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En los países industrializados, durante años, se produjo una disminución progresiva del número de casos de tuberculosis, hasta la segunda mitad de la década de los ochenta, en la que hubo una reducción del declive acompañado de un mayor número de cepas resistentes<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>. Este hecho se relacionó con el aumento de la población inmunodeprimida a consecuencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)<span class="elsevierStyleSup">3</span> y con la desigual distribución de la riqueza en el mundo, según la cual aumenta constantemente la proporción de personas que viven en extrema pobreza, condición favorable para la diseminación de la tuberculosis en países que son fuente de emigración hacia países de renta más alta; la tuberculosis es y ha sido una enfermedad ligada al fenómeno de la emigración<span class="elsevierStyleSup">4,5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las resistencias a fármacos antituberculosos representan una grave amenaza para el control mundial de la tuberculosis<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Especialmente preocupante resulta la multirresistencia a fármacos, que dificulta en gran medida el tratamiento. Asimismo, el contagio de los pacientes con cepas de tuberculosis multirresistente puede dar lugar a la aparición de brotes epidémicos<span class="elsevierStyleSup">7</span>, que se han declarado ya en distintos países<span class="elsevierStyleSup">8-10</span> y también en el nuestro<span class="elsevierStyleSup">11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La situación mundial actual del estado de las resistencias a Mycobacterium tuberculosis es muy dispar de unas zonas a otras del planeta, dependiendo del mejor o peor manejo de los casos de tuberculosis que se haya realizado en las décadas pasadas<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En España, los datos de resistencias globales de las distintas zonas geográficas del país aportados en los años noventa no diferencian entre población autóctona e inmigrante. Las situaciones en Europa occidental y Estados Unidos en esa misma década eran muy distintas; la gran influencia de la inmigración hizo que en esos países ya se viera la necesidad de exponer sus datos de resistencias distinguiendo entre población total, incluidos los inmigrantes, y población autóctona<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la tuberculosis puede afectar a cualquier persona, en nuestro medio existen determinadas situaciones o estados de salud que predisponen al desarrollo de la enfermedad tuberculosa, conocidas como factores de riesgo de tuberculosis; éstos son, entre otros, la infección por el VIH, el consumo de drogas por vía parenteral, el alcoholismo, el tabaquismo, la inmunodepresión, la insuficiencia renal crónica, la diabetes y el hacinamiento<span class="elsevierStyleSup">13</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Este estudio tiene como objetivo conocer la frecuencia de resistencias de M. tuberculosis en la provincia de Castellón y la influencia que la inmigración y otros factores de riesgo tienen en su aparición.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha realizado un estudio retrospectivo con el fin de conocer la frecuencia de M. tuberculosis resistente a tuberculostáticos de primera línea en la provincia de Castellón y su relación con los factores de riesgo de tuberculosis. Para ello, se ha recogido los datos clínicos, epidemiológicos y microbiológicos de todos los casos de tuberculosis con cultivo positivo diagnosticados entre enero de 1995 y diciembre de 2003. Se ha realizado sistemáticamente el estudio de sensibilidad de todas las cepas. Se ha considerado un solo aislamiento por episodio de tuberculosis activa y se ha excluido las micobacterias atípicas.</p><p class="elsevierStylePara">El Hospital General de Castellón realiza los estudios de sensibilidad de todas las cepas de M. tuberculosis aisladas en la provincia, incluidas las pertenecientes al Centro Penitenciario. Paralelamente, se dispone de la información que el personal de la Sección de Epidemiología del Centro de Salud Pública de Castellón recoge semanalmente mediante la realización de encuestas epidemiológicas a todos los casos de tuberculosis diagnosticados. Así pues, se ha recogido de forma individualizada datos referentes al sexo, la edad, la nacionalidad, el lugar de residencia, el ingreso hospitalario, los factores de riesgo (tabaquismo, alcoholismo, infección por el VIH, uso de drogas por vía parenteral [UDPV], diabetes, proceso neoplásico), los antecedentes de tratamiento antituberculoso previo y el año de declaración del caso.