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En el esquema se muestran las mutaciones puntuales <span class="elsevierStyleItalic">(missense)</span> con más de 100 casos publicados en la literatura médica y el codón polimórfico 129. Estas 5 mutaciones son responsables, aproximadamente, del 85% de las enfermedades genéticas por priones. D: ácido aspártico; E: glutamato; I: isoleucina; K: lisina; L: leucina; M: metionina; N: asparagina; P: prolina.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades por priones constituyen un grupo de enfermedades neurodegenerativas estrechamente relacionadas y rápidamente progresivas que afectan a los mamíferos, incluyendo el hombre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. En estas enfermedades, una proteína normal del cerebro conocida como proteína <span class="elsevierStyleItalic">prion</span> (PrP) se agrega en una conformación anómala<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Esta forma anormal de la proteína, conocida como <span class="elsevierStyleItalic">«prion»</span>, actúa como agente infeccioso y puede transmitir la enfermedad a otros hospedadores. El <span class="elsevierStyleItalic">«prion»</span> es por tanto una conformación de proteína «infecciosa» que no contiene ácidos nucleicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La mayoría de las enfermedades por priones en humanos corresponden a la entidad conocida como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), aunque también pueden producirse otras formas clínicas.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su diagnóstico supone siempre un reto para los clínicos. Sin embargo, su reconocimiento y vigilancia precoces son cruciales para la planificación de los cuidados del enfermo y por sus repercusiones en la salud pública. La introducción reciente de técnicas que permiten la detección de priones en muestras biológicas ha sido un logro notable para el conocimiento de estas entidades. A la luz de estos avances nos parece oportuno revisar brevemente la patogenia, clínica y diagnóstico de estas enfermedades, así como sus implicaciones en el ámbito de la salud pública y de su eventual terapéutica.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Epidemiología</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades por priones tienen una distribución mundial, con una incidencia anual de 1-2 casos por millón de habitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,2,4</span></a>. Pueden aparecer de forma esporádica (un 85-90% de los casos) o por transmisión genética (un 10-15%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Además, hay una tercera forma de presentación, la adquirida o «infecciosa» (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1%), ya sea por consumo dietético de carne contaminada con priones, ya sea por transmisión iatrógena<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los casos esporádicos afectan a sujetos en un intervalo de edad muy variable, entre los 16 y los 98 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. No obstante, típicamente tienen una incidencia en edades avanzadas de la vida, con un pico en la década de los 70. La incidencia mayor de las formas genéticas es en la década de los 50 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ha habido 2 brotes transmitidos a través de la ingesta: el kuru y la variante de la ECJ. La primera fue una enfermedad epidémica entre los aborígenes de lengua Fore en Papúa Nueva Guinea. La enfermedad probablemente aparecería de forma esporádica y se difundió debido a las prácticas rituales de canibalismo. Esta costumbre se prohibió en la década de 1950, por lo que los últimos casos observados de kuru han sido en 2009 (período de incubación, de al menos, 50 años)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,2,5</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variante de la ECJ, conocida en los medios de comunicación de la época como «enfermedad de las vacas locas», apareció en Reino Unido en 1994, debido al consumo de carne de ternera contaminada por priones de la encefalopatía espongiforme bovina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, enfermedad neurológica del ganado vacuno que puede transmitirse a los bóvidos o al hombre por consumo de partes del animal infectado con priones. Este brote apareció 10 años después de una epidemia masiva de esta enfermedad en el ganado vacuno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. A pesar de que fueron millones de personas las que consumieron esta carne, solo 228 pacientes presentaron la enfermedad hasta 2016<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Actualmente, la incidencia de la variante de ECJ ha disminuido ostensiblemente debido al control de la encefalopatía espongiforme en el ganado y a la vigilancia para evitar que la carne contaminada se introduzca en la cadena alimentaria humana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Además, se ha comunicado un caso en 2020 relacionado posiblemente con exposición ocupacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, se han producido casos iatrogénicos de ECJ por injertos de duramadre (228 casos) y por inyecciones de hormona del crecimiento (226 casos) anterior al uso de hormona del crecimiento recombinante, introducida hacia 1980<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Hay 3 casos documentados de transmisión de la variante de ECJ a receptores de transfusión sanguínea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Son los únicos casos demostrados de transmisión por este mecanismo; curiosamente, la transfusión de hemoderivados de pacientes con ECJ esporádico o enfermedades por priones genéticas no ha transmitido la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1–3,5</span></a>. Otras formas iatrogénicas de transmisión son excepcionales. Por ejemplo, 6 casos de ECJ elusivamente transmitidos a partir de instrumentos quirúrgicos y médicos; y 2 casos por trasplante de córnea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,5</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Patogenia</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PrP es una proteína de la superficie celular que se