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Numerosos datos avalan la eficacia de estos fármacos, que se han convertido en el tratamiento de elección para pacientes en fase aguda<span class="elsevierStyleSup">4</span> y como terapia de mantenimiento<span class="elsevierStyleSup">5</span>. En los últimos años, sin embargo, los antipsicóticos atípicos se han relacionado con la hiperglucemia, la diabetes mellitus, el aumento de peso y las alteraciones de lípidos en algunos pacientes. Estos efectos adversos parecen estar especialmente asociados con las dibenzodiacepinas (clozapina y olanzapina)<span class="elsevierStyleSup">6-8</span> y, en menor medida, con la risperidona<span class="elsevierStyleSup">9</span>. La quetiapina se ha asociado también con la diabetes mellitus, a pesar de llevar menos tiempo en el mercado<span class="elsevierStyleSup">10</span>. En algunos países se ha cuestionado el uso de la olanzapina como agente de primera línea debido a los numerosos casos de diabetes asociados con este antipsicótico<span class="elsevierStyleSup">11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los casos clínicos publicados dieron a conocer por vez primera las diferencias de potencial diabetogénico de los antipsicóticos atípicos<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la risperidona es el antipsicótico más utilizado en España, el uso de olanzapina y ­en menor medida, clozapina­ está también muy extendido. Con este motivo, se analiza la presencia de diabetes en pacientes esquizofrénicos en tratamiento prolongado con alguno de estos fármacos, a fin de comparar los riesgos diabetogénicos en esta población.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Este estudio incluyó a pacientes con esquizofrenia tratados con antipsicóticos durante un período de 1-3 años, entre septiembre de 2001 y marzo de 2002, atendidos en alguno de los 209 centros de salud mental de toda España que participaron en el estudio. Los pacientes debían cumplir los siguientes criterios de inclusión: edad >= 18 años, diagnóstico de esquizofrenia según los criterios del DSM-IV (295.30, 295.10, 295.20, 295.60, 295.90 y 297.70), tratados en monoterapia antipsicótica con clozapina, olanzapina o risperidona durante un período de 1-3 años. Los pacientes tratados con otros antipsicóticos durante más de 2 meses en cualquier período anual fueron excluidos del estudio. Además, se requería al menos un análisis de sangre en ayunas, realizado poco antes de la visita de inclusión. Los datos retrospectivos fueron recogidos posteriormente de las historias clínicas de los pacientes.</p><p class="elsevierStylePara">Se seleccionó a los pacientes esquizofrénicos que acudieron a su centro de salud mental para una revisión rutinaria tras verificar que cumplían los criterios de admisión en este estudio transversal, a fin de detectar las posibles alteraciones del metabolismo de la glucosa compatibles con los criterios diagnósticos de la American Diabetes Association (ADA)<span class="elsevierStyleSup">13</span> para la diabetes tipo 2: hiperglucemia (glucosa en plasma en ayunas >= 110 y < 126 mg/dl) y diabetes (glucosa en plasma en ayunas >= 126 mg/dl).</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes que presentaron alteraciones del metabolismo de la glucosa antes de iniciar el tratamiento antipsicótico actual fueron excluidos posteriormente. La muestra restante, incluida en el estudio observacional retrospectivo, fue dividida en 2 grupos (casos y controles) de acuerdo con los datos de la historia clínica, para investigar la asociación (odds ratio [OR] ajustada) entre el antipsicótico atípico (risperidona, olanzapina o clozapina) administrado entre 1 y 3 años antes y la presencia de alteraciones del metabolismo de la glucosa en pacientes con esquizofrenia. El grupo de casos estuvo constituido por pacientes esquizofrénicos que reunían los criterios de inclusión y habían sido diagnosticados de diabetes durante el tratamiento antipsicótico o que, en ausencia de diagnóstico de diabetes, presentaran cifras de glucemia en ayunas >= 126 mg/dl en 2 determinaciones consecutivas. Los pacientes restantes, sin alteraciones de los perfiles de glucemia en plasma, que reunían los criterios de inclusión constituyeron el grupo control.