Compartir
array:24 [ "pii" => "S0025775320308605" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.10.018" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-09-10" "aid" => "5528" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U.. Todos los derechos reservados" "copyrightAnyo" => "2020" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "pgl" "cita" => "Med Clin. 2021;157:253.e1-253.e8" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:19 [ "pii" => "S2387020621004095" "issn" => "23870206" "doi" => "10.1016/j.medcle.2021.08.005" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-09-10" "aid" => "5528" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "pgl" "cita" => "Med Clin. 2021;157:253.e1-253.e8" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Consensus statement</span>" "titulo" => "Consensus document for the diagnosis and treatment of pyruvate kinase deficiency" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "253.e1" "paginaFinal" => "253.e8" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Documento de consenso para el diagnóstico y tratamiento del déficit de piruvato quinasa" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figure 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2008 "Ancho" => 3167 "Tamanyo" => 486555 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at0005" "detalle" => "Figure " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagnostic algorithm for PK deficiency. It includes the differential diagnosis with other causes of congenital or acquired haemolytic anaemia and the steps to follow to confirm the diagnosis by enzymatic and/or molecular techniques.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Marta Morado, Ana María Villegas, Silvia de la Iglesia, Jorge Martínez-Nieto, Rafael del Orbe Barreto, David Beneitez, Eduardo Salido" "autores" => array:8 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Marta" "apellidos" => "Morado" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Ana María" "apellidos" => "Villegas" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Silvia" "apellidos" => "de la Iglesia" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Jorge" "apellidos" => "Martínez-Nieto" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Rafael" "apellidos" => "del Orbe Barreto" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "David" "apellidos" => "Beneitez" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Eduardo" "apellidos" => "Salido" ] 7 => array:1 [ "colaborador" => "on behalf of the Spanish Erythropathology Group" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0025775320308605" "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.10.018" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775320308605?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020621004095?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/23870206/0000015700000005/v1_202109171210/S2387020621004095/v1_202109171210/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0025775320305315" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.07.015" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-09-10" "aid" => "5364" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "simple-article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "crp" "cita" => "Med Clin. 2021;157:254-5" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Carta científica</span>" "titulo" => "Silicosis con hallazgos autoinmunes asociados: prevalencia y características diferenciales" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "254" "paginaFinal" => "255" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Silicosis with associated autoimmune findings: Prevalence and differential characteristics" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Coral González Fernández, Raquel Fernández González, José Antonio Ros" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Coral" "apellidos" => "González Fernández" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Raquel" "apellidos" => "Fernández González" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "José" "apellidos" => "Antonio Ros" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020621004022" "doi" => "10.1016/j.medcle.2020.07.028" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020621004022?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775320305315?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000015700000005/v1_202108280531/S0025775320305315/v1_202108280531/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S0025775321002967" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2021.05.008" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-09-10" "aid" => "5707" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Med Clin. 2021;157:247-52" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artículo especial</span>" "titulo" => "Enfermedades autoinmunes y vacunas contra la COVID-19. Toma de decisiones en escenarios de incertidumbre" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "247" "paginaFinal" => "252" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Autoimmune diseases and vaccines against COVID-19. Decision making in uncertain scenarios" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Ernesto Cairoli, Gerard Espinosa" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Ernesto" "apellidos" => "Cairoli" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Gerard" "apellidos" => "Espinosa" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775321002967?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000015700000005/v1_202108280531/S0025775321002967/v1_202108280531/es/main.assets" ] "es" => array:21 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Conferencia de consenso</span>" "titulo" => "Documento de consenso para el diagnóstico y tratamiento del déficit de piruvato quinasa" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "253.e1" "paginaFinal" => "253.e8" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Marta Morado, Ana María Villegas, Silvia de la Iglesia, Jorge Martínez-Nieto, Rafael del Orbe Barreto, David Beneitez, Eduardo Salido" "autores" => array:8 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Marta" "apellidos" => "Morado" "email" => array:1 [ 0 => "marta.morado@salud.madrid.org" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Ana María" "apellidos" => "Villegas" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Silvia" "apellidos" => "de la Iglesia" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "Jorge" "apellidos" => "Martínez-Nieto" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 4 => array:3 [ "nombre" => "Rafael" "apellidos" => "del Orbe Barreto" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>" "identificador" => "aff0020" ] ] ] 5 => array:3 [ "nombre" => "David" "apellidos" => "Beneitez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>" "identificador" => "aff0025" ] ] ] 6 => array:3 [ "nombre" => "Eduardo" "apellidos" => "Salido" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">f</span>" "identificador" => "aff0030" ] ] ] 7 => array:1 [ "colaborador" => "en representación del Grupo Español de Eritropatología" ] ] "afiliaciones" => array:6 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Doctor Negrín, Las Palmas de Gran Canaria, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 3 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario de Cruces, Barakaldo, Vizcaya, España" "etiqueta" => "d" "identificador" => "aff0020" ] 4 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España" "etiqueta" => "e" "identificador" => "aff0025" ] 5 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España" "etiqueta" => "f" "identificador" => "aff0030" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Consensus document for the diagnosis and treatment of pyruvate kinase deficiency" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1855 "Ancho" => 2925 "Tamanyo" => 438995 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo diagnóstico del déficit de PK. Incluye el diagnóstico diferencial con otras causas de anemia hemolítica congénita o adquirida y los pasos a seguir para confirmar el diagnóstico por técnicas enzimáticas y/o moleculares.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1961 se identificó por primera vez el déficit de la enzima piruvato quinasa (PK) como la causa de la anemia hemolítica no esferocítica, descrita por Selwin y Dacie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El déficit de PK (OMIN #266200, ORPHA:766) es la enzimopatía más frecuente de la vía glucolítica y la segunda en frecuencia tras el déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Se hereda de forma autosómica recesiva y hasta la fecha se han descrito más de 600 familias afectas. El déficit de PK produce anemia de clínica variable desde casos leves diagnosticados en la edad adulta a más severos dependientes de transfusión, incluso con afectación perinatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. La hemólisis se incrementa con infecciones agudas, estrés o embarazo. Otros síntomas y signos son esplenomegalia, ictericia y colelitiasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La sobrecarga de hierro es frecuente en pacientes dependientes de transfusión, pero también se detecta en no transfundidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2,5</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico se establece con la clínica y la dosificación de la actividad enzimática. Ya que la medida de la actividad de PK no es fácil de estandarizar, y dado su bajo valor predictivo, se recomienda confirmar siempre el diagnóstico mediante estudio molecular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de los pacientes con déficit de PK es de soporte. Las transfusiones constituyen el pilar fundamental del tratamiento de