encuentra en el cerebro y algunos otros tejidos, y cuya función es desconocida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La estructura primaria de la PrP consta de 253 residuos de aminoácidos, y contiene una región inestable en el dominio N-terminal, denominada <span class="elsevierStyleItalic">octapeptide repeat region</span> (OPR, «región de repetición de octapéptidos»), que consta de un nonapéptido (R1) seguido de 4 octapéptidos de repetición (R2, R2, R3, R4)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Después de la traducción, se produce en la proteína la eliminación de 22 residuos de aminoácidos de la región N-terminal y 23 del dominio C-terminal, así como la unión de un anclaje de glucosilfosfatidilinositol en este último dominio (residuo 230) para la fijación a la membrana plasmática de la célula<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8–10</span></a>. La PrP puede también internalizarse y reciclarse entre la membrana celular y el endosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. El dominio globular de la proteína se extiende desde los residuos de aminoácidos 125 hasta el 228, y contiene 3 hélices α (aminoácidos 144-154, 173-194, y 200-228) y 2 plegaduras β antiparalelas (residuos 128-131 y 161-164)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. La PrP puede estar glucosilada en los residuos de asparagina 181 y 197; resultando en 3 isoformas de la proteína: no-, mono-, o diglucosilada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las enfermedades por priones se acumulan en el cerebro agregados de una forma anómala de PrP, conocida como PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span><span class="elsevierStyleItalic">(scrapie prion protein)</span>. La PrP está constituida principalmente por hélices α, mientras que la PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> tiene una proporción alta de plegaduras β. Este cambio conformacional afecta a las propiedades bioquímicas de la PrP; así, la PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> es relativamente resistente a la degradación por proteasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8–10</span></a>. La PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> tiene la propiedad de ‘reclutar’ a la proteína normal (PrP) para incorporarse al agregado proteico anómalo. No se conoce con exactitud ni la estructura de la PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span>, ni los mecanismos para la propagación de los priones. Un modelo conceptual básico propone que la estructura helicoidal normal de las regiones en hélice α de la PrP interaccionan directamente con las regiones de la PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> en plegadura ß, perdiendo su estructura normal en hélice α y entonces se une al agregado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El agregado proteico, durante su crecimiento, puede fracturarse en algún punto, apareciendo por tanto partículas adicionales para la agregación. De esta forma, el agregado de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> puede propagarse como un agente infeccioso. Los agregados de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> constituyen un material fibrilar proteico, rico en proteínas con plegadura β, que se denomina ‘amiloide’, que producen toxicidad en el sistema nervioso central (SNC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,2,9,10</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las enfermedades por priones, la aparición de la proteína con conformación anómala puede producirse por conversión espontánea debido a una modificación tras la síntesis (traducción) de la proteína normal (PrP); por mutación en el gen que la codifica o por adquisición exógena de la proteína. En las formas infecciosas o adquiridas de transmisión alimentaria, los priones, en primer lugar, se replican en el sistema linfático entérico y en las placas de Peyer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Posteriormente, a través de los nervios simpáticos del tejido linfoide alcanzan el SNC. En el SNC los priones se diseminan por vía sináptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Anatomía patológica</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos pacientes no suelen observarse alteraciones macroscópicas en el SNC, excepto grados variables de atrofia si el proceso tuvo una larga evolución. El cuadro histopatológico característico de las enfermedades por priones consiste en una combinación de vacuolización <span class="elsevierStyleItalic">(status spongiosus)</span> de la sustancia gris, gliosis astrocítica y pérdida de las neuronas, sin inflamación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,11</span></a>. Los cambios espongiformes consisten en la aparición de espacios vacíos vacuolados pequeños, redondos u ovales, en el neuropilo que rodea las neuronas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Algunas formas de enfermedades por priones tienen características anatomopatológicas propias, tal como la «placa florida» que aparece en la variante de ECJ, y que consiste en una placa amiloide eosinófila rodeada por un halo de vacuolización (espongiosis)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Los agregados de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> (amiloide) en el SNC pueden formar placas o depósitos en las sinapsis neuronales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La detección de priones se basa en la resistencia de los agregados de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> a la proteólisis enzimática. El tejido nervioso se trata con proteinasa K y posteriormente se realiza <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> para la detección de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span>, que en caso de existir no se habrá desintegrado por la enzima. Hay 2 tipos principales de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> en el tejido nervioso de los pacientes con enfermedades por priones y que se observan en el <span class="elsevierStyleItalic">Western blot</span> como bandas no glucosiladas de 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa (tipo 1) o 