</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de resistencias in vitro se ha llevado a cabo, entre 1995 y 2001, en medio Lowenstein-Jensen siguiendo una variante del método de las proporciones de Canetti et al<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Desde el año 2002 se ha utilizado el sistema en medio líquido MB/BacT, método ya validado para determinar la susceptibilidad antimicrobiana de los aislados clínicos de M. tuberculosis<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Los antibióticos testados han sido isoniacida, etambutol, estreptomicina y rifampicina. No se ha probado la pirazinamida. Se ha considerado cepa resistente cuando el número de colonias que crecen tanto en medio sólido como líquido es igual o superior al 1%, porcentaje establecido por Canetti et al<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Todas las cepas consideradas resistentes han sido remitidas al Instituto de Salud Carlos III para su comprobación.</p><p class="elsevierStylePara">Los conceptos de resistencia que se ha tenido en cuenta son: resistencia en casos nuevos, si el paciente nunca había recibido tratamiento; resistencia en casos con tratamiento previo, cuando los pacientes habían recibido tratamiento como mínimo durante 1 mes; y multirresistencia, cuando las cepas presentaban resistencia combinada a isoniacida y rifampicina.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha realizado un estudio descriptivo mediante una distribución de frecuencias de las variables cuantitativas y cualitativas. El estudio analítico se ha basado en la comparación del grupo de casos de tuberculosis con resistencia a uno o más tuberculostáticos con el grupo de casos de tuberculosis no resistentes, valorando la existencia de diferencias estadísticamente significativas para cada una de las variables estudiadas. Para las variables cuantitativas se ha aplicado el test de la t de Student, y para las cualitativas, el de la *<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Para estudiar la asociación entre 2 variables categóricas, se ha calculado la odds ratio y su respectivo intervalo de confianza. En todas las pruebas realizadas se ha calculado el intervalo de confianza del 95%, considerándose significativo todo valor de p < 0,05. La evolución de las resistencias por año se ha analizado con el test de la *<span class="elsevierStyleSup">2</span> de tendencia lineal de proporciones. Los programas utilizados para la realización del análisis estadístico han sido EPIINFO-2000 y EGRET (Epidemiological Graphics, Estimation, and Testing package) versión 0.26.6.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">El número de casos estudiados ha sido de 644, de los cuales 448 (69,6%) eran varones y 196 (30,4%) mujeres, con una media de edad de 40,5 años. El 60,9% (392/644) de los pacientes estudiados tenían entre 15 y 44 años, un 3,9% (25/644) menos de 15 años y un 15,5% (100/644) 65 años o más. Los casos sin antecedentes de enfermedad tuberculosa representan el 90,4% (582/644) del total, el 7% (45/644) de los pacientes había recibido tratamiento antituberculoso previo y en el 2,6% (17/644) restante no se pudo obtener esta información. El 87% (560/644) de los casos eran españoles y el 13% (84/644), extranjeros, y entre ellos el 70,2% (59/84) fue declarado en los últimos 4 años del estudio (2000-2003) (tabla 1). Los países de los que procedía la mayoría de los pacientes extranjeros han sido: Rumanía, 36,9% (31/84); Marruecos, 23,8% (20/84), y Colombia, 7,1% (6/84).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n20-13089102tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la residencia, vivía en su domicilio el 96,7% (623/644), en el centro penitenciario el 2,5% (16/644), el 0,15% (1/644) eran personas sin techo y en el 0,6% (4/644) este dato fue desconocido. Estuvieron hospitalizados el 80% de los casos (518/644).</p><p class="elsevierStylePara">Cuando se estudia los factores de riesgo de tuberculosis conocidos, el 30,4% (196/644) eran fumadores; el 11,3% (73/644), consumidores de alcohol; el 11,8% (76/644), usuarios de drogas por vía parenteral; el 17,7% (114/644) presentaba anticuerpos frente al VIH; el 4,5% (29/644) padecía diabetes, y el 2,3% (15/644) tenía algún tipo de neoplasia.