la anemia, aunque su programación debe ser individualizada, basada en los síntomas de los pacientes, su actividad física y la afectación de la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La esplenectomía está indicada en los pacientes con anemia severa que reciben transfusiones regulares o con esplenomegalia masiva, evitándola en menores de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años. Este procedimiento mejora la anemia y disminuye o elimina las transfusiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La quelación de la sobrecarga férrica es necesaria en todos los pacientes transfundidos regularmente y en algunos no transfundidos. En este último grupo de pacientes con hemólisis compensada y niveles adecuados de hemoglobina pueden realizarse flebotomías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En el momento actual existen ensayos clínicos fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III con una molécula oral (AG-348, Mitapivat®, Agios Pharmaceuticals) que aumenta la actividad de PK en pacientes con un gran número de variantes génicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. La terapia génica con vectores lentivirales se encuentra bastante avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al rápido ritmo de los avances en el diagnóstico de esta enfermedad y su futuro tratamiento, resulta necesario homogeneizar y adaptar las directrices de actuación para el correcto diagnóstico de estos pacientes y su manejo clínico. Con el objetivo de abordar esta necesidad, desde el grupo de Eritropatología se creó un grupo de trabajo, auspiciado por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia. El grupo estaba compuesto por 6 especialistas en Hematología y Hemoterapia de 6 hospitales distintos repartidos a nivel nacional, con amplia experiencia en el diagnóstico y tratamiento de adultos y niños con patología eritroide, así como un biólogo especializado en diagnóstico molecular de anemias congénitas y adquiridas. En noviembre de 2019 el grupo de trabajo se reunió con el objetivo de realizar una actualización de la situación actual de esta enfermedad en las áreas de fisiopatogenia, clínica, diagnóstico y tratamiento. Previamente a la reunión se identificaron (mediante búsqueda en Embase y Medline) los artículos publicados con información nueva relacionada con estas áreas. La selección de los artículos a revisar se realizó según criterio de los expertos. La clasificación de las publicaciones seleccionadas con base en el nivel de evidencia se llevó a cabo mediante el sistema del Centro de Medicina Basada en la Evidencia, considerando en el nivel<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 los ensayos clínicos aleatorizados, en el nivel<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 los estudios de cohortes, en el nivel<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 los estudios de casos y controles, y en el nivel<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 las series de casos. Debido a la idiosincrasia del déficit de PK, clasificada como enfermedad ultrarrara, el grado de recomendación se categorizó en base al criterio clínico y a la experiencia de los expertos. Se consideraron como máximo nivel de evidencia los artículos basados en ensayos clínicos aleatorizados y guías internacionales, seguido de datos de registros internacionales y revisiones de expertos y, en menor grado, las series de casos, evitándose los casos clínicos aislados<span class="elsevierStyleBold">.</span> Durante la reunión se presentó la evidencia seleccionada para, posteriormente, proceder a debatir las recomendaciones en ella recogida. A efectos de establecer el grado de consenso para cada una de las recomendaciones, los asistentes expresaron su grado de acuerdo mediante votación, considerando como recomendaciones aceptadas aquellas en las que al menos el 66% de los asistentes se mostraron de acuerdo. Se invitó a dos evaluadores externos, hematólogos expertos en anemias congénitas, para la revisión, discusión y validación de las recomendaciones del documento de consenso mediante el instrumento Agree<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II. La puntuación final de ambos evaluadores fue de 5-6 sobre 7, considerándose el documento como de calidad global alta o muy alta. Una evaluación más detallada de las valoraciones Agree<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II de ambos evaluadores se incluye como material suplementario (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0090">Anexo 1</a>). En el presente artículo se recogen las recomendaciones establecidas en la reunión del grupo con relación a las áreas definidas anteriormente. El grupo de trabajo valorará anualmente las evidencias publicadas en este campo por si fueran necesarias modificaciones de este documento. Esta publicación ha recibido el aval científico de las Sociedades Española y Madrileña de Hematología y Hemoterapia (SEHH y AMHH).</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fisiopatogenia y prevalencia</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los procesos metabólicos de la vía de la glucólisis anaerobia en el hematíe están encaminados a formar adenosintrifosfato (ATP), NADH y ácido 2,3-bifosfoglicerato (2,3-BPG). El ATP es necesario para mantener la estructura y las funciones básicas del hematíe. En la fase terminal de la vía glucolítica el paso de fosfoenolpiruvato a piruvato es catalizado por la enzima PK, liberándose una molécula de ATP y resultando 2 moléculas de ATP por cada glucosa metabolizada. El déficit de PK reduce la producción de ATP de los hematíes maduros, con la consiguiente lisis. Los pacientes homocigotos suelen presentar una actividad <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25%, mientras que en los portadores heterocigotos varía del 40 al 60%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. El déficit de PK produce acumulación de los productos intermedios, especialmente fosfoenolpiruvato y 2,3-BPG, que contribuye a reducir más la glucólisis por inhibición de la hexokinasa (HK). Sin embargo, este incremento de 2,3-BPG es beneficioso, ya que desplaza la curva de disociación de la hemoglobina a la derecha, favoreciendo la liberación de oxígeno a los tejidos y haciendo que la anemia sea sorprendentemente bien tolerada.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen que codifica la PK eritrocitaria (gen <span class="elsevierStyleItalic">PKLR</span>) en su isoforma R está en el cromosoma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 (1q21). La isoforma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L, también codificada por este gen, se expresa en el hígado. Existe otro gen de PK (gen <span class="elsevierStyleItalic">PKM</span>) en el cromosoma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 (15q22) que produce la isoforma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M1 del músculo y la M2 expresada en leucocitos, plaquetas y hematíes durante la eritropoyesis fetal hasta que es remplazada por la isoforma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>R<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia real del déficit de PK es difícil de estimar. Basándose en frecuencias alélicas, se calcula en 5 enfermos por 100.000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, pero en Europa se ha comunicado una prevalencia de 3,3 casos por millón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La enorme discrepancia entre la prevalencia calculada y la comunicada se debe a la dificultad del diagnóstico. A la propia complejidad técnica de los estudios de actividad enzimática se añade la falta de estandarización entre laboratorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3,7</span></a>. Algunos pacientes leves pasan inadvertidos y no son estudiados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y otros pacientes están incorrectamente diagnosticados por los cambios diseritropoyéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> o por la falta de otras técnicas complementarias que permitan diagnosticar otras causas de anemia hemolítica crónica. Hasta hace poco se carecía de registros internacionales fiables que recogieran todos los pacientes con déficit de PK. Actualmente está en marcha un registro observacional internacional <span class="elsevierStyleBold">(</span>PEAK Registry AG348-C-008, NCT03481738), en el que participa España, que incluye datos epidemiológicos y clínicos, que nos permitirá conocer mejor la incidencia y la historia de esta enfermedad. Dada la condición de enfermedad minoritaria, es de destacar los esfuerzos realizados por organismos europeos como la <span class="elsevierStyleItalic">European Network of Rare and Congenital Anemias</span> (ENERCA) o EurobloodNet para facilitar la visualización y el conocimiento del déficit de PK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Aspectos clínicos</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Anemia hemolítica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El déficit de PK cursa con un síndrome hemolítico crónico con gran heterogeneidad clínica. La intensidad tanto de la anemia como de la hemólisis es muy variable, desde formas asintomáticas o leves sin anemia (hemólisis compensada) hasta formas graves con intensa anemia e ictericia, complicaciones derivadas de la hemólisis crónica y altos requerimientos transfusionales. Dependiendo de la gravedad del cuadro, el diagnóstico suele ser precoz en los casos graves y más tardío, incluso en la edad adulta, cuanto más leve es la enfermedad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complicaciones intraútero no son infrecuentes; se producen hasta en el 28% de los casos e incluyen gestaciones pretérmino y anemia fetal, a veces con requerimientos transfusionales intraútero. De forma más infrecuente