19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa (tipo 2)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9,12</span></a>. La mayoría de los pacientes con ECJ solo tienen un tipo de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span>, aunque en un tercio de los casos pueden coexistir ambos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Estos tipos de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> combinados con el polimorfismo del codón 129 constituyen la base para la clasificación molecular de la ECJ esporádica (ver más adelante)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,4,8,12–14</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Genética</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las formas genéticas de enfermedad por priones están causadas por mutaciones en la secuencia del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span> que codifica la proteína PrP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Este gen se localiza en el cromosoma 20p13 humano; y consta de 2 exones, aunque el marco de lectura abierto completo del gen se encuentra en el exón 2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Los codones 51 a 91 contienen normalmente las secuencias que codifican un nonapéptido y 4 octapéptidos de repetición (región OPR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Entre los codones polimórficos del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span>, el codón 129, con 2 alelos que codifican para metionina o valina, es el que presenta una mayor relevancia por sus implicaciones clínicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,8,15</span></a>. El codón 129 es un factor que modifica las características clínicas de las enfermedades genéticas por priones. Por este motivo, se han clasificado las enfermedades por priones genéticas en haplotipos basado en la mutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span> y el codón polimórfico 129 del alelo mutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado alrededor de 50 mutaciones asociadas a enfermedades genéticas por priones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Se considera generalmente que la mutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span> confiere a la proteína una mayor susceptibilidad para su conformación anómala<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8,10</span></a>. Las mutaciones conocidas en relación con las enfermedades por priones comprenden más de 35 mutaciones puntuales <span class="elsevierStyleItalic">(missense)</span> que conducen a sustituciones de aminoácidos; 5 mutaciones que condicionan la aparición de un codón de detención prematura <span class="elsevierStyleItalic">(nonsense)</span> de la síntesis proteica; e inserciones de 24 pares de bases en la región OPR que codificarán entre 2 y 12 octapéptidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,8,9,11,15</span></a>. Además, se han descrito en 3 enfermos deleciones de 2 octapéptidos en la región OPR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14–16</span></a>. La inserción o deleción de un solo octapéptido no se considera patogénica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8,9,15</span></a>. Entre todas estas mutaciones, se considera que 5 mutaciones puntuales son responsables de ?85% de las enfermedades genéticas por priones: E200K, V210I, V180I, D178N y P102L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Las formas genéticas de las enfermedades por priones se trasmiten con un patrón autosómico dominante, en general de alta penetrancia, aunque habitualmente incompleta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,8–10,15–17</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Históricamente, las enfermedades por priones genéticas se han clasificado en 3 fenotipos clinicopatológicos: a) ECJ genética, b) síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker y c) insomnio familiar fatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,2,8</span></a>. Las inserciones de pares de bases pueden asociarse con fenotipos clínicos atípicos difíciles de clasificar entre ECJ o síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker; al igual que las mutaciones con codón de detención, pueden presentarse como síndrome de demencia con evolución variable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8,15</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se conocen 23 mutaciones puntuales asociadas a la ECJ genética<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. La mutación más frecuente en todo el mundo en relación con las enfermedades por priones genéticas es la sustitución de ácido glutámico (E) por lisina (K) en el codón 200 (E200K), que clínica e histológicamente resulta indistinguible de la ECJ esporádica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,8,9,11,15,17</span></a>. Su transmisión es autosómica dominante, con una penetrancia estimada entre el 54% y el 100%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5,8,9,15</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker de carácter familiar se debe a más de 20 mutaciones puntuales descritas e inserciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP.</span> La más frecuente de ellas es la sustitución para la codificación de leucina en lugar de prolina en el codón 102 (P102L)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,8,9,16</span></a>. La incidencia de esta enfermedad es difícil de determinar, pero se ha estimado en 1-10 casos por 100.000.000 de población<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Desde un punto de vista histopatológico, esta mutación determina la aparición de placas de amiloide cerebrales de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> multifocales, especialmente en el cerebelo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,8,16</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El insomnio familiar fatal está producido por la mutación D178N (ácido aspártico sustituido por asparagina) asociada al alelo que codifica metionina en el codón 129 del alelo mutado (es decir: en <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,8–10,15</span></a>. Histopatológicamente, estos pacientes presentan