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha detectado resistencias a uno o varios tuberculostáticos en el 5% (32/644) de los pacientes. Todas las cepas resistentes (32) han sido confirmadas como tales por el Instituto de Salud Carlos III. Con el test de tendencia hemos observado que ha habido un incremento lineal de la resistencia estadísticamente significativo a lo largo de los años (*<span class="elsevierStyleSup">2</span> = 9,4; p = 0,002). Los años 2002 y 2003 son los que han mostrado mayor porcentaje de resistencia: el 10,9% (7/64) y el 10,8% (7/65), respectivamente. Este aumento se ha correlacionado con el incremento de casos de tuberculosis resistente entre la población extranjera. La resistencia total ha sido del 3,7% (21/560) en pacientes españoles y del 13,1% (11/84) en extranjeros (tabla 2). Cuando hemos diferenciado por el país de origen de los extranjeros, vemos que el 20% (4/20) de nuestra población marroquí tenía cepas resistentes, mientras que en la rumana eran el 6,4% (2/31). El 65,5% (21/32) de los casos con cepas resistentes han correspondido a varones y el 34,4% (11/32), a mujeres; más del 50% de las resistencias se han detectado en el grupo de edad entre 25 y 44 años.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n20-13089102tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">No hemos detectado ningún caso de tuberculosis resistente entre los pacientes recluidos en el centro penitenciario (16/644) en el momento del diagnóstico.</p><p class="elsevierStylePara">Los porcentajes de resistencia a cada tuberculostático han sido: a isoniacida, el 4,3% (28/644); estreptomicina, el 1,9% (12/644); rifampicina, el 0,6% (4/644), y etambutol, el 0,1% (1/644). El tuberculostático del que se ha observado más resistencias ha sido la isoniacida, un 87,5% (28/32) de las cepas resistentes lo han sido a este fármaco, bien de forma individual, bien en unión con otros tuberculostáticos.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n20-13089102tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a los patrones de resistencia, el 71,9% (23/32) de las cepas con resistencia lo tienen a 1 solo fármaco; el 18,7% (6/32), a 2 fármacos, y el 9,4% (3/32), a más de 2 fármacos. Los casos multirresistentes han representado un 9,4% (3/32) de las resistencias y en el total de la población estudiada, el 0,5% (3/644). Los 3 pacientes con multirresistencia eran varones, de nacionalidad española, y 2 habían recibido tratamiento antituberculoso previo.</p><p class="elsevierStylePara">En los casos nuevos se ha detectado un 4,6% (27/582) de resistencia y un 4,1% (24/582) de resistencia a isoniacida. Cuando diferenciamos entre población autóctona e inmigrante, se ha encontrado que en españoles la resistencia en casos nuevos ha sido del 3,2% (16/503) y a isoniacida, del 2,8% (14/503). En el caso de los extranjeros la resistencia es del 13,9% (11/79) y a isoniacida, del 12,6% (10/79). En los casos previamente tratados, que son todos españoles, las resistencias han representado un 6,7% (3/45) y a isoniacida, un 4,4% (2/45) (tabla 3).</p><p class="elsevierStylePara">Comparando los casos de tuberculosis con resistencia a uno o más tuberculostáticos con los casos sensibles, se ha observado que los pacientes con cepas resistentes eran más jóvenes (37,4 años frente a 40,7 años en los sensibles), eran extranjeros en mayor proporción (el 34,4 frente al 11,9%), habían recibido tratamientos antituberculosos previos en un porcentaje más elevado (el 9,4 frente al 6,9%), y existía una mayor proporción de fumadores (el 37,5 frente al 30,1%), consumidores de alcohol (el 12,5 frente al 11,3%) y pacientes con serología positiva frente al VIH (el 18,8 frente al 17,6%). Sin embargo, tras el análisis de los datos en bruto, sólo aparecen diferencias estadísticamente significativas para la variable nacionalidad extranjera (odds ratio [OR] = 3,87; p < 0,001) (tabla 4).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n20-13089102tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">Este estudio refleja la situación real de las resistencias de M. tuberculosis en la provincia de Castellón, ya que incluye todos los casos de tuberculosis declarados en la provincia con cultivo positivo.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro hospital centraliza la identificación y la realización del estudio de sensibilidad de todas las cepas de M. tuberculosis aisladas en la provincia. Desde el año 1992 de forma sistemática se realiza antibiograma a la primera cepa aislada de cada paciente con tuberculosis, con la limitación de que no se ha testado la pirazinamida<span class="elsevierStyleSup">1,16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los 644 pacientes estudiados presentan una media de edad y una distribución por sexos similares a las encontradas en otras series españolas<span class="elsevierStyleSup">17,18</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Hemos observado que en nuestra provincia los casos de tuberculosis en españoles han ido disminuyendo con los años, mientras que en los extranjeros han aumentado progresivamente.