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La acetil CoA carboxilasa es citosólica, su función es catalizar la conversión de acetil CoA a malonil CoA, lo que constituye la etapa limitante de la biosíntesis de los ácidos grasos. El resto de las carboxilasas es mitocondrial: a) La piruvato carboxilasa, que además de participar en la gluconeogénesis también interviene en el mantenimiento de los niveles de productos intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Al acumularse dicho metabolito sale de la mitocondria y en el citoplasma es un precursor para los procesos de síntesis de ácidos grasos y para la esteroidogénesis. b) La propionil CoA carboxilasa tiene como función la carboxilación de propionil CoA, convirtiéndolo en metilmalonil CoA; luego pasa a succinil CoA y forma parte del ciclo del ácido tricarboxílico. c) Por último, la metilcrotonil CoA carboxilasa, que interviene en el paso de ß metilcrotonil CoA a metilglutaconil CoA en el catabolismo de la leucina.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles séricos de biotina dependen de la ingesta dietética y del reciclaje endógeno de la misma. Cuando las carboxilasas se degradan por proteólisis, la biotina es liberada en forma de biocitina o biotinil-péptidos. Estas moléculas constituyen los substratos para la enzima biotinidasa (EC3.5.1.12) que corta la unión amida liberando y reciclando la biotina. El déficit de biotinidasa constituye pues un error congénito del metabolismo del reciclaje de la biotina que se transmite con herencia autosómica recesiva. Aunque se conocía desde mediados del siglo XX, no es hasta 1982 cuando Wolf y Feldman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> demuestran que su deficiencia es la base molecular del déficit múltiple de carboxilasas de presentación tardía (déficit múltiple de carboxilasas de debut tardío y sensible al tratamiento con biotina). El gen <span class="elsevierStyleItalic">(BTD)</span> que codifica la biotinidasa sérica ha sido localizado en el cromosoma 3p25 y presenta 4 exones. El gen <span class="elsevierStyleItalic">BTD</span> ha sido clonado y secuenciado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, habiéndose descrito más de 100 mutaciones causantes de déficit profundo de biotinidasa (< 10% actividad). Se han identificado 5 mutaciones que causan deficiencia profunda de biotinidasa y que comprenden aproximadamente el 60% de los alelos anómalos encontrados en individuos sintomáticos y en niños identificados en el cribado neonatal. La mayoría de los individuos con deficiencia parcial de biotinidasa presentan la mutación p.D444H en un alelo del gen <span class="elsevierStyleItalic">BTD</span> en combinación con una mutación que determina una deficiencia profunda en el otro alelo. En estos individuos la actividad enzimática esperada es del 20-25%, pero se recomienda que reciban tratamiento. Por otro lado, los individuos homocigotos para la mutación p.D444H presentan una actividad residual del 40-50%, la misma que los heterocigotos (de manera similar a la variante Duarte de la galactosemia)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>, y por tanto no precisarían tratamiento con biotina. A pesar de que existe un grupo de mutaciones más frecuentes en pacientes sintomáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, una clara correlación genotipo/fenotipo no está bien establecida en el déficit de biotinidasa, por lo que las decisiones acerca del tratamiento deben basarse sobre todo en la actividad enzimática residual. Los padres heterocigotos y los individuos portadores no presentan nunca síntomas y no precisan tratamiento con biotina. Los individuos con deficiencia de biotinidasa diagnosticados antes de desarrollar síntomas (por ejemplo, en el curso de cribado neonatal ampliado) y que reciben tratamiento con biotina, se desarrollan con normalidad. En cambio, aquellos individuos con deficiencia profunda de biotinidasa que no reciben tratamiento con biotina pueden presentar síntomas recurrentes neurológicos y cutáneos, como convulsiones, hipotonía, hipoacusia, dermatitis y alopecia, generalmente a partir de los 2-6 meses de vida. Otras manifestaciones habituales son: ataxia, retraso psicomotor, conjuntivitis, sordera, y alteraciones oculares incluyendo atrofia óptica. Aproximadamente el 76% de los niños sintomáticos con deficiencia profunda de biotinidasa presentan hipoacusia neurosensorial que generalmente no se soluciona con biotina, sino que permanece estática. La mayoría de los pacientes sintomáticos presentan cetoacidosis y aciduria orgánica, y algunos pacientes no tratados pueden llegar a presentar acidosis láctica, hiperamoniemia, coma neurológico y muerte. Los síntomas cutáneos más frecuentes consisten en exantema, alopecia, y también infecciones víricas o fúngicas recurrentes por alteración inmunológica. También se han descrito problemas respiratorios como hiperventilación, estridor laríngeo y apnea, así como un episodio de muerte súbita atribuida a déficit de biotinidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos pacientes sólo llegan a