pérdida neuronal, gliosis y acumulación de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> en el tálamo y núcleo olivar inferior. Puede haber gliosis aislada en el mesencéfalo e hipotálamo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. En contraste, los cambios espongiformes característicos de las enfermedades por priones se encuentran habitualmente ausentes. Sin embargo, la mutación D178N asociada al alelo que codifica para valina en el codón 129 produce una enfermedad clínica e histológicamente indistinguible de la ECJ esporádica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8–10,15</span></a>. Actualmente, se piensa que el efecto del haplotipo no es tan absoluto, y que la mutación D178N puede presentarse como un espectro clínico que va desde la ECJ al insomnio familiar fatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8,9,18,19</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, existe una relación entre el genotipo del codón 129 y la susceptibilidad para padecer enfermedades por priones. Así, las personas homocigotas (129MM o 129 VV) en este alelo tienen una representación mayor entre los enfermos con ECJ esporádica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,8–10</span></a>, y todas las víctimas de la variante de ECJ (menos 1) tienen 129<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M en ambos alelos del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,3,8,10,20</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Clínica</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las enfermedades por priones de los seres humanos se distinguen 4 entidades y algunas variantes clínicas. Estas son: el kuru, la ECJ, el síndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker, y el insomnio familiar fatal.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ECJ esporádica es la forma más frecuente de enfermedad por priones en el hombre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Desde un punto de vista clínico, se caracteriza por demencia rápidamente progresiva, ataxia y mioclonías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En general, puede considerarse demencia rápidamente progresiva aquel síndrome de demencia instaurado en 1-2 años desde el comienzo de los síntomas o un síndrome de demencia con una duración total de la enfermedad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Aproximadamente en el 25% de los casos, los pacientes o sus familiares refieren una fase prodrómica con síntomas psiquiátricos, tales como ansiedad, depresión o alteraciones del sueño<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El trastorno cognitivo es el signo neurológico de mayor expresividad clínica, con decrementos claros en la función neurológica en un período de semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Las alteraciones neurológicas motoras son prominentes en forma de ataxia, bradicinesia o espasticidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Un signo característico de la ECJ, aunque no patognomónico, es la presencia de mioclonías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Las alteraciones visuales son frecuentes, en forma de déficit de visión, distorsión en la percepción visual o alucinaciones debido a la afectación de la corteza occipital<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,13</span></a>. En la variante de Heidenhain, los síntomas visuales aislados, sin enfermedad ocular, preceden al resto de la sintomatología neurológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La muerte del enfermo, tras una fase de mutismo acinético, se produce en 4-6 meses desde la aparición de los síntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,4</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay casos esporádicos de ECJ que muestran manifestaciones clínicas atípicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En algunos enfermos, sin presentar mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span>, se manifiestan desde el punto de vista clínico de manera indistinguible del insomnio familiar fatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Otro ejemplo de clínica atípica lo constituye la prionopatía variablemente sensible a proteasas, que se presenta con demencia del lóbulo frontal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,8</span></a>. Estas variantes pueden estar causadas por lo que se ha denominado, haciendo un símil con las enfermedades infecciosas, «cepas» diferentes de priones. Las «cepas» de priones se refieren a agregados de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> con un perfil bioquímico y neuropatológico diferente, y que producirían neurotoxicidad diferencial, presumiblemente a través de la interacción con otros factores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,10,13,21</span></a>. El resultado sería la presentación de fenotipos clínicos también diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,10,13,21</span></a>. Algunos investigadores han señalado que el tipo de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> junto con el genotipo en el codón 129 del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span> condiciona 6 subtipos clinicopatológicos de ECJ esporádica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,4,8,12–14</span></a>, que se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Como se indica en dicha tabla, los subtipos MM2 talámico y cortical no se diferencian desde el punto de vista molecular (en ambos el depósito de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> es tipo 2), pero sí se diferencian en cuanto a la neuropatología y su fenotipo clínico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,4,8,12–14</span></a>. El subtipo MM2-talámico se llama también insomnio esporádico fatal, y se caracteriza clínicamente por insomnio, agitación psicomotriz, ataxia y demencia progresiva. Desde un punto de vista histopatológico, presenta atrofia talámica y de la oliva inferior (similar al insomnio familiar fatal) y los cambios espongiformes pueden encontrarse ausentes. El subtipo MM2-cortical cursa clínicamente con demencia progresiva, en tanto que la degeneración espongiforme puede observarse en la corteza cerebral y en el estriado, pero no en el cerebelo.