los embarazos pueden cursar con retraso del crecimiento intrauterino y/o sufrimiento fetal, e incluso se pueden complicar por <span class="elsevierStyleItalic">hidrops fetalis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La mayoría de los recién nacidos desarrollan una hiperbilirrubinemia indirecta (60-90%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el niño y en el adulto (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) la clínica más frecuente es la relacionada con la anemia, presente en la mayoría de los casos (90-95%). Aunque característicamente la anemia sea bien tolerada debido al incremento de 2,3-BPG, muchos pacientes refieren deterioro en la calidad de vida por la intolerancia al esfuerzo y la astenia debida a la hemólisis crónica, así como el posible empeoramiento de la anemia debido a causas sobreañadidas, como, por ejemplo, gestación o anemia de proceso inflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2,4,12</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son frecuentes las complicaciones derivadas del síndrome hemolítico, como esplenomegalia (80-85%), ictericia (40-70%) y litiasis biliar (30-45%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2,4</span></a>. Dicha litiasis puede presentarse desde edades tempranas (62% en menores de 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años), siendo mayor el riesgo si se asocia a síndrome de Gilbert<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Menos frecuentes son otras complicaciones, como crisis aplásica, alteraciones esqueléticas, hematopoyesis extramedular, retraso puberal, hipertensión pulmonar y úlceras maleolares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2,4,12</span></a>. A la exploración física los datos más llamativos son ictericia conjuntival (58%) y cutánea (32%), esplenomegalia (35%), deformidades óseas e hiperpigmentación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La correlación genotipo-fenotipo está claramente descrita desde el estudio sobre la historia natural del déficit de PK (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>, adaptada de Grace et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>). Las formas graves de la enfermedad se asocian con mutaciones de tipo <span class="elsevierStyleItalic">no</span><span class="elsevierStyleItalic">missense</span><span class="elsevierStyleItalic">(NM)</span> que generan grandes pérdidas de la proteína. Agrupando a los pacientes según los tres genotipos posibles, el grupo de pacientes <span class="elsevierStyleItalic">NM</span>/<span class="elsevierStyleItalic">NM</span> tienen un fenotipo más severo diagnosticado más precozmente, con hemoglobina más baja, mayor tasa de esplenectomía, transfusiones y sobrecarga férrica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4,7,13,14</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Sobrecarga férrica</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de hemosiderosis es una complicación frecuente en los pacientes que se transfunden regularmente, pero está infraestimada en los que no son dependientes de transfusión. Analizando la historia natural de la enfermedad se ha observado sobrecarga férrica en el 47% del total de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, así como en el 38% de los no transfundidos regularmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Utilizando técnicas de imagen se objetivó que el 82% de los pacientes no transfundidos regularmente presentaban hemosiderosis hepática (<span class="elsevierStyleItalic">liver iron concentration</span> [LIC] ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fe/g) y un 7% del total presentaban hemosiderosis cardiaca (T2* ≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ms)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En estos pacientes no transfundidos la sobrecarga puede deberse a la hemólisis persistente, a la eritropoyesis ineficaz, al aumento de la absorción intestinal, a la esplenectomía y a la coexistencia de mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">HFE</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El genotipo PK puede estar implicado, ya que los pacientes con genotipo <span class="elsevierStyleItalic">NM</span>/<span class="elsevierStyleItalic">NM</span> presentan niveles mayores de ferritina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que todos los pacientes pueden presentar sobrecarga férrica, independientemente de su historia transfusional, todos deben ser monitorizados independientemente de la edad, el grado de anemia y la actividad enzimática. La monitorización debe realizarse precozmente, midiendo la ferritina, el índice de saturación de la transferrina y la cuantificación del hierro hepático por resonancia magnética (RM). Al igual que en la talasemia intermedia, se ha observado que los niveles de ferritina no se correlacionan con el depósito de hierro hepático, por lo que es importante la medida directa con RM. Esta técnica debe realizarse desde que pueda ser tolerada por el niño sin sedación, especialmente en los diagnosticados precozmente con hemólisis severa y ferritina ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3,5,15</span></a>. Las recomendaciones actuales proponen realizar la determinación de ferritina un mínimo de dos veces al año en los pacientes regularmente transfundidos (más de 6 transfusiones al año) y al menos cada 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años en los no transfundidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, pero dado que es una técnica barata y no invasiva nuestro grupo propone solicitarla más frecuentemente (mínimo cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses) y realizar una RM hepática anual siempre que sea posible.</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diagnóstico</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Morfología, parámetros eritrocitarios y pruebas complementarias</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con déficit de PK presentan anemia normocítica y normocrómica, con hemoglobina variable (65-110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/L) que mejora (15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/L) tras la esplenectomía, aunque en casos leves la hemoglobina puede ser normal. Los reticulocitos están elevados (4-11%) en pacientes no esplenectomizados pero no en la cantidad esperable para el grado de anemia debido al bajo estímulo eritropoyético secundario a la buena oxigenación de los tejidos por incremento de 2,3-BPG, y porque los reticulocitos se encuentran retenidos en el bazo, lo que explica el característico y diagnóstico incremento de estos (20-70%) tras la esplenectomía.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La morfología eritrocitaria es inespecífica, con anisopoiquilocitosis y policromasia. Lo más característico es la presencia de escasos hematíes espiculados, pequeños e hiperdensos (equinocitos contraídos), que también aumentan típicamente tras la esplenectomía, aunque no son específicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Se ha descrito la utilidad de ciertos parámetros reticulocitarios (número, fracción de inmaduros y porcentaje de hipocrómicos) para el rastreo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de fragilidad osmótica suele ser normal o descendida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La expresión de membrana de 5-eosina maleimida (5-EMA) es normal. En la ectacitometría de gradiente osmótico (Osmoscan) se detecta un incremento de la osmolaridad en medio hipertónico (OHyper)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Diagnóstico diferencial</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El déficit de PK debe sospecharse en todo paciente con anemia hemolítica crónica congénita de patrón hereditario autosómico recesivo (ver algoritmo en <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), en ausencia de otra clínica o citopenia añadidas, con normalidad en las pruebas básicas (test de Coombs, 5-EMA y HPN por citometría de flujo, fragilidad osmótica o electroforesis de hemoglobinas). El frotis de sangre periférica nos va a permitir descartar otras causas de anemia hemolítica de forma rápida, económica y accesible. Pocas veces hay que recurrir a la morfología medular. La presencia de diseritropoyesis puede inducir a diagnosticar a los pacientes erróneamente de anemia diseritropoyética congénita (ADC), cosa que ocurre hasta en el 37% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Otras entidades con las que se puede confundir el diagnóstico son el déficit de glucosa fosfato isomerasa (GPI) y determinadas membranopatías, especialmente la xerocitosis hereditaria. Estudios más complejos, como los de permeabilidad de la membrana a Na<span class="elsevierStyleSup">+</span>/K<span class="elsevierStyleSup">+</span> o la ectacitometría, permiten diagnosticar algunas de estas entidades. Si después de seguir todos los pasos del algoritmo no se consigue un diagnóstico alternativo, se debe proceder a buscar el déficit de PK por técnicas enzimáticas o moleculares.