Déficit de biotinidasa: las dos caras del cribado metabólico

Pintos-Morell, Guillem
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Al acumularse dicho metabolito sale de la mitocondria y en el citoplasma es un precursor para los procesos de s&#237;ntesis de &#225;cidos grasos y para la esteroidog&#233;nesis&#46; b&#41; La propionil CoA carboxilasa tiene como funci&#243;n la carboxilaci&#243;n de propionil CoA&#44; convirti&#233;ndolo en metilmalonil CoA&#59; luego pasa a succinil CoA y forma parte del ciclo del &#225;cido tricarbox&#237;lico&#46; c&#41; Por &#250;ltimo&#44; la metilcrotonil CoA carboxilasa&#44; que interviene en el paso de &#223; metilcrotonil CoA a metilglutaconil CoA en el catabolismo de la leucina&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles s&#233;ricos de biotina dependen de la ingesta diet&#233;tica y del reciclaje end&#243;geno de la misma&#46; Cuando las carboxilasas se degradan por prote&#243;lisis&#44; la biotina es liberada en forma de biocitina o biotinil-p&#233;ptidos&#46; Estas mol&#233;culas constituyen los substratos para la enzima biotinidasa &#40;EC3&#46;5&#46;1&#46;12&#41; que corta la uni&#243;n amida liberando y reciclando la biotina&#46; El d&#233;ficit de biotinidasa constituye pues un error cong&#233;nito del metabolismo del reciclaje de la biotina que se transmite con herencia autos&#243;mica recesiva&#46; Aunque se conoc&#237;a desde mediados del siglo XX&#44; no es hasta 1982 cuando Wolf y Feldman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> demuestran que su deficiencia es la base molecular del d&#233;ficit m&#250;ltiple de carboxilasas de presentaci&#243;n tard&#237;a &#40;d&#233;ficit m&#250;ltiple de carboxilasas de debut tard&#237;o y sensible al tratamiento con biotina&#41;&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">&#40;BTD&#41;</span> que codifica la biotinidasa s&#233;rica ha sido localizado en el cromosoma 3p25 y presenta 4 exones&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">BTD</span> ha sido clonado y secuenciado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; habi&#233;ndose descrito m&#225;s de 100 mutaciones causantes de d&#233;ficit profundo de biotinidasa &#40;&#60; 10&#37; actividad&#41;&#46; Se han identificado 5 mutaciones que causan deficiencia profunda de biotinidasa y que comprenden aproximadamente el 60&#37; de los alelos an&#243;malos encontrados en individuos sintom&#225;ticos y en ni&#241;os identificados en el cribado neonatal&#46; La mayor&#237;a de los individuos con deficiencia parcial de biotinidasa presentan la mutaci&#243;n p&#46;D444H en un alelo del gen <span class="elsevierStyleItalic">BTD</span> en combinaci&#243;n con una mutaci&#243;n que determina una deficiencia profunda en el otro alelo&#46; En estos individuos la actividad enzim&#225;tica esperada es del 20-25&#37;&#44; pero se recomienda que reciban tratamiento&#46; Por otro lado&#44; los individuos homocigotos para la mutaci&#243;n p&#46;D444H presentan una actividad residual del 40-50&#37;&#44; la misma que los heterocigotos &#40;de manera similar a la variante Duarte de la galactosemia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#44; y por tanto no precisar&#237;an tratamiento con biotina&#46; A pesar de que existe un grupo de mutaciones m&#225;s frecuentes en pacientes sintom&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; una clara correlaci&#243;n genotipo&#47;fenotipo no est&#225; bien establecida en el d&#233;ficit de biotinidasa&#44; por lo que las decisiones acerca del tratamiento deben basarse sobre todo en la actividad enzim&#225;tica residual&#46; Los padres heterocigotos y los individuos portadores no presentan nunca s&#237;ntomas y no precisan tratamiento con biotina&#46; Los individuos con deficiencia de biotinidasa diagnosticados antes de desarrollar s&#237;ntomas &#40;por ejemplo&#44; en el curso de cribado neonatal ampliado&#41; y que reciben tratamiento con biotina&#44; se desarrollan con normalidad&#46; En cambio&#44; aquellos individuos con deficiencia profunda de biotinidasa que no reciben tratamiento con biotina pueden presentar s&#237;ntomas recurrentes neurol&#243;gicos y