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variante de ECJ, adquirida por consumo de carne de reses con encefalopatía espongiforme bovina, se distingue clínicamente de la ECJ esporádica por la edad de presentación en pacientes mucho más jóvenes (media, 26 años; intervalo, 11-74 años)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>, las alteraciones psiquiátricas son más prominentes y las alteraciones sensitivas son de aparición precoz en forma de dolor en las extremidades o parestesias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Las alteraciones motoras, trastornos visuales y la demencia se instauran con posterioridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La duración media de la enfermedad es de 14 meses aproximadamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La ECJ iatrogénica es semejante a la forma esporádica, pero hay una forma atáxica que desde un punto de vista clínico e histopatológico se asemeja al síndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El kuru comenzaba por dolores en las extremidades, seguido por ataxia cerebelosa y temblor («kuru» significa temblor en lengua Fore). La aparición de demencia franca era más tardía en el curso de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, la forma de presentación más frecuente es la de un síndrome cerebeloso lentamente progresivo y los signos cerebelosos son casi universales con la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Un grupo de pacientes puede tener un comienzo con síntomas psiquiátricos prominentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Las alteraciones cognitivas son frecuentes con la evolución de la enfermedad, pero raras como síntomas de presentación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8,16</span></a>. La evolución es habitualmente más lenta que en la ECJ esporádica, y el lapso de tiempo entre el comienzo de los síntomas y la muerte suele ser de 5-6 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La cuarta entidad de enfermedad por priones es el insomnio familiar fatal. En España, hasta 2008 se habían diagnosticado 35 casos, de los cuales 16 procedían de la comunidad autónoma vasca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Clínicamente, la enfermedad se caracteriza por insomnio grave, disautonomía y alucinaciones en los estadios precoces, seguido de ataxia, mioclonías y signos de afectación piramidal, tales como hiperreflexia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,8</span></a>. Esta sintomatología puede ir precedida de ansiedad y depresión. La demencia es de aparición relativamente tardía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Algunas formas familiares de enfermedades por priones tienen un curso evolutivo muy lento que se asemeja a la enfermedad de Alzheimer familiar o a la enfermedad de Huntington<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,9,15</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Diagnóstico</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista clínico, se debería sospechar enfermedad por priones en cualquier paciente con alteraciones cognitivas de rápida evolución. Sin embargo, su diagnóstico es difícil, pues entran en consideración en su diagnóstico diferencial muchos procesos neurológicos superponibles clínicamente y muchos de ellos tratables (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Como norma general, debe tenerse en cuenta que cualquier dato de inflamación en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es contraria a un diagnóstico de enfermedad por priones y debe investigarse un diagnóstico alternativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,4</span></a>. Sin embargo, un tercio de los pacientes con ECJ pueden mostrar un ligero incremento de las proteínas en el LCR y ocasionalmente bandas oligoclonales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciertos hallazgos en las exploraciones complementarias indican enfermedad por priones. La resonancia magnética (RM) constituye una prueba fundamental ante la sospecha de enfermedad por priones. El estudio de RM debería incluir secuencias en T1 con contraste (para descartar otras enfermedades neurológicas alternativas), así como FLAIR y secuencia de difusión con el mapa del coeficiente de difusión aparente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4,22</span></a>. En dos tercios de los pacientes con ECJ, en la RM se observa aumento de señal en los ganglios basales, tálamo, y en ocasiones, en la sustancia gris cortical en las secuencias T2, FLAIR o difusión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,2,13,22</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Por otra parte, se ha señalado que la RM típica de la ECJ mostrará restricción de la difusión en 2 áreas corticales al menos (temporal-parietal-occipital); y/o en la región del caudado, caudado-putamen, o caudado-putamen-tálamo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, sin afectación de la sustancia blanca.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El electroencefalograma (EEG) puede mostrar complejos periódicos trifásicos de gran amplitud con una frecuencia aproximada de 1 por segundo <span class="elsevierStyleItalic">(periodic sharp wave complexes)</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2–4,11,22</span></a>. Estos hallazgos típicos del EEG se observan en fases tardías de la enfermedad y pueden presentarse en otros cuadros de demencia. En conjunto, las alteraciones en el EEG presentan una sensibilidad del 64% y una especificidad del 80-91%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,22</span></a>. En el LCR pueden encontrarse niveles elevados de las proteínas neuronales 14-3-3 (sensibilidad: 61-95%; especificidad: 40-92%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y tau, que también ocurre en otros procesos neurológicos con lesión neuronal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,4,5,22</span></a>. Por otro lado, la sensibilidad de estos biomarcadores disminuye en los estadios iniciales de la enfermedad y con los diferentes subtipos moleculares de ECJ, siendo más baja en el subtipo MV2 y