</p><p class="elsevierStylePara">Además del tratamiento antipsicótico, se evaluó la posible correlación de determinados factores (sexo, edad, consumo de alcohol, tabaquismo, hipercolesterolemia e índice de masa corporal [IMC] basales y tipo de trastorno psiquiátrico) cuando se utilizó como referencia el grupo de risperidona a efectos de control. Paralelamente, se estudiaron las posibles asociaciones entre los antipsicóticos y la evolución de los siguientes parámetros: colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y triglicéridos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio transversal describe el análisis estadístico e indica las variables cuantitativas (medidas de tendencia central y dispersión, media y desviación estándar, mediana y márgenes intercuartiles), las variables categóricas (distribución de frecuencias y porcentajes), la prevalencia de diabetes e hiperglucemia (con el intervalo de confianza [IC] para la prueba exacta bilateral), las variables basales y demográficas (comparación de los 3 grupos mediante la prueba de la *<span class="elsevierStyleSup">2</span> de Pearson para variables categóricas, y análisis de la varianza [ANOVA] para variables cuantitativas normalmente distribuidas). En el estudio de casos y controles se determinó la asociación mediante el cálculo de la OR con su correspondiente IC del 95%. El valor de p se obtuvo por regresión logística univariante, para comprobar si la OR difería significativamente de 1.</p><p class="elsevierStylePara">Se realizó un análisis multivariante mediante una regresión logística de exclusión secuencial. La variable dicotómica dependiente fue la presencia de diabetes. Se incluyeron inicialmente todas las variables independientes seleccionadas (sexo, edad, consumo de alcohol, tabaquismo, hipercolesterolemia e IMC basales y tipo de trastorno psiquiátrico) excluyendo luego las que no alcanzaban el nivel de significación (p > 0,05). Por último, se obtuvo la OR ajustada para esta regresión, así como el IC y el valor de p. Se estudió la relación entre la glucemia y el aumento de peso mediante el análisis de la covarianza ajustado en función del IMC basal y la edad. La magnitud del efecto se determinó basándose en las medias de los cuadrados mínimos e IC correspondientes. Se analizó la covarianza (incluyendo como variable dependiente, covariable y factor independiente el IMC final, la edad y el tratamiento, respectivamente) para calcular las posibles diferencias globales del IMC final según el tratamiento. Se aplicó un valor de significación del 5% a todas las pruebas estadísticas e IC. Se utilizó el programa de análisis estadístico SAS, V. 8.02 (Cary, NC, EE.UU.).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">El estudio transversal incluyó a 1.889 pacientes. El 86% disponía de la prueba inicial de glucosa en ayunas, realizada 4 semanas antes. Los estudios de casos y controles incluyeron finalmente a 1.832 pacientes; los 57 restantes habían sido diagnosticados de diabetes mellitus antes de iniciar el tratamiento actual y, por tanto, fueron excluidos. De los 1.832 pacientes, 51 fueron asignados al grupo de casos (2,78%) y 1.781 (97,22%) al grupo control. Al inicio del tratamiento con risperidona, olanzapina o clozapina, los pacientes presentaban características sociodemográficas y patológicas similares (tabla 1). La exposición al tratamiento ­en años­ fue similar en todos los grupos: risperidona, (media [DE], 2,04 [0,66]; mediana, 2,04); olanzapina (media, 2,03 [0,67], mediana, 2,03); clozapina (media, 2,15 [0,69]; mediana, 2,13).