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Estudio de actividad enzimática</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad enzimática de la PK se suele determinar de forma rápida y económica por técnicas espectrofotométricas en eritrocitos lisados, midiendo la formación de piruvato vinculada a la oxidación de NADH. Normalmente se utilizan muestras de sangre anticoagulada con EDTA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. La actividad de la PK es estable a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C hasta 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días, pero si se va a medir la actividad de otras enzimas, como la HK, se recomienda un periodo máximo de almacenamiento de 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para medir la actividad es crítica la eliminación de plaquetas y leucocitos de la muestra para evitar la interferencia de la enzima PK-M2. Los hematíes se pueden purificar eliminando la capa leucocitaria tras centrifugar la muestra, lo que produce resultados similares a los obtenidos con los métodos de purificación en columna de celulosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Debido a que los reticulocitos pueden presentar niveles normales de la enzima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, para evitar falsos negativos hay que corregir los datos de actividad teniendo en cuenta la maduración eritrocitaria de la muestra. El método más robusto es normalizar la actividad de la PK frente a la de otras enzimas eritrocitarias dependientes de maduración como HK, G6PD o GPI, siendo el cociente PK/HK el más utilizado y recomendado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3,7</span></a>. Las transfusiones de sangre recientes también pueden producir falsos negativos debido a la actividad normal de los eritrocitos del donante, por lo que todo estudio enzimático se debería realizar pasados 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días desde la última transfusión. En cualquier caso, los resultados normales de los test de actividad deben tomarse con cautela en cualquier paciente transfundido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Se puede recurrir a estudios familiares en los casos sospechosos con valores enzimáticos normales en pacientes transfundidos o con intensa reticulocitosis; sin embargo, el hecho de que los portadores pueden presentar una cuantificación normal o baja hace que estos estudios sean muy limitados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3,7</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados falsos positivos suelen deberse a un mal almacenamiento de la muestra, por lo que se recomienda analizar en paralelo otra muestra que se haya manipulado en las mismas condiciones. También se han descrito falsos positivos con algunas mutaciones termolábiles que dan actividades normales <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, así como en casos de déficit de otras enzimas anteriores en la vía de la glucólisis, que producen descenso de los metabolitos posteriores, por lo que se recomienda realizar el estudio enzimático, no solo de PK, sino también de las otras enzimas, en especial la GPI.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos esfuerzos se están realizando a nivel europeo para tratar de homogeneizar los resultados de las técnicas de cuantificación realizadas en los distintos laboratorios, incluyendo el proyecto en desarrollo de un control de calidad externo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Estudio genético</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">PKLR</span> está formado por 12 exones que codifican las dos isoformas de la enzima (PK-L y PK-R) gracias al uso de promotores alternativos específicos de cada tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. El exón<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 se utiliza únicamente en la forma hepática, mientras que el exón<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 es exclusivo de los precursores eritroides. El promotor eritrocitario da lugar a una proteína de 574 aminoácidos que se agrupa en tetrámeros formando la enzima PK-R.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha se han descrito más de 300 variantes genéticas distintas en <span class="elsevierStyleItalic">PKLR</span> que se pueden asociar a déficit de PK. La información sobre estas alteraciones está disponible en determinadas bases de datos de acceso público<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. El 65% de las mutaciones producen un cambio de aminoácido o <span class="elsevierStyleItalic">missense (M)</span>, aunque también son frecuentes algunas mutaciones tipo <span class="elsevierStyleItalic">NM</span> que producen cambios del marco de lectura, del procesamiento <span class="elsevierStyleItalic">(splicing)</span> o generan un codón prematuro de parada. Más raras son las alteraciones en el promotor, las grandes deleciones y las variantes intrónicas. Algunas mutaciones son relativamente comunes, como la c.1529G>A (p.R510Q) en el norte de Europa y Estados Unidos o la c.1456C>T (p.R486W) en el sur de Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. En España, desde hace años, las variantes que se detectan con más frecuencia son las de tipo <span class="elsevierStyleItalic">NM</span> c.1456C>T (p.R486W) y c.1010G>A (p.R337Q), así como la <span class="elsevierStyleItalic">M</span> c.721G>T (p.E241X) con algunas variaciones en sus frecuencias posiblemente por movimientos migracionales, siendo marginal la representación de la variante más frecuente a nivel mundial p.R510Q<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. El hecho de que la variante p.R486W se asocie a un fenotipo más leve que la variante p.R510Q<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> podría dificultar la detección de casos en nuestro país y contribuir a la infraestimación de su prevalencia.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gran cantidad de mutaciones descritas y las numerosas combinaciones existentes dificultan establecer una relación clara genotipo-fenotipo. Aun así, se ha demostrado que los pacientes con dos alteraciones del tipo <span class="elsevierStyleItalic">NM</span> presentan fenotipos más severos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y que aquellos con al menos una mutación <span class="elsevierStyleItalic">M</span> son más propensos a responder al fármaco AG-348<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Todo esto demuestra que el estudio genético es útil para el diagnóstico, el pronóstico, el manejo y la monitorización de estos pacientes.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ventajas del análisis genético frente al enzimático incluyen la facilidad en el manejo y envío de muestras, la no interferencia de las transfusiones ni las reticulocitosis intensas y la necesidad de extraer menor cantidad de sangre, útil en recién nacidos. Sin embargo, la mayor ventaja es que permite la identificación de portadores en familiares de afectos, facilitando el asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Históricamente el estudio genético se ha realizado por secuenciación de Sanger, pero se ha ido sustituyendo paulatinamente por técnicas de secuenciación masiva que permiten el estudio simultáneo de uno o varios genes completos en varios pacientes. El estudio por paneles de genes en estos pacientes debe incluir no solo el gen <span class="elsevierStyleItalic">PKLR</span> sino también aquellos implicados en otras anemias congénitas. En España existen distintos centros que ofrecen este tipo de análisis desde hace varios años. Estos paneles permiten detectar variantes en los exones, promotores y en una parte de los intrones, pero pueden no ser capaces de detectar correctamente grandes deleciones. Cuando se sospeche una deleción se recomienda complementar el análisis con técnicas de <span class="elsevierStyleItalic">Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification</span> (MLPA) o CGH-array. La principal desventaja de la secuenciación masiva es el tiempo que conlleva el análisis bioinformático de los datos, así como la dificultad de valoración de nuevas variantes que a menudo son clasificadas como de significado incierto (<span class="elsevierStyleItalic">variant of uncertain significance</span> [VUS]).</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aproximación clásica al estudio del déficit de PK se ha basado en el estudio enzimático, con confirmación genética posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Las ventajas e inconvenientes de cada técnica quedan reflejadas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>. La irrupción de las nuevas técnicas de secuenciación masiva ha permitido no solo confirmar el déficit de PK, sino también el de cualquier otra patología causante de la anemia si no fuera debida a déficit de PK o, incluso, asociada a esta. Dadas las limitaciones del estudio enzimático (interferencia con transfusión y reticulocitosis, dificultad del trasporte y manejo de muestras, falta de estandarización, incapacidad de distinguir portadores de homocigotos y la poca validad diagnóstica de un valor aislado de cuantificación de PK sin ratio PK/HK), nuestra recomendación coincide con la de otros grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> en realizar inicialmente el estudio genético directamente mediante un panel de secuenciación masiva (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). En algunos pacientes no llega a detectarse el genotipo clásico de dos variantes del gen <span class="elsevierStyleItalic">PKLR</span> «en trans», por mutaciones en zonas intrónicas profundas, en regiones reguladoras o grandes deleciones, o bien los estudios familiares no son concluyentes, valorando siempre la posibilidad de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7,14,15</span></a>. En el caso de que solo se encuentre una variante en heterocigosis habría que completar el estudio con MLPA, así como comprobar si el paciente presenta mutaciones en otros genes relacionados con otras anemias congénitas. Se recomienda la realización posterior del estudio enzimático en aquellos casos con sospecha de déficit de PK que muestren VUS, o cuando solo se haya podido demostrar la existencia de una variante en <span class="elsevierStyleItalic">PKLR</span> tras todo el estudio genético (secuenciación masiva y MLPA o similar).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tratamiento</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Tratamiento sintomático</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones generales.