MM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, se dispone de procedimientos para la detección de priones <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en muestras clínicas, tales como la <span class="elsevierStyleItalic">real-time quaking-induced conversion</span> (RT-QuIC) o la <span class="elsevierStyleItalic">protein-misfolding cyclic amplification</span> (PMCA), que han supuesto un avance notable en el diagnóstico ante-mórtem de las enfermedades por priones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5,11,22,23</span></a>. El fundamento de la RT-QuIC consiste en que si el LCR contiene priones, al incubarlo con PrP recombinante (con tioflavina T) se producirá un cambio conformacional de la PrP <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que conduce a la formación de amiloide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5,22,23</span></a>. La formación de amiloide se detecta por la emisión de fluorescencia por la tioflavina T. En esta técnica se utilizan ciclos repetidos de incubación de los sustratos y agitación para la fragmentación del conglomerado proteico formado; para que pueda actuar como molde (‘simiente’) para nuevas plegaduras anómalas de la PrP recombinante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5,22,23</span></a>. De esta manera se amplifican los priones de forma continuada. La RT-QuIC aplicada a muestras de LCR tiene una sensibilidad en pacientes sintomáticos entre 92-97%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5,10,22</span></a> y una especificidad cercana al 100%; por lo que su positividad deja poco margen a un diagnóstico falso positivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,5,10,22,23</span></a>. La sensibilidad de la prueba es mayor en los subtipos moleculares MM1/MV1 y VV2 que en otros subtipos de ECJ esporádica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>. De igual modo, la sensibilidad es mayor en la ECJ genética asociada a las mutaciones E200K y V210I que en otras mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>. La RT-QuIC se ha aplicado también a muestras cutáneas y de mucosa olfatoria con alta sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>. Dado el rendimiento de la RT-QuIC, un comité internacional de expertos ha recomendado esta prueba en el LCR u otras muestras clínicas como un procedimiento diagnóstico esencial ante la sospecha de ECJ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4,11,22,23</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variante de la ECJ puede ser difícil de diagnosticar, debido a que los marcadores previamente señalados, como la proteína 14-3-3 o la amplificación de priones en LCR con RT-QuIC, así como las alteraciones en el EEG pueden estar ausentes. Un hallazgo característico en enfermos con la variante de ECJ es el aumento de señal en la RM en el núcleo posterior del tálamo, que será más brillante que el putamen anterior (signo del pulvinar), y que se observa en más del 90% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,3,22</span></a>. Una prueba diagnóstica de gran utilidad para el diagnóstico de la variante de ECJ es la PMCA, que muestra una sensibilidad excelente en LCR (100%), plasma (100%) y orina (93%) en estos pacientes, mientras que su rendimiento en otras enfermedades por priones es baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3,22,23</span></a>. En la PMCA, la fragmentación del conglomerado proteico para que actúe como ‘simiente’ de la plegadura anómala en los ciclos de la prueba es la sonicación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11,22,23</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico definitivo de enfermedad por priones se establece mediante el estudio histopatológico y tinciones inmunohistoquímicas que ponen de manifiesto la presencia de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> en muestras de tejido cerebral obtenido en la necropsia o mediante biopsia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,5,22</span></a>. La biopsia tiene una baja sensibilidad (20-60%) y, además, el diagnóstico ante-mórtem no modifica el tratamiento. Por estos motivos, los especialistas solo recomiendan la biopsia cerebral para el diagnóstico de enfermedades neurológicas alternativas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,2,5,22</span></a>. Aparte del diagnóstico definitivo, existen otras 2 categorías diagnósticas para la ECJ esporádica, la forma más frecuente de enfermedad por priones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5,22</span></a>. Según un Comité Internacional de Expertos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> se considera ECJ esporádica probable cualquier síndrome neuropsiquiátrico progresivo, en ausencia de otros diagnósticos alternativos tras una valoración clínica exhaustiva, con una prueba positiva de RT-QuIC; o un trastorno cognitivo rápidamente progresivo con 2 de los siguientes 4 criterios: a) mioclonías, b) alteraciones visuales o cerebelosas, c) signos piramidales/extrapiramidales y d) mutismo acinético; siempre y cuando presente un EEG típico (complejos de ondas agudas periódicas), o una RM característica, o una prueba positiva de proteína 14-3-3 en el LCR. Se considera una RM característica cuando hay restricción de la difusión en el núcleo caudado o caudado-putamen o caudado-putamen-tálamo, o en al menos 2 regiones corticales (temporal, parietal occipital), sin afectación de la sustancia blanca o restricción de la difusión limitada al tálamo. Por último, pacientes análogos a los anteriormente señalados, con una duración de la enfermedad menor de 2 años, pero sin EEG, RM o proteína 14-3-3 en LCR se incluyen en la categoría de ECJ esporádica posible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la complejidad en el diagnóstico de la enfermedad por priones y la escasez de enfermos, en EE. UU. existe un centro nacional <span class="elsevierStyleItalic">(National Prion Disorders Pathology Service Center)</span> que asesora en el estudio histopatológico y facilita la realización de la amplificación de priones y la determinación de proteínas neuronales en el LCR.