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n12-13086323tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En el punto de corte inicial de los datos, la prevalencia de diabetes fue del 5,72% (IC del 95%, 4,71-6,86) y de hiperglucemia, del 11,91% (10,48-13,46). El estudio retrospectivo de casos y controles se basó en las historias clínicas de los 1.832 pacientes. El porcentaje de pacientes diagnosticados de diabetes mellitus después de iniciar el tratamiento fue del 1,79% (IC del 95%, 1,01-2,94) en el grupo de risperidona; 3,62% (IC del 95%, 2,40-5,23) en el grupo de olanzapina; y 3,59% (IC del 95%, 1,65-6,70) en el grupo de clozapina. El porcentaje de pacientes con hiperglucemia (sin diabetes) tras el inicio del tratamiento fue del 9,45% con risperidona, el 13,56% con olanzapina y el 17,93% con clozapina (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n12-13086323tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El riesgo comparativo de diagnóstico de diabetes en pacientes tratados con olanzapina fue significativamente superior al observado en el grupo de risperidona (OR = 2,06 [IC del 95%, 1,08-3,90]; p = 0,0268). Los pacientes tratados con clozapina presentaban también mayor riesgo de diabetes que los que recibieron risperidona (OR = 2,04 [IC del 95%, 0,88-4,71]; p = 0,0967). La presencia de hiperglucemia (sin diabetes) entre los pacientes tratados con olanzapina o clozapina fue también más frecuente que en el grupo de risperidona (OR respecto a los tratados con risperidona de 1,50 [IC del 95%,1,10-2,05] y 2,09 [IC del 95%, 1,41-3,11], respectivamente).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n12-13086323tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Al investigar la posible relación con otras variables independientes, se observó una asociación significativa entre la presencia de diabetes mellitus y la edad (p < 0,0001) y el IMC (p < 0,0001) de estos pacientes.</p><p class="elsevierStylePara">El análisis ajustado de regresión logística respecto al efecto del tratamiento antipsicótico sobre la presencia de diabetes confirmó los resultados previos en 1.705 pacientes, aunque los valores de las OR fueron superiores a los obtenidos en el análisis univariante previo (tabla 3). La OR ajustada para olanzapina respecto a risperidona fue de 2,22 (IC del 95%, 1,12-4,42; p = 0,0228), y para clozapina respecto a risperidona de 2,87 (IC del 95%, 1,19-6,93; p = 0,0192). Ambas comparaciones fueron estadísticamente significativas.</p><p class="elsevierStylePara">El análisis de la covarianza reveló nuevamente una diferencia en el IMC final de los pacientes tratados con risperidona, significativamente inferior en los pacientes tratados con clozapina (p < 0,0001) u olanzapina (p < 0,0001).</p><p class="elsevierStylePara">El análisis de la covarianza ajustado en función del IMC basal y la edad indicó un aumento de peso de 5,31 kg en los pacientes con cifras de glucemia >= 110 mg/dl, lo que supone un aumento de 1,47 kg (p = 0,0002) respecto a los pacientes con glucemias controladas (3,84 kg).</p><p class="elsevierStylePara">Se observaron también diferencias significativas en cuanto al riesgo de aumento de triglicéridos en los pacientes tratados con olanzapina (OR = 1,34; p = 0,0075) o clozapina (OR = 1,58; p = 0,0028), en comparación con los que recibieron tratamiento con risperidona. Las cifras de cHDL disminuyeron además significativamente en el grupo de olanzapina (OR = 1,69; p = 0,0254) y aumentó el colesterol total en el grupo de olanzapina (OR = 1,5; p = 0,001) (tabla 4).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n12-13086323tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Además, se realizó un análisis retrospectivo de todos los acontecimientos adversos para identificar aquellos casos de diabetes, hiperglucemia o aumento de los triglicéridos que pudieran ser considerados como acontecimientos adversos graves. Se identificaron un total de 125 (6,8%) acontecimientos adversos graves. De ellos, se asociaron a risperidona un total de 38 (4.5%) casos, de los cuales 14(1,7%) correspondieron a hipercolesterolemia y 24 (2,9%) a hiperglucemia y diabetes; con olanzapina un total de 61 (6.8%) casos, de los cuales 17(2,3%) fueron hipercolesterolemia y 45 (6,0%) hiperglucemia y diabetes; y con clozapina un total de 26 (10.4%) casos, de los cuales 6 (2,4%) correspondieron a hipercolesterolemia y 21 (8,4%) a hiperglucemia y diabetes.