</span> Los suplementos de ácido fólico entre 0,5 y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diarios son adecuados en todos los pacientes. Si la hemólisis es leve pueden darse de manera intermitente, prestando especial atención a las crisis hemolíticas y al aumento de necesidades durante el crecimiento y el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de la anemia.</span> Ya que los pacientes presentan una mejor tolerancia a la anemia por el incremento de 2,3-BPG, debe valorarse más la clínica que el valor de hemoglobina, teniendo en cuenta que, a diferencia de las talasemias, no existe evidencia de que mantener un cierto valor de hemoglobina pre-transfusional evite complicaciones. Por ello, la transfusión en estos pacientes debe ser siempre individualizada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2,12</span></a>. Durante el periodo embrionario es importante el manejo estrecho de fetos afectos, ya que pueden necesitar transfusiones intraútero para evitar o tratar un <span class="elsevierStyleItalic">hidrops fetalis</span>. La situación ideal es poder realizar un diagnóstico molecular de los fetos para comprobar si son homocigotos, para lo cual ayuda disponer previamente de las mutaciones de los padres. Si esto no fuera posible, deberá hacerse un seguimiento estricto de la gestación para detectar y tratar la anemia fetal si esta apareciera. En la edad pediátrica el tratamiento de los niños sintomáticos irá encaminado a corregir la anemia, que se maneja peor que en adultos al presentar más crisis hemolíticas por infecciones y al incremento de requerimientos por el crecimiento. El soporte transfusional se hará con un ritmo variable desde cada 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días a ocasional. La transfusión en adolescentes y adultos se ajustará a sus actividades laborales y sociales.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Quelación.</span> El tratamiento más indicado para la sobrecarga férrica es la quelación, dado que las flebotomías no suelen ser posibles en estos pacientes por la anemia, y es una opción únicamente en aquellos con hemólisis compensada en los se valorará según el valor de hemoglobina y la sintomatología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Dada la escasa bibliografía publicada sobre quelación en pacientes con esta enfermedad, las recomendaciones que aquí se exponen son opiniones de expertos extrapoladas de las guías de quelación para pacientes con talasemia. Recomendamos iniciar la quelación cuando los niveles de ferritina sean ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL y/o existan datos de hemosiderosis hepática por RM. Se puede realizar con cualquiera de los quelantes existentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>, siendo de elección las formulaciones orales deferasirox (7-28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día) o deferiprona (25-75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg repartidos cada 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) por la mayor adherencia demostrada en otras patologías<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15,25</span></a>. La deferoxamina apenas se utiliza por administración subcutánea en bomba y la mala adherencia de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15,24,25</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Esplenectomía</span>. La esplenectomía está indicada cuando las transfusiones no consiguen mejorar la anemia, cuando existe intolerancia a las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, o en presencia de esplenomegalia masiva con riesgo de rotura. Suele realizarse en casos graves a edades muy precoces, aunque es recomendable demorarla hasta pasados los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años de edad por la predisposición a infecciones bacterianas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>. Previamente a la intervención hay que vacunar a los pacientes frente a bacterias encapsuladas y seguir revacunando con posterioridad. La profilaxis antibiótica se realiza con amoxicilina o azitromicina en caso de alergia, manteniéndose dos años post-esplenectomía o hasta los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años de edad. Un estudio observacional reciente ha demostrado que la esplenectomía se realiza en el 59% de los pacientes, a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años de edad (0,4-37,8), alcanzando una hemoglobina post-esplenectomía de 88<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/L (63-120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/L), aumentando 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/L. Los riesgos de trombosis y sepsis son del 11 y del 7%, respectivamente. La respuesta puede predecirse en base al genotipo (<span class="elsevierStyleItalic">M</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NM</span>), a la Hb pre-esplenectomía <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/L y a la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>, adaptada de Grace et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Otras complicaciones.</span> Las complicaciones son debidas a la hemólisis crónica. Al nacimiento es habitual presentar hiperbilirrubinemia que requiera fototerapia o exanguinotransfusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La litiasis biliar es común a cualquier edad. El tratamiento es la colecistectomía, que deberá valorarse en el momento de esplenectomizar al paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Ya que los pacientes suelen esplenectomizarse a edades tempranas antes de tener colelitiasis, solo en el 20% de los casos se realizan ambas intervenciones a la vez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Manejo de la gestación.</span> Si los padres son portadores de déficit de PK siempre debe disponerse del estudio genético de la pareja previo al embarazo para poder realizar de forma rápida y precoz el diagnóstico prenatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2,4,12,14</span></a>. Las pacientes gestantes con déficit de PK serán manejadas como embarazos de alto riesgo como en la talasemia, dado que es frecuente que inicien o incrementen los requerimientos transfusionales por empeoramiento de la anemia, con la consiguiente repercusión en el feto. Estas gestantes no requieren suplementos de hierro salvo que exista ferropenia (ferritina <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL). Se debe suspender siempre el tratamiento quelante durante el embarazo. En general, el embarazo se tolera bien si la paciente no presenta sobrecarga férrica previa. Respecto al feto, no se observan complicaciones aparte de retraso de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Tratamiento curativo</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El único tratamiento curativo en la actualidad de los pacientes con déficit de PK es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de donante HLA-idéntico. El primer caso se comunicó en 2000, y desde entonces apenas hay publicados una veintena de casos, lo que dificulta extraer recomendaciones consistentes. Un artículo reciente que recoge 16 pacientes trasplantados entre 1995-2015 de varios centros de Europa y Asia muestra una supervivencia global a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años del 65% a expensas de un 44% de enfermedad injerto contra receptor crónico, con mejor supervivencia en menores de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Es una opción terapéutica en aquellos casos con enfermedad grave con altos requerimientos transfusionales a pesar de la esplenectomía y que dispongan de un donante HLA-idéntico.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Futuro del tratamiento</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamientos farmacológicos.</span> En 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> se publicaron los primeros estudios de una molécula denominada AG-348, un activador alostérico de la proteína PK que es capaz de mejorar la actividad enzimática tanto de la forma nativa como de muchas de sus variantes patogénicas. Los resultados del ensayo fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II DRIVE de esta molécula, denominada Mitapivat® (Agios Pharm.), han sido publicados recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. De los 52 pacientes incluidos en el ensayo, se observa un incremento de Hb mayor de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/L en la mitad de ellos y en el 58% de los que tienen al menos una mutación <span class="elsevierStyleItalic">M</span>, con una mediana de incremento de 34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/L (rango 11-58). La respuesta no depende de la dosis (el 80% responden con 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) pero sí del nivel de proteína residual que viene condicionado por la mutación genética, de tal forma que ninguno de los pacientes que tienen dos mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">NM</span> o la mutación R479H en homocigosis consiguen incrementar la hemoglobina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/L sobre el valor basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Los efectos secundarios, fundamentalmente cefalea e insomnio, son tolerables y desaparecen con el tiempo. Es importante saber que se puede producir hemólisis de rebote si se suspende bruscamente el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Esta molécula ha sido designada como medicamento huérfano por la EMA y actualmente están en marcha dos ensayos clínicos fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III con su extensión para pacientes dependientes y no dependientes de transfusión (estudio AG348-C-007-NCT03559699, estudio AG348-C-006-NCT03548220 y estudio AG348-C-011-NCT03853798, respectivamente).