cut&#225;neos&#44; como convulsiones&#44; hipoton&#237;a&#44; hipoacusia&#44; dermatitis y alopecia&#44; generalmente a partir de los 2-6 meses de vida&#46; Otras manifestaciones habituales son&#58; ataxia&#44; retraso psicomotor&#44; conjuntivitis&#44; sordera&#44; y alteraciones oculares incluyendo atrofia &#243;ptica&#46; Aproximadamente el 76&#37; de los ni&#241;os sintom&#225;ticos con deficiencia profunda de biotinidasa presentan hipoacusia neurosensorial que generalmente no se soluciona con biotina&#44; sino que permanece est&#225;tica&#46; La mayor&#237;a de los pacientes sintom&#225;ticos presentan cetoacidosis y aciduria org&#225;nica&#44; y algunos pacientes no tratados pueden llegar a presentar acidosis l&#225;ctica&#44; hiperamoniemia&#44; coma neurol&#243;gico y muerte&#46; Los s&#237;ntomas cut&#225;neos m&#225;s frecuentes consisten en exantema&#44; alopecia&#44; y tambi&#233;n infecciones v&#237;ricas o f&#250;ngicas recurrentes por alteraci&#243;n inmunol&#243;gica&#46; Tambi&#233;n se han descrito problemas respiratorios como hiperventilaci&#243;n&#44; estridor lar&#237;ngeo y apnea&#44; as&#237; como un episodio de muerte s&#250;bita atribuida a d&#233;ficit de biotinidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos pacientes s&#243;lo llegan a presentar parte de estas caracter&#237;sticas mientras que otros desarrollan el espectro sintom&#225;tico completo&#44; y esta variedad de expresi&#243;n puede aparecer incluso en el seno de una misma familia&#46; Una vez desarrollada la sordera&#44; la atrofia &#243;ptica y el retraso psicomotor moderado o severo&#44; no suelen revertir completamente bajo tratamiento con biotina&#46; En cambio&#44; si el tratamiento se inicia antes del desarrollo de los s&#237;ntomas&#44; la progresi&#243;n de la enfermedad puede ser prevenida&#46; Los ni&#241;os con deficiencia parcial de biotinidasa &#40;10-30&#37; de la actividad biotinidasa media en suero&#41; no tratados pueden presentar cualquiera de los s&#237;ntomas previos&#44; pero los s&#237;ntomas suelen ser m&#225;s leves y ocurren s&#243;lo cuando el paciente se encuentra en situaci&#243;n de estr&#233;s&#44; como por ejemplo una infecci&#243;n prolongada&#46; Ciertos individuos con deficiencia profunda de biotinidasa no desarrollan s&#237;ntomas hasta m&#225;s tarde en la juventud o durante la adolescencia&#46; Entonces&#44; suelen presentar debilidad motora en extremidades&#44; paresia esp&#225;stica&#44; y problemas oculares como disminuci&#243;n de la agudeza visual y escotomas&#44; m&#225;s que el cuadro cl&#237;nico caracter&#237;stico del paciente no tratado&#46; Existen casos descritos de adultos&#44; o hermanos de ni&#241;os sintom&#225;ticos o de aquellos identificados en el cribado neonatal&#44; que permanecen asintom&#225;ticos sin recibir tratamiento con biotina&#46; Aunque estos adultos pueden considerarse con riesgo de desarrollar s&#237;ntomas&#44; parecen representar un peque&#241;o grupo de individuos que probablemente no desarrollar&#225;n problemas cl&#237;nicos&#44; quiz&#225;s debido a una protecci&#243;n epigen&#233;tica&#46; Actualmente desconocemos si todos los ni&#241;os con d&#233;ficit profundo de biotinidasa identificados en el cribado neonatal desarrollar&#225;n s&#237;ntomas en el curso de la evoluci&#243;n natural del proceso&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cribado neonatal para la deficiencia de biotinidasa se realiza en m&#250;ltiples pa&#237;ses en gotas de sangre seca en el papel de filtro utilizado habitualmente para el diagn&#243;stico precoz&#44; mediante un sencillo test colorim&#233;trico&#46; Puede haber falsos positivos sobre todo en ni&#241;os prematuros y en muestras no procesadas correctamente&#46; Tambi&#233;n hay que tener presente que ciertas enfermedades hep&#225;ticas pueden producir un descenso secundario de la biotinidasa que es una enzima de s&#237;ntesis fundamentalmente hep&#225;tica&#46; Hay que tener en cuenta la posible existencia de transfusiones previas ya que pueden modificar el nivel de biotinidasa en sangre&#46; Cuando el test del cribado en sangre seca es positivo debe confirmarse con la determinaci&#243;n