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El probando I1 es una mujer de 35 años nacida en Jaén, en quien se objetivó una hemoglobina anormal en un cribado de anemia durante un embarazo. El probando II1 es un niño de 2 años de edad nacido en Madrid, en el que se detectó una hemoglobina anormal en un cribado de hemoglobinopatía S que se realiza de forma universal en la Comunidad de Madrid desde hace 3 años. El probando III1 es un niño de 4 años de edad nacido en Madrid, que presentó una hemoglobina anormal en un estudio de laboratorio de control. El probando III2, de 40 años de edad, es la madre del último niño, a la que se extendió el estudio.</p><p class="elsevierStylePara">La sangre se extrajo con ácido acético y los parámetros hematológicos se determinaron con un autoanalizador STKR Coulter (Coulter Electronics, Hialeach, FL, EE.UU.). La hemoglobina A<span class="elsevierStyleInf">2</span> se determinó mediante cromatografía de intercambio aniónico<span class="elsevierStyleSup">4</span> y la cuantificación de la hemoglobina F se hizo siguiendo el método de Betke et al<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de hemoglobinas se realizó mediante electroforesis en acetato de celulosa a pH alcalino (pH: 8,6), isoelectroenfoque en gel de poliacrilamida (pH: 5,5-8,5), electroforesis en agar citrato gel (pH: 6,0), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de fase reversa para cadenas de globina<span class="elsevierStyleSup">6</span> y HPLC de intercambio iónico<span class="elsevierStyleSup">7</span>. La estabilidad de la hemoglobina se determinó mediante el test del isopropanol<span class="elsevierStyleSup">8</span> y su función mediante la determinación de la P<span class="elsevierStyleInf">50</span> en la curva de equilibrio del oxígeno realizada en un TCS Hemox-Analyzer (TCS Medical Products Co., Huntingdon Valley, PA, EE.UU.)<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El análisis molecular se completó con la secuenciación automática de los productos de amplificación por reacción en cadena de la polimerasa del gen beta, para lo que se utilizó el equipo de reacción ABI Prism TM dRhodamine Terminator Cycle Squencing Ready (PE Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.), y la secuencia de reacción se analizó en un secuenciador ABI Prism 310 Genetic Analyzer (PE Applied Biosystems)<span class="elsevierStyleSup">11</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Los datos hematimétricos y los valores de las hemoglobinas A<span class="elsevierStyleInf">2</span> y F se recogen en la tabla 1. En todos los casos, en la electroforesis en acetato de celulosa a pH alcalino y en el isoelectroenfoque se separó una hemoglobina más rápida que la hemoglobina A (fig. 1). En agar citrato a pH ácido la hemoglobina anormal no se separó de la hemoglobina A (fig. 2). Por HPLC de intercambio iónico se eluyó una hemoglobina anormal más precoz que la hemoglobina A. Por HPLC de fase reversa se eluyó una cadena beta anormal más precoz que la beta normal (fig. 3).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110212fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Isoelectroenfoque. Carril 1: individuo normal. Carril 2: control HbA, HbF, HbS, HbC. Carril 3: propósitus.</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110212fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Agar citrato. Carril 1: control HbC, HbS, HbA. Carril 2: propósitus. Carril 3: control HbA, HbF.</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110212tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 3. Cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa. (cadena beta<span class="elsevierStyleSup">x</span>, cadena beta A), y cadena alfa A).</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110212tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El estudio molecular demostró en todos los casos la mutación GTC * CTC en el codón 111, que determina un cambio de valina por leucina, y la mutación GGC * GAC en el codón 119, que determina un cambio de glicina por aspártico en el exón 3 del gen b, ambas en estado heterocigoto (fig. 4).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n10-13110212fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 4. Secuenciación. A) Secuenciación directa: GTC</span><span class="elsevierStyleItalic">*</span><span class="elsevierStyleItalic">CTC en el codón 111 del gen beta. B) Secuenciación reversa: GAC</span><span class="elsevierStyleItalic">*</span><span class="elsevierStyleItalic">GAG en el codón 111 del gen beta. C) Secuenciación directa: GGC</span><span class="elsevierStyleItalic">*</span><span class="elsevierStyleItalic">GAC en el codón 119 del gen beta. D) Secuenciación reversa: GCC</span><span class="elsevierStyleItalic">*</span><span class="elsevierStyleItalic">GTC en el codón 119 del gen beta.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">Las hemoglobinopatías estructurales son el resultado de mutaciones en los genes que codifican las cadenas de globina de la hemoglobina que determinan una alteración cualitativa en la expresión de dichos genes<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Hasta la actualidad se han descrito unas 800 variantes estructurales de la hemoglobina<span class="elsevierStyleSup">2</span>. En más del 95% de estas variantes la alteración estructural consiste en la sustitución de un solo aminoácido<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Dependiendo de la naturaleza y la localización del aminoácido sustituido, se producirán unos cambios en la estabilidad, solubilidad y función (afinidad por el oxígeno) de la molécula de hemoglobina que finalmente son los responsables de las manifestaciones clínicas de las hemoglobinopatías<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Sin embargo, en la mayoría de ellas la alteración estructural no condiciona ningún cambio significativo, por lo que cursan de forma silente.