</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Terapia génica.</span> El déficit de PK es una enfermedad monogénica y de células hematopoyéticas, lo cual la convierte en una candidata ideal para terapia génica. Se han ensayado terapias tanto de adición génica utilizando vectores lentivirales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> como de edición génica con técnicas de tipo TALENT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Estudios en animales demuestran que es posible la corrección del fenotipo y de la funcionalidad celular, sin evidencia de genotoxicidad. La primera opción se encuentra en fase más avanzada, y recientemente se ha aprobado el primer ensayo clínico fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I de terapia genética para el déficit de PK, utilizando células progenitoras autólogas transducidas con un vector lentiviral que lleva el gen de PK optimizado (NCT04105166). Este ensayo trata de evaluar la seguridad de la administración del producto biológico RP-L301 en una cohorte de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>adultos, seguida de otras dos cohortes para adolescentes y niños. En el momento actual se encuentra en fase de reclutamiento, sin resultados disponibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclusiones</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El déficit de PK es una causa común de anemia hemolítica crónica que está infraestimada por la escasa sospecha clínica en los casos leves y por las dificultades que entraña el correcto diagnóstico enzimático asociado a la variedad enorme de diagnósticos diferenciales. Los avances en las técnicas moleculares están suponiendo una mejora en el diagnóstico de estos pacientes. Si bien su manejo continúa basándose en soporte transfusional y/o esplenectomía, nuevas terapias farmacológicas en ensayo clínico parecen prometedoras. En el momento actual el único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, que tiene su indicación en los casos graves con donante idéntico, si bien ya se está ensayando con terapia génica. Es importante remarcar la necesidad de una correcta vigilancia y tratamiento de la sobrecarga férrica en todos los pacientes, transfundidos o no. Los cambios recientes y futuros en el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes permitirán un mejor manejo de esta enfermedad y sus complicaciones.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1565304" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1410946" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1565303" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1410947" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Fisiopatogenia y prevalencia" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Aspectos clínicos" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Anemia hemolítica" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Sobrecarga férrica" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Diagnóstico" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Morfología, parámetros eritrocitarios y pruebas complementarias" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Diagnóstico diferencial" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Estudio de actividad enzimática" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Estudio genético" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Tratamiento" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Tratamiento sintomático" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Tratamiento curativo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Futuro del tratamiento" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "xack552212" "titulo" => "Agradecimientos" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-06-17" "fechaAceptado" => "2020-10-14" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1410946" "palabras" => array:4 [ 0 => "Déficit de piruvato quinasa" 1 => "Anemia hemolítica congénita crónica" 2 => "Diagnóstico" 3 => "Tratamiento" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1410947" "palabras" => array:4 [ 0 => "Pyruvate kinase deficit" 1 => "Chronic congenital haemolytic anaemia" 2 => "Diagnosis" 3 => "Treatment" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El déficit de piruvato quinasa es la segunda enzimopatía más frecuente y la principal causa de anemia hemolítica congénita crónica no esferocítica. Su prevalencia está infraestimada por la baja sospecha clínica de los casos leves, las dificultades del correcto diagnóstico enzimático y la gran variedad de diagnósticos diferenciales. Los avances en las técnicas moleculares están permitiendo mejorar notablemente el diagnóstico. El tratamiento continúa basado en soporte transfusional y esplenectomía, siendo necesarios la vigilancia y el tratamiento de la sobrecarga férrica en todos los pacientes, transfundidos o no. Actualmente el único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, indicado en los casos graves con donante idéntico. Las nuevas terapias farmacológicas y génicas parecen prometedoras. En este artículo, el Grupo Español de Eritropatología realiza una actualización de la situación actual de esta enfermedad, con especial atención a los métodos diagnósticos y a los tratamientos actuales y futuros.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pyruvate kinase (PK) deficiency is the second most frequent enzymopathy and the most common cause of chronic hereditary non-spherocytic haemolytic anaemia. Its global prevalence is underestimated due to low clinical suspicion of mild cases, associated with difficulties in the performance and interpretation of PK enzymatic activity assays. With the advent of next generation sequencing techniques, a better diagnostic approach is achieved. Treatment remains based on red blood cell transfusions and splenectomy, with special attention to iron overload, not only in transfusion-dependent patients. Nowadays, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is the only curative treatment, recommended only in selected cases of severely affected patients with an HLA-identical donor. Novel pharmacological and gene therapies are in clinical trials, with promising results. In this article, the Spanish Erythropathology Group reviews the current situation of PK deficiency, paying special attention to the usefulness of different diagnostic techniques and to actual and emerging treatments.</p></span>" ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia></p>" "etiqueta" => "Anexo 1" "titulo" => "Material adicional" "identificador" => "sec0090" ] ] ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1855 "Ancho" => 2925 "Tamanyo" => 438995 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo diagnóstico del déficit de PK. Incluye el diagnóstico diferencial con otras causas de anemia hemolítica congénita o adquirida y los pasos a seguir para confirmar el diagnóstico por técnicas enzimáticas y/o moleculares.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Infrecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Intraútero</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ictericia neonatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retraso en el crecimiento intrauterino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Prematuridad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eritropoyesis extramedular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anemia neonatal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Hydrops fetalis</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Postnatal</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anemia (90-95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crisis aplásicas (2-14%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esplenomegalia (80-85%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Deformidades óseas (9%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ictericia (40-70%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eritropoyesis extramedular (9%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Litiasis (30-45%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retraso pubertad (8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hiperpigmentación (6%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Úlceras maleolares (2-3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipertensión pulmonar (2-3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Endocrinopatía (0-5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2682218.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Manifestaciones clínicas del déficit de PK</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">M: mutación <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>; NM: mutación no <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>.</p><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptada de Grace RF et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M/M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M/NM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NM/NM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad al diagnóstico (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hb (g/L) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">89 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">79 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Transfusiones regulares (n) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ferritina máxima (ng/mL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">573 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">604 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1787 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Complicaciones prenatales (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esplenectomía (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">62 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Colecistectomía (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hematopoyesis extramedular (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sobrecarga férrica (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2682221.