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">La alteración del metabolismo de la glucosa es una complicación comórbida, infradiagnosticada a menudo, en pacientes tratados con antipsicóticos<span class="elsevierStyleSup">11</span>. De hecho, se ha comunicado una mayor incidencia de diabetes mellitus en los pacientes esquizofrénicos que en la población general<span class="elsevierStyleSup">14</span>. En este último caso, además, la diabetes mellitus tipo 2 suele aparecer después de los 50 años, mientras que el 84% de los pacientes con esquizofrenia son diagnosticados de diabetes antes de esa edad<span class="elsevierStyleSup">12,15</span>. En los pacientes esquizofrénicos se han comunicado también tasas de mortalidad cardíaca más elevadas que en la población general<span class="elsevierStyleSup">11</span>. No se debe olvidar la dificultad de tratamiento de este trastorno en los pacientes esquizofrénicos, que pueden ser reacios a practicar ejercicio, cambiar de dieta o dejar de fumar. El cumplimiento terapéutico continúa siendo uno de los principales temas pendientes al afrontar el tratamiento del paciente con esquizofrenia y ­con independencia de los avances en el tratamiento de la diabetes­ dicho cumplimiento será probablemente insatisfactorio. Otro factor que puede contribuir al mal cumplimiento del tratamiento es el aumento excesivo de peso. En este sentido, Weiden señala que hay una probabilidad 13 veces superior de que el paciente obeso pida que le sea retirado el tratamiento antipsicótico debido, precisamente, al aumento de peso<span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque no se conoce con claridad el mecanismo por el cual algunos antipsicóticos facilitan el desarrollo de la diabetes mellitus, se han propuesto algunas explicaciones. La primera refiere el efecto de los antipsicóticos sobre determinados receptores: el aumento de peso atribuido a ciertos antipsicóticos se debe principalmente a su actividad antagonista de los receptores H<span class="elsevierStyleInf">1</span> de histamina que repercute directamente sobre el apetito<span class="elsevierStyleSup">16</span>; el efecto antagonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT-2C puede favorecer también la hiperfagia, la obesidad y la diabetes<span class="elsevierStyleSup">16</span>; el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D<span class="elsevierStyleInf">2</span>, en determinadas regiones del hipotálamo, puede estimular el apetito<span class="elsevierStyleSup">17</span>. Es posible que haya además una relación entre la estructura y la función de las dibenzodiacepinas (clozapina y olanzapina) y el desarrollo de la diabetes<span class="elsevierStyleSup">11,18,19</span>. Se ha comunicado también una mayor secreción de insulina durante el tratamiento con olanzapina y clozapina<span class="elsevierStyleSup">7,18,20</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la risperidona está disponible al menos desde hace una década, el número de casos de diabetes relacionados con este medicamento es muy reducido<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Varios estudios comunican que la risperidona ha sido utilizada sin complicaciones en pacientes esquizofrénicos que presentaban ya diabetes mellitus<span class="elsevierStyleSup">19</span>. También se han comunicado casos de diabetes durante el tratamiento con clozapina y olanzapina que revirtieron tras sustituir este medicamento por risperidona<span class="elsevierStyleSup">6,8</span>. Varios artículos han evaluado recientemente la extensión del problema, aunque los principales estudios realizados son de carácter retrospectivo<span class="elsevierStyleSup">12,21-28</span>. El estudio de Koro et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> evalúa el riesgo de diabetes inducido individualmente por olanzapina y risperidona en una población de casos y controles de pacientes esquizofrénicos, según información recopilada de la General Practice Research Database. Tras equiparar los 451 casos (esquizofrenia, tratamiento y diabetes reciente) con los 2.696 controles y comparar la exposición y el desarrollo de diabetes con pacientes tratados con antipsicóticos convencionales, la OR fue de 4,2 para olanzapina (p = 0,008) y de 1,6 para risperidona (p = 0,290). Gianfrancesco et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> compararon