</p><p class="elsevierStylePara">La sustitución en la posición 119, que corresponde a la zona externa de la cadena beta, de una glicina con carga neutra por aspártico, que presenta un radical negativo, determina un aumento del punto isoeléctrico de la hemoglobina que hace que migre más rápidamente en los estudios electroforéticos<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Además, al interferir en el contacto *<span class="elsevierStyleInf">1</span>b<span class="elsevierStyleInf">1</span>, determina una leve inestabilidad en la formación de los dímeros, aunque no suficiente para condicionar una hemólisis significativa<span class="elsevierStyleSup">13</span>. De hecho, en los casos estudiados en este trabajo la hemoglobina y los reticulocitos se encontraban dentro de los límites de la normalidad, lo que confirma la ausencia de una hemólisis significativa. Esta sustitución sin asociación a otra mutación se denomina hemoglobina Fannin-Lubbock I, y se ha descrito en 2 familias mexicanas<span class="elsevierStyleSup">12,13</span> y una española<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La sustitución añadida en la posición 111, que corresponde a la zona interna de la estructura terciaria de la globina, de una valina por una leucina (que son 2 aminoácidos hidrófobos con una estructura muy similar) no determina ningún cambio en la carga ni en la estabilidad de la hemoglobinopatía, y se denomina hemoglobina Fannin-Lubbock II.</p><p class="elsevierStylePara">Hasta la actualidad se han descrito 17 hemoglobinopatías con 2 sustituciones de aminoácidos en la cadena beta de globina. La hemoglobina Fannin-Lubbock II había sido descrita previamente en 5 familias españolas<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Aunque en nuestro medio no hay estudios de cribado de hemoglobinopatías que determinen de forma específica la prevalencia de esta variante de hemoglobina, la comunicación de estas 3 nuevas familias invita a pensar que podría tratarse de una hemoglobinopatía relativamente frecuente y circunscrita a nuestra población.</p><p class="elsevierStylePara">El aumento de la incidencia de las hemoglobinopatías denominadas comunes (alfa y betatalasemias, hemoglobinopatías S, C y E), consecuencia de los cambios migratorios transcontinentales que en los últimos años han acontecido en España desde regiones con una alta prevalencia de estas alteraciones<span class="elsevierStyleSup">16</span>, ha determinado la necesidad de implantar programas de cribado de hemoglobinopatías en diferentes zonas de nuestro país<span class="elsevierStyleSup">17</span>. Es muy probable que gracias a estos programas se identifiquen con mayor frecuencia variantes no comunes como la hemoglobina Fannin-Lubbock II, por lo que su caracterización molecular es necesaria para su correcta identificación.</p>" "pdfFichero" => "2v129n10a13110212pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec221631" "palabras" => array:3 [ 0 => "Hemoglobinopatía" 1 => "Mutación" 2 => "Fannin-Lubbock II" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec221632" "palabras" => array:3 [ 0 => "Haemoglobin variant" 1 => "Mutation" 2 => "Fannin-Lubbock II" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: El objetivo de este trabajo es la caracterización molecular de 4 nuevos casos de hemoglobina Fannin-Lubbock II, que presenta la sustitución de 2 aminoácidos en la misma cadena beta de globina. Pacientes y método: Se han estudiado 4 casos pertenecientes a 3 familias de raza blanca y origen español. El análisis molecular se realizó con la secuenciación de los productos de amplificación por reacción en cadena de la polimerasa del gen beta. Resultados: El estudio molecular demostró la mutación GTC -> CTC en el codón 111, que determina un cambio de valina por leucina, y la mutación GGC -> GAC en el codón 119, que determina un cambio de glicina por aspártico, ambas en estado heterocigoto. Conclusiones: Hasta la actualidad se han descrito 17 hemoglobinopatías con 2 sustituciones de aminoácidos en la cadena beta de globina. La hemoglobina Fannin-Lubbock II había sido descrita en 5 familias españolas, por lo que la comunicación de estos nuevos casos indica que podría tratarse de una hemoglobinopatía relativamente frecuente y circunscrita a nuestra población." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: The aim of this work is the molecular description of a 4 new cases of the hemoglobin Fannin-Lubbock II, which presents the substitution of 2 amino acids in the same b globin chain. Patient and method: Four cases belonging to 3 families all of white race and from Spain are studied. The molecular analysis was done with the sequence of the products of amplification for polymerase chain reaction of the b globin gene. Results: The molecular study demonstrated the mutation GTC -> CTC in the codon 111 that determines a change of valine for leucine and the mutation GGC -> GAC in the codon 119 that determines a change of glycine for aspartic acid, both in heterozygote state. Conclusions: Until the present time 17 hemoglobin variants have been described with 2 subs-titutions of amino acids in the b globin chain. The hemoglobin Fannin-Lubbock II had been described in 5 Spanish families; therefore, the communication of these new cases suggests it could be a haemoglobin variant relatively frequent and circumscribed to our population." ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "2v129n10-13110212fig01.jpg" "Alto" => 702 "Ancho" => 1356 "Tamanyo" => 44068 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Isoelectroenfoque. Carril 1: individuo normal. Carril 2: control HbA, HbF, HbS, HbC. 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