enzim&#225;tica de la biotinidasa en suero&#46; La incidencia estimada mundialmente para la deficiencia profunda y parcial de biotinidasa est&#225; alrededor de 1&#58;60&#46;000&#44; aunque como vemos en el art&#237;culo de Couce et al de este n&#250;mero de Medicina Cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; esta puede disminuir a cifras de aproximadamente 1&#58;30&#46;000&#44; como en la comunidad aut&#243;noma de Galicia o en la poblaci&#243;n h&#250;ngara<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La frecuencia estimada de portadores en la poblaci&#243;n general es de 1&#58;120&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos expertos en Gen&#233;tica y Metabolismo han afirmado que el cribado neonatal para el d&#233;ficit de biotinidasa no es necesario&#44; ya que los s&#237;ntomas de la enfermedad pueden ser reconocidos y el diagn&#243;stico puede realizarse con la determinaci&#243;n de &#225;cidos org&#225;nicos en orina&#46; Sin embargo hay que se&#241;alar que se han descrito ni&#241;os presentando sintomatolog&#237;a no espec&#237;fica durante meses o a&#241;os antes de ser diagnosticados correctamente&#46; El perfil de &#225;cidos org&#225;nicos puede ser normal o no espec&#237;fico del d&#233;ficit de biotinidasa&#46; Algunos de los ni&#241;os diagnosticados tard&#237;amente pueden presentar secuelas permanentes &#40;grado variable de retraso psicomotor&#44; hipoacusia y problemas oculares&#41; aun a pesar de instaurar el tratamiento adecuado&#46; En cambio&#44; los ni&#241;os identificados a trav&#233;s del cribado neonatal son diagnosticados independientemente de la experiencia o habilidad diagn&#243;stica de sus m&#233;dicos&#44; y pueden iniciar pronto un tratamiento presintom&#225;tico con el objetivo de prevenir el desarrollo de los s&#237;ntomas&#46; A pesar de ello el cribado de la deficiencia de biotinidasa no est&#225; incluido en todos los programas de cribado neonatal&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del d&#233;ficit de biotinidasa consiste en la administraci&#243;n de dosis farmacol&#243;gicas de biotina &#40;5-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Pr&#225;cticamente todos los pacientes sintom&#225;ticos mejoran cl&#237;nicamente en tratamiento con biotina&#46; Las convulsiones suelen ceder en horas o pocos d&#237;as y las manifestaciones cut&#225;neas en unas semanas&#46; Aunque depende de la gravedad de la afectaci&#243;n cl&#237;nica&#44; muchos ni&#241;os con retraso psicomotor r&#225;pidamente presentan nuevas adquisiciones o recuperan las perdidas&#46; El cese del tratamiento determina un r&#225;pido empeoramiento con reaparici&#243;n de los s&#237;ntomas&#46; Aunque ha existido controversia en cuanto a qu&#233; pacientes deben recibir tratamiento&#44; en general se recomienda la administraci&#243;n de biotina a todos los pacientes con d&#233;ficit profundo de biotinidasa independientemente del genotipo&#46; Las descripciones acerca de la sintomatolog&#237;a presentada por ni&#241;os con deficiencia parcial de biotinidasa que no recibieron tratamiento con biotina son escasas y anecd&#243;ticas pero&#44; dado que el tratamiento con biotina no presenta toxicidad&#44; se recomienda el mismo con dosis de 1-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de biotina al d&#237;a&#44; aunque algunos grupos realizan tratamiento con 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;1 vez por semana&#46; La gran mayor&#237;a de ni&#241;os con deficiencia parcial o profunda de biotinidasa toleran bien la dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; sin efectos adversos&#46; En algunos casos puntuales se ha observado mejor efecto terap&#233;utico aumentando la dosis de biotina a 15-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46; El tratamiento con biotina es para toda la vida y la previsi&#243;n es que los ni&#241;os identificados a trav&#233;s del cribado neonatal permanezcan asintom&#225;ticos&#46; A pesar de recibir tratamiento con biotina los pacientes con d&#233;ficit de biotinidasa deben realizar controles auditivos y oftalmol&#243;gicos peri&#243;dicos&#46; La determinaci&#243;n de las