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Tratamiento</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades por priones son incurables en la actualidad y no existe ningún tratamiento que mejore el curso de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. La mayoría de los pacientes con ECJ esporádica fallecen en el año del comienzo de los síntomas. Los enfermos con otras variantes de enfermedad por priones pueden tener un curso evolutivo más prolongado. Las medidas terapéuticas deben orientarse a la instauración precoz de cuidados paliativos. Se debería intentar lograr de los pacientes o familiares la autorización para la realización de autopsia clínica. Obviamente, el examen post-mórtem, aún restringido al cerebro, es una operación de riesgo y se precisa extremar las recomendaciones de la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. De igual modo, es aconsejable instalaciones con nivel 3 de bioseguridad para el procesamiento de las muestras histológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Prevención</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades por priones son potencialmente transmisibles. El riesgo de contraer la enfermedad depende de 3 factores: probabilidad de que el enfermo sufra la enfermedad por priones, la infectividad del fluido/tejido y la vía de exposición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Recientemente se ha comunicado la detección de priones en un cadáver donado para la práctica anatómica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, lo que suscita la preocupación sobre la exposición accidental a priones por el contacto con tejidos infectados. En general, el material que tiene mayor carga de priones y mayor infectividad es el tejido nervioso (cerebro, médula, ojo). El LCR, la sangre y otros tejidos presentan una infectividad baja. El riesgo de contraer la enfermedad por exposición cutánea es despreciable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El contacto social normal o la práctica clínica (incluyendo procedimientos no invasivos) no presentan ningún riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Tampoco se requieren medidas de aislamiento o precauciones de contacto para la práctica médica habitual. El material neuroquirúrgico o reutilizable debe destruirse o descontaminarlo según las recomendaciones de la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conclusiones</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades por priones constituyen un grupo de enfermedades de patogenia única. La enfermedad aparece de forma esporádica o por transmisión genética. Hay una tercera forma de aparición, la adquirida o infecciosa, por consumo dietético o por contacto con tejidos contaminados con priones. El agente causal de la enfermedad es una proteína con plegadura anómala, que induce a la proteína normal, PrP, a transformarse en la proteína asociada a la enfermedad PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span>. La PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> es resistente a la degradación por proteasas y a la descontaminación física o química. Por este motivo, se requieren protocolos especiales para la desinfección completa de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> de tejidos de alta infectividad. Desde un punto de vista clínico, su diagnóstico es difícil. La familiaridad con la presentación clínica de los diferentes fenotipos junto al uso apropiado de los procedimientos diagnósticos de alta sensibilidad y especificidad, como la RM y la RT-QuIC, permiten un diagnóstico ante-mórtem seguro. No obstante, el diagnóstico definitivo requiere el estudio histopatológico del tejido cerebral del paciente. La práctica clínica habitual requiere únicamente de medidas de prevención estándar, pero se precisan protocolos especiales cuando se manipula el tejido nervioso. En la actualidad no se dispone de ningún tratamiento que modifique el curso de la enfermedad. Sin embargo, existe una investigación activa para el desarrollo de estrategias terapéuticas eficaces para las enfermedades por priones. Así, por ejemplo, el uso de olinucleótidos antisentido podría prevenir o evitar el acúmulo de priones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Por otro lado, en nuestros días se atribuye un papel patogénico fundamental a los mecanismos de neuroinflmación mediados por la activación microglial y la astrogliosis en todas las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo las enfermedades por priones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. El estudio de la neuroinflamación abre la posibilidad de modular la activación de las células gliales en las enfermedades por priones, y también, en otras enfermedades neurodegenerativas más comunes como la enfermedad de Alzheimer o el Parkinson.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:16 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1911295" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1650669" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1911296" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1650670" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Epidemiología" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Patogenia" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Anatomía patológica" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Genética" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Clínica" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Diagnóstico" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Tratamiento" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Prevención" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conclusiones" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 15 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-10-07" "fechaAceptado" => "2023-03-03" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1650669" "palabras" => array:6 [ 0 => "Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob" 1 => "Enfermedad priónica" 2 => "Insomnio familiar fatal" 3 => "Prion" 4 => "<span class="elsevierStyleItalic">Real-time quaking-induced conversion</span> (RT-QuIC)" 5 => "Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1650670" "palabras" => array:6 [ 0 => "Creutzfeldt–Jakob disease" 1 => "Prion diseases" 2 => "Fatal familial insomnia" 3 => "Prion" 4 => "Real-time quaking-induced conversion (RT-QuIC)" 5 => "Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las enfermedades por priones constituyen un grupo de enfermedades neurodegenerativas, cuyo agente causal es una proteína normal del cerebro (PrP) que se agrega en una conformación anómala. La proteína anormal, conocida como prion (PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span>), tiene la propiedad de autopropagarse, induciendo la plegadura anómala de la proteína normal PrP. Estas enfermedades se presentan de manera esporádica, por transmisión genética, o de forma adquirida por ingesta de carne contaminada con priones o por exposición iatrógena. Su diagnóstico resulta difícil. La utilización de exploraciones complementarias de alta sensibilidad y especificidad, como la resonancia magnética o la RT-QuIC, facilitan su diagnóstico. El diagnóstico definitivo se establece por el estudio histopatológico de muestras de tejidos. 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The diagnosis of these diseases is often challenging. The use of highly sensitive and specific diagnostic tools, such as MRI and RT-QuIC, may aid in the diagnosis. Neuropathological examination of brain tissue ensures a definite diagnosis. At present, no treatment significantly improves the course of prion diseases; however, an early diagnosis is of paramount importance for patient care decision planning, infection control purposes, and genetic counseling.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 564 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 71400 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representación esquemática del exón 2 del gen <span class="elsevierStyleItalic">PRNP</span>. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MM1/MV1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65-70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Demencia rápidamente progresiva, mioclonos precoz y prominente, EEG típico, afectación visual frecuente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Distribución clásica de la espongiosis (corteza cerebral, estriado, tálamo y cerebelo), afectación corteza occipital prominente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VV2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15-20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ataxia de comienzo, demencia tardía, no EEG típico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Afectación espongiforme cortical y subcortical \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MV2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ataxia, demencia progresiva, no EEG típico, larga duración enfermedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Similar a VV2, pero con placas de amiloide en el cerebelo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MM2-T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Insomnio, agitación psicomotriz, ataxia, demencia progresiva, no EEG típico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Atrofia talámica y de la oliva inferior, espongiosis puede estar ausente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MM2-C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Demencia progresiva, no EEG típico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vacuolas confluentes grandes y tinción de PrP<span class="elsevierStyleSup">Sc</span> perivacuolar. Afectación corteza cerebral y estriado, pero no en cerebelo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VV1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comienzo frecuente con síntomas psiquiátricos, demencia progresiva, no EEG típico, evolución larga (frecuentemente<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Afectación corteza cerebral y estriado, con cerebelo preservado. No vacuolas confluentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características clinicopatológicas de las variantes moleculares de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob esporádica</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades neurodegenerativas</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedades por priones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad de Alzheimer rápidamente progresiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Demencia con cuerpos de Lewy rápidamente progresiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Demencia frontotemporal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Degeneración ganglionar corticobasal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Parálisis supranuclear progresiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades Inflamatorias</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Encefalitis autoinmunes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Encefalitis infecciosas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Encefalopatía séptica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades vasculares</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Accidentes cerebrovasculares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Vasculitis cerebral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Angiopatía amiloide cerebral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Encefalopatías toxicometabólicas</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Síndrome de Korsakoff-Wernicke \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Encefalopatía hepática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Encefalopatía urémica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Intoxicaciones (litio, bismuto, metotrexate) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Neoplasias cerebrales</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linfoma primario cerebral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linfoma intravascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagnóstico diferencial de la demencia rápidamente progresiva</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:26 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Human prion diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "H. 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