presentar parte de estas características mientras que otros desarrollan el espectro sintomático completo, y esta variedad de expresión puede aparecer incluso en el seno de una misma familia. Una vez desarrollada la sordera, la atrofia óptica y el retraso psicomotor moderado o severo, no suelen revertir completamente bajo tratamiento con biotina. En cambio, si el tratamiento se inicia antes del desarrollo de los síntomas, la progresión de la enfermedad puede ser prevenida. Los niños con deficiencia parcial de biotinidasa (10-30% de la actividad biotinidasa media en suero) no tratados pueden presentar cualquiera de los síntomas previos, pero los síntomas suelen ser más leves y ocurren sólo cuando el paciente se encuentra en situación de estrés, como por ejemplo una infección prolongada. Ciertos individuos con deficiencia profunda de biotinidasa no desarrollan síntomas hasta más tarde en la juventud o durante la adolescencia. Entonces, suelen presentar debilidad motora en extremidades, paresia espástica, y problemas oculares como disminución de la agudeza visual y escotomas, más que el cuadro clínico característico del paciente no tratado. Existen casos descritos de adultos, o hermanos de niños sintomáticos o de aquellos identificados en el cribado neonatal, que permanecen asintomáticos sin recibir tratamiento con biotina. Aunque estos adultos pueden considerarse con riesgo de desarrollar síntomas, parecen representar un pequeño grupo de individuos que probablemente no desarrollarán problemas clínicos, quizás debido a una protección epigenética. Actualmente desconocemos si todos los niños con déficit profundo de biotinidasa identificados en el cribado neonatal desarrollarán síntomas en el curso de la evolución natural del proceso.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cribado neonatal para la deficiencia de biotinidasa se realiza en múltiples países en gotas de sangre seca en el papel de filtro utilizado habitualmente para el diagnóstico precoz, mediante un sencillo test colorimétrico. Puede haber falsos positivos sobre todo en niños prematuros y en muestras no procesadas correctamente. También hay que tener presente que ciertas enfermedades hepáticas pueden producir un descenso secundario de la biotinidasa que es una enzima de síntesis fundamentalmente hepática. Hay que tener en cuenta la posible existencia de transfusiones previas ya que pueden modificar el nivel de biotinidasa en sangre. Cuando el test del cribado en sangre seca es positivo debe confirmarse con la determinación enzimática de la biotinidasa en suero. La incidencia estimada mundialmente para la deficiencia profunda y parcial de biotinidasa está alrededor de 1:60.000, aunque como vemos en el artículo de Couce et al de este número de Medicina Clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, esta puede disminuir a cifras de aproximadamente 1:30.000, como en la comunidad autónoma de Galicia o en la población húngara<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. La frecuencia estimada de portadores en la población general es de 1:120.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos expertos en Genética y Metabolismo han afirmado que el cribado neonatal para el déficit de biotinidasa no es necesario, ya que los síntomas de la enfermedad pueden ser reconocidos y el diagnóstico puede realizarse con la determinación de ácidos orgánicos en orina. Sin embargo hay que señalar que se han descrito niños presentando sintomatología no específica durante meses o años antes de ser diagnosticados correctamente. El perfil de ácidos orgánicos puede ser normal o no específico del déficit de biotinidasa. Algunos de los niños diagnosticados tardíamente pueden presentar secuelas permanentes (grado variable de retraso psicomotor, hipoacusia y problemas oculares) aun a pesar de instaurar el tratamiento adecuado. En cambio, los niños identificados a través del cribado neonatal son diagnosticados independientemente de la experiencia o habilidad diagnóstica de sus médicos, y pueden iniciar pronto un tratamiento presintomático con el objetivo de prevenir el desarrollo de los síntomas. A pesar de ello el cribado de la deficiencia de biotinidasa no está incluido en todos los programas de cribado neonatal.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del déficit de biotinidasa consiste en la administración de dosis farmacológicas de biotina (5-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día). Prácticamente todos los pacientes sintomáticos mejoran clínicamente en tratamiento con biotina. Las convulsiones suelen ceder en horas o pocos días y las manifestaciones cutáneas en unas semanas. Aunque depende de la gravedad de la afectación clínica, muchos niños con retraso psicomotor rápidamente presentan nuevas adquisiciones o recuperan las perdidas. El cese del tratamiento determina un rápido empeoramiento con reaparición de los síntomas. Aunque ha existido controversia en cuanto a qué pacientes deben recibir tratamiento, en general se recomienda la administración de biotina a todos los pacientes con déficit profundo de biotinidasa