concentraciones de biotina en sangre y orina&#44; y del perfil de &#225;cidos org&#225;nicos en orina&#44; en pacientes recibiendo tratamiento con biotina&#44; puede ayudar a la valoraci&#243;n del cumplimiento terap&#233;utico&#46; Respecto a la dieta&#44; las personas con una actividad biotinidasa normal utilizan la biotina de la dieta tanto libre como ligada&#44; mientras que los individuos con d&#233;ficit de biotinidasa s&#243;lo pueden utilizar la biotina libre&#46; Para estos &#250;ltimos&#44; se recomienda no comer huevos crudos ya que la clara de huevo contiene una prote&#237;na&#44; la avidina&#44; que se une a la biotina y disminuye su biodisponibilidad&#46; La biotina natural de los alimentos no suele ser libre y las concentraciones son demasiado bajas para considerarlas terap&#233;uticas&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los problemas que pueden aparecer con algunas enfermedades en las que el cribado neonatal es pr&#225;cticamente universal es la p&#233;rdida de definici&#243;n de la evoluci&#243;n natural de la enfermedad&#44; especialmente en aquellas entidades de identificaci&#243;n relativamente reciente como es el d&#233;ficit de biotinidasa&#46; Pero precisamente esto es lo que no sucede en nuestro pa&#237;s&#44; donde el cribado neonatal ampliado&#44; incluyendo el d&#233;ficit de biotinidasa&#44; se realiza &#250;nicamente en algunas comunidades aut&#243;nomas como la gallega&#44; tal como se refiere en el art&#237;culo de Couce et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Es as&#237; como podemos comparar directa y coet&#225;neamente la evoluci&#243;n de pacientes identificados en el cribado neonatal y aquellos diagnosticados por presentar sintomatolog&#237;a compatible&#46; Por otro lado&#44; muchas de las enfermedades gen&#233;tico-metab&#243;licas presentan una relaci&#243;n genotipo-fenotipo complicada y podemos correr el riesgo de estigmatizar a ciertos individuos por el estudio gen&#233;tico y convertir en enfermedad algunos cambios gen&#233;ticos que podr&#237;an ser compatibles con la normalidad cl&#237;nica&#46; En este sentido&#44; observamos una discrepancia entre lo publicado por expertos de renombre internacional como B&#46; Wolf&#44; quien afirma que los homocigotos para la mutaci&#243;n p&#46;D444H deber&#237;an presentar una actividad comparable a los heterocigotos &#40;45-50&#37;&#41; y que por tanto no precisar&#237;an tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; En un reciente estudio preconcepcional de portadores de 448 graves enfermedades infantiles recesivas&#44; Bell et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> encontraron que la mutaci&#243;n p&#46;D444H del gen <span class="elsevierStyleItalic">BTD</span> es un polimorfismo que se presenta en individuos no afectados&#46; Sin embargo&#44; en el art&#237;culo de Couce et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> se describen 2 pacientes con esta mutaci&#243;n en homocigosis presentando una disminuci&#243;n importante de la actividad biotinidasa que los coloca dentro del grupo de d&#233;ficit parcial&#44; pero que adem&#225;s son diagnosticados por presentar sintomatolog&#237;a cl&#237;nica compatible&#46; Estos hallazgos&#44; pues&#44; apoyar&#237;an la recomendaci&#243;n de tratar a los pacientes en funci&#243;n del d&#233;ficit enzim&#225;tico y no &#250;nicamente por el genotipo&#46; Algunas variantes gen&#233;ticas pueden tener un bajo valor predictivo positivo en cuanto a riesgo atribuible&#44; pero hemos de tener en cuenta que un &#233;nfasis exagerado en los factores gen&#233;ticos de una enfermedad puede acarrear el descuido de otros factores&#44; como por ejemplo exposici&#243;n ambiental&#44; estructura social o estilo de vida&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra intervenci&#243;n adquirir&#225; un valor tanto m&#225;s importante como proveedores de salud p&#250;blica cuanto mejor logremos identificar a individuos que se beneficien de acciones basadas en disminuir su riesgo gen&#233;tico atribuible&#46; Este paradigma constituye la esencia del cribado neonatal&#46;</p></span>"
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