también el riesgo de diabetes incluyendo la clozapina en el análisis, con un seguimiento de 12 meses. El estudio incluyó a 4.308 pacientes psicóticos en tratamiento y a 3.635 pacientes no tratados. Estos autores compararon también el riesgo de diabetes en los pacientes no tratados y los que habían recibido uno de los 3 antipsicóticos atípicos, o antipsicóticos convencionales de alta o baja potencia. El riesgo relativo de diabetes en el grupo tratado con risperidona fue similar al de pacientes no tratados (OR = 0,88). Sin embargo, la OR en pacientes tratados con clozapina u olanzapina fue de 7,44 y 3,10, respectivamente. Los resultados indicaron un riesgo de diabetes, durante los 12 meses de tratamiento, inducido por olanzapina y clozapina, 3,5 y 8,35 veces superior, respectivamente, en comparación con risperidona. Los autores concluyen que estas diferencias de riesgo son estadísticamente significativas. Caro et al compararon también el riesgo relativo de diabetes asociado con olanzapina frente a risperidona<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Los resultados finales indicaron un riesgo relativo de diabetes (según el análisis de riesgos proporcionales, que incluyó como factores de control la edad, el sexo y el tratamiento con haloperidol) un 20% superior en el grupo de olanzapina respecto a risperidona (p = 0,05). Otros investigadores, como Sernyak et al<span class="elsevierStyleSup">26</span>, Wirshing et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> y Meyer et al <span class="elsevierStyleSup">28</span>, han comunicado resultados similares. En el contexto de la investigación prospectiva, Lindenmayer et al comunicaron también conclusiones similares basándose en un período de seguimiento de 3 meses<span class="elsevierStyleSup">29</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El presente estudio presenta algunas limitaciones, entre las que destaca su carácter retrospectivo basado en los datos de historias clínicas, por lo que no se puede descartar que los «nuevos diagnósticos de diabetes mellitus» detectados durante las visitas de inclusión estuvieran ya presentes antes de iniciar el tratamiento y hubieran pasado inadvertidos en visitas anteriores. Aunque este factor de confusión afectaría de forma similar a todos los grupos (sin influir, por tanto, en los resultados finales), impide considerar la «frecuencia de casos» como un indicador de incidencia o prevalencia que pueda ser extrapolado a la población general de pacientes esquizofrénicos. Además, a efectos de un análisis estadístico, se consideró como grupo de referencia a los pacientes tratados con risperidona, asignándose un riesgo relativo de diabetes mellitus o aumento de los perfiles de lípidos, es decir, un riesgo igual a 1. De manera que, aunque hay diferencias claramente notables en cuanto al potencial diabetogénico y el aumento relativo de los valores de triglicéridos entre olanzapina y clozapina, por un lado, y risperidona por otro, el presente estudio no permite evaluar el riesgo real asociado con este último fármaco. Los motivos para la elección de este tipo de diseño fueron nuestra mayor experiencia con risperidona como antipsicótico atípico, el hecho de que este antipsicótico es el más utilizado en España y que los estudios previos señalan también que, entre los antipsicóticos atípicos estudiados, este fármaco presenta el riesgo más bajo de inducir o ser asociado con la diabetes.</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de este estudio confirman los obtenidos en otros y demuestran una diferencia respecto al riesgo de diabetes durante el tratamiento a largo plazo con los antipsicóticos atípicos de uso más frecuente. Esta diferencia indicó un riesgo relativo 2 y 3 veces superior, respectivamente, en los pacientes tratados con olanzapina y clozapina, en comparación con risperidona. Los pacientes tratados con clozapina u olanzapina presentaron también un incremento significativo de los valores de triglicéridos en comparación con los que recibieron risperidona. El tamaño de la muestra, la homogeneidad de sus características demográficas y su distribución a lo largo de toda la geografía española avalan la representatividad de los datos obtenidos. 