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Correlación genotipo-fenotipo</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Contras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Técnicas enzimáticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Resultado rápido• Económicas• Detectan defectos cuantitativos y funcionales• Pueden confirmar la patogenia de una variante de significado incierto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Ausencia de reactivos comerciales fiables, con rangos entre centros muy variables y no comparables.• Determinación de múltiples enzimas simultáneas• No útil en pacientes transfundidos en 40 días previos ni en presencia de reticulocitos, leucocitos o plaquetas• Estabilidad en trasporte y almacenamiento• No diferencia entre portadores heterocigotos y pacientes homocigotos• Variantes con actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Técnicas genéticas de secuencia masiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• NO interferencia con transfusión• Permite estudio prenatal y consejo genético• Escasa cantidad de muestra, muy estable y de fácil trasporte• Estudio simultáneo de genes para diagnósticos alternativos y/o asociados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Laboriosas, precisando tecnología y análisis experto• Coste elevado• Confirmación por Sanger y/o <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> de variantes no descritas o VUS• Confirmación de VUS con test enzimáticos• Dificultad de detección de deleciones o variantes intrónicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2682219.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pros y contras de los métodos de diagnóstico enzimático y genético</p>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">M: mutación <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>; NM: mutación no <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>.</p><p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptada de Grace RF et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No respuesta(Hb < 80 g/L)n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta parcial(Hb 80-110 g/L)n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>110 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta completa(Hb ≥110 g/L)n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Genotipo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M/M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">59% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0017 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M/NM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NM/NM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pre-esplenectomía Hb < 70 g/L \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad esplenectomía, mediana (rango) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,7 (0,6-37,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,1 (0,4-32,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,7 (1,6-18,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2682220.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Factores que indican respuesta a esplenectomía</p>" ] ] 5 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.doc" "ficheroTamanyo" => 18119 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A specific erythrocyte glycolytic enzyme defect (pyruvate kinase) in three subjects with congenital non-spherocytic hemolytic anemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "W.N. Valentine" 1 => "K.R. Tanaka" 2 => "S. Miwa" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Trans Assoc Am Physicians" "fecha" => "1961" "volumen" => "74" "paginaInicial" => "100" "paginaFinal" => "110" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13924348" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Red cell pyruvate kinase deficiency: Molecular and clinical aspects" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. Zanella" 1 => "E. Fermo" 2 => "P. Bianchi" 3 => "G. Valentini" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2141.2005.05527.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Haematol" "fecha" => "2005" "volumen" => "130" "paginaInicial" => "11" "paginaFinal" => "25" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15982340" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "How we manage patients with pyruvate kinase deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "R.F. Grace" 1 => "D.M. Layton" 2 => "W. Barcellini" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bjh.15758" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Haematol" "fecha" => "2019" "volumen" => "184" "paginaInicial" => "721" "paginaFinal" => "734" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30681718" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical spectrum of pyruvate kinase deficiency data from the pyruvate kinase deficiency natural history study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.F. Grace" 1 => "P. Bianchi" 2 => "E.J. van Beers" 3 => "S.W. Eber" 4 => "B. Glader" 5 => "H.M. Yaish" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2017-10-810796" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood" "fecha" => "2018" "volumen" => "131" "paginaInicial" => "2183" "paginaFinal" => "2192" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29549173" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prevalence and management of iron overload in pyruvate kinase deficiency: Report from pyruvate kinase deficiency natural history study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E.J. Van Beers" 1 => "S. van Straaten" 2 => "D.H. Morton" 3 => "W. Barcellini" 4 => "S.W. Eber" 5 => "B. Glader" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3324/haematol.2018.196295" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Haematologica" "fecha" => "2019" "volumen" => "104" "paginaInicial" => "e51" "paginaFinal" => "e53" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30213831" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Red blood cell PK deficiency: An update of PK-LR gene mutation database" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "G. Canu" 1 => "M. de Bonis" 2 => "E. Capoluongo" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.bcmd.2015.12.009" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood Cells Mol Dis" "fecha" => "2016" "volumen" => "57" "paginaInicial" => "100" "paginaFinal" => "109" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26832193" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Addressing the diagnostic gaps in pyruvate kinase (PK) deficiency: Consensus recommendations on the diagnosis of PK deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. Bianchi" 1 => "E. Fermo" 2 => "B. Glader" 3 => "H. Kanno" 4 => "A. Agarwal" 5 => "W. Barcellini" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Am J Hematol" "fecha" => "2019" "volumen" => "94" "paginaInicial" => "149" "paginaFinal" => "161" ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Safety and efficacy of mitapivat in pyruvate kinase deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.F. Grace" 1 => "C. Rose" 2 => "D.M. Layton" 3 => "F. Galactéros" 4 => "W. Barcellini" 5 => "D.H. Morton" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1902678" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2019" "volumen" => "381" "paginaInicial" => "933" "paginaFinal" => "944" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31483964" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Estimating the prevalence of pyruvate kinase deficiency from the gene frequency in the general white population" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "E. Beutler" 1 => "T. Gelbart" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Blood" "fecha" => "2000" "volumen" => "95" "paginaInicial" => "3585" "paginaFinal" => "3588" ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prevalence of pyruvate kinase deficiency in northern European population in the north of England Northern Region Haematologists Group" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. Carey" 1 => "J. Chandler" 2 => "A. Hendrick" 3 => "M.M. Reid" 4 => "P.W. Saunders" 5 => "H. Tinegate" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood" "fecha" => "2000" "volumen" => "96" "paginaInicial" => "4005" "paginaFinal" => "4006" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11186276" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Multi-gene panel testing improves diagnosis and management of patients with hereditary anemias" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R. Russo" 1 => "I. Andolfo" 2 => "F. Manna" 3 => "A. Gambale" 4 => "R. Marra" 5 => "B.E. Rosato" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ajh.25058" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Hematol" "fecha" => "2018" "volumen" => "93" "paginaInicial" => "672" "paginaFinal" => "682" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29396846" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Red cell pyruvate kinase deficiency: From genetics to clinical manifestations" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A. Zanella" 1 => "P. Bianchi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1053/beha.1999.0057" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Baillieres Best Pract Res Clin Haematol." "fecha" => "2000" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "57" "paginaFinal" => "81" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10916678" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Piruvate kinase deficiency. The genotype-phenotype association" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "A. Zanella" 1 => "E. Fermo" 2 => "P. Bianchi" 3 => "L.R. Chiarelli" 4 => "G. Valentini" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.blre.2007.01.