiabéticos, así como de estudios que comparan la metformina con fármacos antidiabéticos clásicos que han caído en desuso, lo que limita la capacidad de extrapolar estos resultados a la práctica clínica habitual. En relación con los beneficios CV de la metformina, estos fueron demostrados en 1998 en los resultados del subestudio del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) que incluyó un número pequeño de pacientes con DM2 y sobrepeso con bajo riesgo CV, pero que demostró, en comparación con el tratamiento convencional, un beneficio CV principalmente en el infarto de miocardio, en la muerte relacionada con la diabetes y en la mortalidad global⁷. Además, cuando se compararon los pacientes tratados con metformina con los tratados con sulfonilureas o insulina, en los pacientes en tratamiento con metformina se observaron menores complicaciones relacionadas con la diabetes, menor mortalidad global y un beneficio en el accidente cerebrovascular⁷.

Por otro lado, hay que remarcar que en los estudios con inhibidores del SGLT2^8-10 y análogos de GLP-1^11-14 que han mostrado seguridad y beneficio CV (Cardiovascular Outcome Trials [CVOT]) se han realizado en pacientes con DM2 con alto riesgo CV en donde la mayoría tenía ECV establecida (población diferente al UKPDS) que ya estaban recibiendo tratamiento estándar, que generalmente incluía metformina (70-80%), por lo que los beneficios observados con estos fármacos lo han hecho en la mayoría de los casos en combinación con metformina. Para comprender cómo estos medicamentos interactúan entre sí y si pueden tener efectos sinérgicos o antagonistas en términos de resultados CV, en algunos estudios CVOT con estos fármacos se han realizado análisis post hoc para explorar si la metformina modifica el efecto protector observado, mostrando resultados discrepantes. En el análisis post hoc del estudio Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), en el que el 76% de los pacientes usaban metformina, se observó que los pacientes que no estaban tomando metformina al inicio del estudio experimentaron beneficios CV más prominentes en comparación con aquellos que estaban tomando metformina¹⁵. Por el contrario, el estudio Efficacy and safety of once-weekly GLP-1 receptor agonist albiglutide (HARMONY), con el 73% de los pacientes en tratamiento con metformina, mostró un beneficio CV significativo de albiglutida en pacientes en tratamiento con metformina en el inicio del estudio¹⁶. Entre los inhibidores de SGLT2, los hazard ratios en el estudio Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality en Type 2 diabetes (EMPA-REG) y Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Event in type 2 diabetes (CANVAS) sugirieron que el beneficio CV observado era debido principalmente al beneficio CV obtenido en los pacientes que no recibían tratamiento con metformina en el inicio del estudio^17,18. Sin embargo, es importante recordar las limitaciones de los análisis post hoc y que los resultados deben interpretarse con precaución. En prevención secundaria, ante la evidencia actual y por principios éticos de beneficencia y no maleficencia, no será posible realizar estudios comparando metformina con placebo en este grupo de pacientes. En prevención primaria, en un reciente metaanálisis que incluyó 30 CVOT (n = 225.305) con análogos de GLP-1 e inhibidores del SGLT2 se demostró una reducción del riesgo de eventos CV adversos mayores (major adverse cardiovascular events [MACE]) que fue uniforme entre los pacientes con ECV (HR: 0,87; IC 95%: 0,83-0,92) y sin ECV (HR: 0,92; IC 95%: 0,83-1,02)¹⁹. Con metformina solo hay un estudio en marcha con comparador activo que intenta valorar la superioridad de dapagliflozina frente a metformina como tratamiento de primera línea en pacientes con una evolución de la DM2 < 4 años en la reducción de eventos CV (Clinicaltrials.gov: NCT03982381) con fecha estimada de finalización en octubre de 2025. En resumen, la evidencia de la metformina como un agente cardioprotector es menos consistente y sólida en comparación con los inhibidores de SGLT2 y los análogos de GLP-1, pero ¿cuál ha sido el impacto de los resultados de los estudios CVOT con análogos de GLP-1 e inhibidores de SGLT2 en las guías clínicas?

Estos estudios han llevado a un proceso de actualización continua de las guías clínicas para el manejo de la DM2. El consenso publicado en el 2018 propuesto por la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for Study of Diabetes (EASD) sentó las bases para un cambio significativo en el abordaje de la DM2 al destacar la importancia de la prevención de las ECV y la personalización del tratamiento para mejorar los resultados clínicos en los pacientes. Este enfoque ha continuado evolucionando en las recomendaciones posteriores de otras organizaciones y sociedades médicas, como la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la EASD en 2019 y la ESC en 2023, reforzando aún más el cambio de paradigma en el manejo de la DM2 hacia una estrategia holística y centrada en el paciente.

Las recomendaciones de la ADA 2024 para el abordaje de la DM2 consolidan el enfoque personalizado e incluyen pautas estratificadas por riesgo CV. Estas directrices recomiendan considerar los análogos de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 como tratamientos de primera línea, independientemente del control glucémico, en pacientes con ECV establecida, insuficiencia cardíaca y/o enfermedad renal crónica. Además, la ADA sugiere que se debe considerar la terapia combinada inicial en personas con niveles elevados de A1c, y se recomienda el uso de metformina, inhibidores de SGLT2 o análogos de GLP-1 como tratamiento de primera línea a largo plazo para los pacientes con DM2 y eventos CV previos, pero sin insuficiencia cardíaca. Como tratamiento de segunda línea, se deben considerar los inhibidores de DPP-4, pioglitazona, acarbosa e insulina. En pacientes con DM2 que han sufrido insuficiencia cardíaca previa se recomiendan los inhibidores de SGLT-2 como tratamiento de primera línea a largo plazo. Finalmente, y por primera vez, en los Estándares de Atención 2024 de la ADA enfatizan la importancia del control del peso como parte integral del manejo de la DM2. Las implicaciones de las recomendaciones de la ADA 2024 para el uso de metformina como terapia de primera línea para la DM2 incluyen un cambio en el enfoque para su inicio, el cual es personalizado y adaptado, teniendo en cuenta las características individuales de los pacientes y las comorbilidades²⁰.

El reconocimiento del beneficio CV de los análogos de GLP-1 e inhibidores de SGLT2 ha tenido importante repercusión en la práctica clínica para el manejo de la DM2 y de la ECV en general, con un cambio en las recomendaciones de tratamiento para incluir la consideración prioritaria de estos fármacos en pacientes con ECV establecida o con múltiples factores de riesgo CV, con un enfoque más amplio en la prevención primaria y secundaria de eventos CV mayores y en la reducción del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca, con un mayor énfasis en el perfil de riesgo CV de los pacientes al seleccionar los fármacos para el tratamiento de la DM2, y un impacto en la atención multidisciplinar con una mayor colaboración entre especialistas en diabetes, cardiólogos y otros profesionales de la salud en el manejo integral de los pacientes con DM2 y ECV.

Por todo lo expresado anteriormente, no parecería justificable que la metformina deba continuar considerándose como tratamiento de primera línea universal para todos los pacientes con DM2.

Financiación

Ninguna.

Conflicto de intereses

Ambos autores declaran no tener conflicto de intereses potenciales.