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El objetivo de este estudio es analizar si el tratamiento continuado con risperidona, olanzapina o clozapina altera el metabolismo de los lípidos y la glucosa en los pacientes esquizofrénicos. Pacientes y método: Este estudio incluyó a pacientes esquizofrénicos que habían recibido tratamiento psiquiátrico en monoterapia con clozapina, olanzapina o risperidona durante un período de 1-3 años. Los pacientes diagnosticados de diabetes durante el tratamiento psiquiátrico y los que presentaron cifras de glucemia en ayunas >= 126 mg/dl en dos determinaciones consecutivas constituyeron el grupo de casos. Los demás pacientes esquizofrénicos en tratamiento que no presentaron estas alteraciones fueron incluidos en el grupo control. Resultados: Según el análisis ajustado de regresión logística multivariante para determinar el efecto del tratamiento antipsicótico sobre la presencia de diabetes ­que incluyó también como factores de evaluación la edad y el índice de masa corporal­ la odds ratio (OR) para olanzapina respecto de risperidona fue de 2,22 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,12-4,22; p = 0,0228); y para clozapina en relación con risperidona, de 2,87 (IC del 95%, 1,19-6,93; p = 0,0192). Ambos resultados muestran que los pacientes tratados con olanzapina o clozapina presentan un riesgo de diabetes mellitus significativamente superior en comparación con los pacientes tratados con risperidona. El riesgo de aumento de triglicéridos varió significativamente en los pacientes tratados con olanzapina (OR = 1,34; p = 0,0075) o clozapina (OR = 1,58; p = 0,0028). Conclusiones: El riesgo de diabetes mellitus en los pacientes tratados con olanzapina es dos veces veces más elevado que el de los tratados con risperidona y, en el caso de los tratados con clozapina, el riesgo es práticamente tres veces superior al de risperidona. La risperidona ofrece al parecer un mejor perfil de seguridad a largo plazo respecto al riesgo de alteraciones del metabolismo de los lípidos y la glucosa." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objectives: Atypical antipsychotics have been related with hyperglycaemia, diabetes mellitus, weight gain and lipid alterations in some patients. This study analyzed whether continuous treatment with risperidone, olanzapine, or clozapine entails a risk of glucose or lipid metabolism alterations in schizophrenic patients. Patients and method: Patients included in this study were schizophrenics who had received mono-therapeutic with clozapine, olanzapine or risperidone for a period of 1 to 3 years. Those schizophrenic patients who were diagnosed as diabetic during psychiatric treatment and those who showed fasting glycemia greater than or equal to 126 mg/dl in two consecutive measurements were considered cases. The remaining schizophrenic patients who were receiving treatment and did not show these alterations were considered controls. Results: In the adjusted analysis (multivariate logistic regression) of the effect of antipsychotic treatment on the presence of diabetes, which also assessed age and body-mass index, the adjusted odds ratio (OR) for olanzapine relative to risperidone was 2.22 (95% confidence interval [CI], 1.12-4.22), (p = 0.0228); and that for clozapine relative to risperidone was 2.87 (95% CI, 1.19, 6.93), (p = 0.0192). Both results reveal a significantly greater risk for the appearance of diabetes mellitus in patients treated with olanzapine or clozapine than in those treated with risperidone. There were significant differences in the risk of increase in triglycerides in patients receiving olanzapine (OR = 1.34; p = 0.0075) and clozapine (OR = 1.58; p = 0.0028). Conclusions: The risk of the appearance of diabetes mellitus in patients treated with olanzapine is twice as high as that in patients treated with risperidone, and the risk in patients treated with clozapine is nearly triple as high as that found in patients treated with risperidone. 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