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood Rev" "fecha" => "2007" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "217" "paginaFinal" => "221" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17360088" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genotype-phenotype correlation and molecular heterogeneity in pyruvate kinase deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. Bianchi" 1 => "E. Fermo" 2 => "K. Lezon-Geyda" 3 => "E.J. van Beers" 4 => "H.D. Morton" 5 => "W. Barcellini" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ajh.25753" "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "Am J Hematol" "fecha" => "2020" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: The prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "EPIC Study Investigators" "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.D. Cappellini" 1 => "J. Porter" 2 => "A. el-Beshlawy" 3 => "C.K. Li" 4 => "J.F. Seymour" 5 => "M. Elalfy" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Haematologica" "fecha" => "2010" "volumen" => "95" "paginaInicial" => "557" "paginaFinal" => "566" ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Screening of hereditary spherocytosis and pyruvate kinase deficiency by automated blood count using erythrocytic and reticulocytic parameters" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "V. Bobeé" 1 => "S. Daliphard" 2 => "A. Schrapp" 3 => "A. Lahary" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Int J Lab Hem" "fecha" => "2018" "volumen" => "40" "paginaInicial" => "697" "paginaFinal" => "703" ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Use of Laser Assisted optical Rotational cell analyzer (LoRRca MaxSis) in the diagnosis of RBD membrane disorders, enzyme defects, and congenital dyserythropoietic anemias: A monocentric study on 202 patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Zaninoni" 1 => "E. Fermo" 2 => "C. Vercellati" 3 => "D. Consonni" 4 => "A.P. Marcello" 5 => "A. Zanella" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Front Physiol" "fecha" => "2018" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "451" ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Red Cell Metabolism: A manual of Biochemical Methods" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "E. Beutler" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Libro" => array:3 [ "fecha" => "1984" "editorial" => "Grune & Stratton, Inc" "editorialLocalizacion" => "New York" ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "On the diagnosis of erythrocyte enzyme defects in the presence of high reticulocyte counts" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "M. Lakomek" 1 => "W. Schröter" 2 => "G. De Maeyer" 3 => "H. Winkler" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2141.1989.tb07730.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Haematol." "fecha" => "1989" "volumen" => "72" "paginaInicial" => "445" "paginaFinal" => "451" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2527553" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Structural analysis of human pyruvate kinase L-gene and identification of the promoter activity in erythroid cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "H. Kanno" 1 => "H. Fujii" 2 => "S. Miwa" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/0006-291x(92)91086-6" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochem Biophys Res Commun" "fecha" => "1992" "volumen" => "188" "paginaInicial" => "516" "paginaFinal" => "523" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1445295" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "<a target="_blank" href="https://databases.lovd.nl/shared/genes/PKLR">https://databases.lovd.nl/shared/genes/PKLR</a> [consultado Feb 2020]." ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Molecular characterization of 140 patients in the Pyruvate Kinase Deficiency (PKD) Natural History Study (NHS): Report of 20 new variants" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. Bianchi" 1 => "E. Fermo" 2 => "K. Lezon-Geyda" 3 => "P. Gallagher" 4 => "D.H. Morton" 5 => "W. Barcellini" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Blood" "fecha" => "2015" "volumen" => "126" "paginaInicial" => "3337" ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Red cell pyruvate kinase deficiency in Spain: A study of 15 cases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "L. Montllor" 1 => "M.D. Mañú-Pereira" 2 => "E. Llaudet-Planas" 3 => "P. Gómez Ramírez" 4 => "J. Sevilla Navarro" 5 => "J.L. Vives-Corrons" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)" "fecha" => "2017" "volumen" => "148" "paginaInicial" => "23" "paginaFinal" => "27" ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Erythrocyte pyruvate kinase deficiency: 2015 status report" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.F. Grace" 1 => "A. Zanella" 2 => "E.J. Neufeld" 3 => "D.H. Morton" 4 => "S. Eber" 5 => "H. Yaish" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ajh.24088" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Hematol." "fecha" => "2015" "volumen" => "90" "paginaInicial" => "825" "paginaFinal" => "830" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26087744" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Deferasirox in pyruvate kinase deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "D. Deeren" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00277-008-0610-9" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Ann Hematol" "fecha" => "2009" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "397" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18810437" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Worldwide study of hematopoietic allogenic stem cell transplantation in pyruvate kinase deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Van Straaten" 1 => "M. Bierings" 2 => "P. Bianchi" 3 => "K. Akiyoshi" 4 => "H. Kanno" 5 => "I.B. Serra" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3324/haematol.2017.177857" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Haematologica" "fecha" => "2018" "volumen" => "103" "paginaInicial" => "e82" "paginaFinal" => "e86" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29242305" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "AG-348 enhances pyruvate kinase activity in red blood cells from patients with pyruvate kinase deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Kung" 1 => "J. Hixon" 2 => "P.A. Kosinski" 3 => "G. Cianchetta" 4 => "G. Histen" 5 => "Y. Chen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2016-11-753525" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood" "fecha" => "2017" "volumen" => "130" "paginaInicial" => "1347" "paginaFinal" => "1356" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28760888" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Safe and efficient gene therapy for pyruvate kinase deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. García Gomez" 1 => "A. Calabria" 2 => "M. García-Bravo" 3 => "F. Benedicenti" 4 => "P. Kosinski" 5 => "S. López-Manzaneda" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Mol Ther" "fecha" => "2016" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "1187" "paginaFinal" => "1198" ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Gene editing of PKLR gene in human hematopoietic progenitors through 5’ and 3’ UTR modified TALEN mRNA" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "O. Quintana-Bustamante" 1 => "S. Fañanas-Baquero" 2 => "I. Orman" 3 => "R. Torres" 4 => "P. Duchateau" 5 => "L. Poirot" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0223775" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS One." "fecha" => "2019" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "e0223775" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31618280" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Management of pyruvate kinase deficiency in children and in adults" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "R. Grace" 1 => "W. Barcellini" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood.2019000945" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood" "fecha" => "2020" "volumen" => "136" "paginaInicial" => "1241" "paginaFinal" => "1249" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32702739" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "agradecimientos" => array:1 [ 0 => array:4 [ "identificador" => "xack552212" "titulo" => "Agradecimientos" "texto" => "<p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores agradecen a Agios Pharmaceuticals su apoyo en la organización de las reuniones realizadas para el desarrollo de este artículo.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores agradecen a la Dra. Beatriz Arrizabalaga (Servicio de Hematología y Hemoterapia, H.U. de Cruces), Barakaldo, y a la Dra. Aurea Cervera (Servicio de Pediatría, H.U. de Móstoles) la revisión y evaluación del documento siguiendo la metodología Agree.</p>" "vista" => "all" ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00257753/0000015700000005/v1_202108280531/S0025775320308605/v1_202108280531/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "71064" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Conferencia de consenso" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000015700000005/v1_202108280531/S0025775320308605/v1_202108280531/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775320308605?idApp=UINPBA00004N" ]