independientemente del genotipo. Las descripciones acerca de la sintomatología presentada por niños con deficiencia parcial de biotinidasa que no recibieron tratamiento con biotina son escasas y anecdóticas pero, dado que el tratamiento con biotina no presenta toxicidad, se recomienda el mismo con dosis de 1-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de biotina al día, aunque algunos grupos realizan tratamiento con 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/1 vez por semana. La gran mayoría de niños con deficiencia parcial o profunda de biotinidasa toleran bien la dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día, sin efectos adversos. En algunos casos puntuales se ha observado mejor efecto terapéutico aumentando la dosis de biotina a 15-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. El tratamiento con biotina es para toda la vida y la previsión es que los niños identificados a través del cribado neonatal permanezcan asintomáticos. A pesar de recibir tratamiento con biotina los pacientes con déficit de biotinidasa deben realizar controles auditivos y oftalmológicos periódicos. La determinación de las concentraciones de biotina en sangre y orina, y del perfil de ácidos orgánicos en orina, en pacientes recibiendo tratamiento con biotina, puede ayudar a la valoración del cumplimiento terapéutico. Respecto a la dieta, las personas con una actividad biotinidasa normal utilizan la biotina de la dieta tanto libre como ligada, mientras que los individuos con déficit de biotinidasa sólo pueden utilizar la biotina libre. Para estos últimos, se recomienda no comer huevos crudos ya que la clara de huevo contiene una proteína, la avidina, que se une a la biotina y disminuye su biodisponibilidad. La biotina natural de los alimentos no suele ser libre y las concentraciones son demasiado bajas para considerarlas terapéuticas.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los problemas que pueden aparecer con algunas enfermedades en las que el cribado neonatal es prácticamente universal es la pérdida de definición de la evolución natural de la enfermedad, especialmente en aquellas entidades de identificación relativamente reciente como es el déficit de biotinidasa. Pero precisamente esto es lo que no sucede en nuestro país, donde el cribado neonatal ampliado, incluyendo el déficit de biotinidasa, se realiza únicamente en algunas comunidades autónomas como la gallega, tal como se refiere en el artículo de Couce et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Es así como podemos comparar directa y coetáneamente la evolución de pacientes identificados en el cribado neonatal y aquellos diagnosticados por presentar sintomatología compatible. Por otro lado, muchas de las enfermedades genético-metabólicas presentan una relación genotipo-fenotipo complicada y podemos correr el riesgo de estigmatizar a ciertos individuos por el estudio genético y convertir en enfermedad algunos cambios genéticos que podrían ser compatibles con la normalidad clínica. En este sentido, observamos una discrepancia entre lo publicado por expertos de renombre internacional como B. Wolf, quien afirma que los homocigotos para la mutación p.D444H deberían presentar una actividad comparable a los heterocigotos (45-50%) y que por tanto no precisarían tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. En un reciente estudio preconcepcional de portadores de 448 graves enfermedades infantiles recesivas, Bell et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> encontraron que la mutación p.D444H del gen <span class="elsevierStyleItalic">BTD</span> es un polimorfismo que se presenta en individuos no afectados. Sin embargo, en el artículo de Couce et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> se describen 2 pacientes con esta mutación en homocigosis presentando una disminución importante de la actividad biotinidasa que los coloca dentro del grupo de déficit parcial, pero que además son diagnosticados por presentar sintomatología clínica compatible. Estos hallazgos, pues, apoyarían la recomendación de tratar a los pacientes en función del déficit enzimático y no únicamente por el genotipo. Algunas variantes genéticas pueden tener un bajo valor predictivo positivo en cuanto a riesgo atribuible, pero hemos de tener en cuenta que un énfasis exagerado en los factores genéticos de una enfermedad puede acarrear el descuido de otros factores, como por ejemplo exposición ambiental, estructura social o estilo de vida.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra intervención adquirirá un valor tanto más importante como proveedores de salud pública cuanto mejor logremos identificar a individuos que se beneficien de acciones basadas en disminuir su riesgo genético atribuible. Este paradigma constituye la esencia del cribado neonatal.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-05-13" "fechaAceptado" => "2011-05-19" "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The biotin-dependent enzymes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J. 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