</p><p class="elsevierStylePara">La provincia de Castellón presenta el porcentaje de resistencia global (5%) más bajo de la Comunidad Valenciana. En Valencia, Franco et al<span class="elsevierStyleSup">19</span> comunican una tasa del 5,9%, y en Elche, Ramos et al<span class="elsevierStyleSup">20</span> encuentran una prevalencia de resistencias goblal del 7,5% en población nativa y del 13,6% en inmigrantes. Nuestra cifra está por debajo de lo publicado en otras zonas de España: en Madrid, Miralles et al<span class="elsevierStyleSup">18</span> encuentran una resistencia global del 5,5%; en Gipuzkoa, Idigoras et al<span class="elsevierStyleSup">21</span>, del 5,8%; y Remacha Esteras et al<span class="elsevierStyleSup">22</span>, del 6,6% en León. Peña et al<span class="elsevierStyleSup">2</span> en Madrid y Torres et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> en Zaragoza refieren porcentajes más altos, del 10,1, el 9,5 y el 10,9%, respectivamente. Otras publicaciones reflejan cifras menores que la nuestra: Echevarría et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> en Vizcaya comunican un 2,7%; García-Vázquez et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> en Madrid, un 3,6%; Alberte Castiñeiras et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> en Castilla-León, un 4,1%, y García Rodríguez et al<span class="elsevierStyleSup">27</span> en Ferrol, un 2,8%.</p><p class="elsevierStylePara">En el trabajo de Moreno et al<span class="elsevierStyleSup">1</span>, que estudia las resistencias a M. tuberculosis en la provincia de Castellón durante los años 1992-1993, se describe un porcentaje de resistencia global del 9,24%. Sin embargo, ese mismo grupo<span class="elsevierStyleSup">16</span>, ampliando el período de estudio hasta 1998, ya comunicaron un valor bastante más bajo (4,7%), cifra también menor que la encontrada en la actualidad (5%). En la provincia de Castellón ha habido un descenso de resistencias por año desde 1993<span class="elsevierStyleSup">16</span>, que también se ha apreciado en otras zonas de España<span class="elsevierStyleSup">2,25</span>. Sin embargo, llama la atención que en 1999, 2002 y 2003 los porcentajes de resistencia por año superan el 5% (el 6,7, el 10,9 y el 10,8%, respectivamente), y destacan los últimos 2 años, en los que se aprecia que este aumento se produce a expensas, sobre todo, de los casos en extranjeros, de forma similar a lo que ocurre en otras zonas<span class="elsevierStyleSup">5,20</span>. La tasa de resistencia global en extranjeros en nuestra serie (13,1%) es muy similar a la encontrada en Elche por Ramos et al<span class="elsevierStyleSup">20</span> (13,6%).</p><p class="elsevierStylePara">La resistencia en casos nuevos ha sido del 4,6% (27/582). Comparando estos resultados con los obtenidos por Marín Royo et al<span class="elsevierStyleSup">16</span> en esta misma provincia, encontramos que el porcentaje de resistencias en casos nuevos ha aumentado (el 4,6 frente al 3,9%), aunque sigue por debajo de las cifras publicadas por otros autores<span class="elsevierStyleSup">18,28</span>. Este incremento puede explicarse, al igual que el de las resistencias globales, por el aumento de los casos en extranjeros, ya que éstos tienen un porcentaje muy superior de resistencias en casos nuevos que los pacientes autóctonos (el 13,9 frente al 3,2%).</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que en el área analizada la mayoría de los casos de tuberculosis que se producen entre los extranjeros se da en población rumana (36,9%), la que tiene mayor porcentaje de resistencia es la población marroquí (el 20 frente al 6,4%).</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros resultados indican que, en casos nuevos, la población extranjera tiene 4,5 veces más resistencia a isoniacida que la población española. Esta diferencia es superior a la encontrada por Martín-Casabona et al, que comunican en su estudio 2 veces más<span class="elsevierStyleSup">28</span>. Nuestros datos indican que es necesario utilizar 4 fármacos en el tratamiento inicial de los pacientes que proceden de países con altas tasas de resistencias.</p><p class="elsevierStylePara">En la provincia de Castellón el porcentaje de resistencias en pacientes previamente tratados ha disminuido (el 6,7 frente al 11,1%)<span class="elsevierStyleSup">16</span> y es muy inferior al 20% encontrado por Martín-Casabona et al<span class="elsevierStyleSup">28</span>. Este descenso podría indicar que las pautas terapéuticas utilizadas en la provincia son adecuadas y que ha mejorado el cumplimiento de éstas. Llama la atención que no se haya detectado ninguna resistencia en casos previamente tratados entre los inmigrantes. Aunque este dato resulta sorprendente, nos consta que la información es verídica, ya que procede de las encuestas epidemiológicas realizadas de forma exhaustiva e individualizada.</p><p class="elsevierStylePara">La tasa de cepas multirresistentes ha sido del 0,5%, cifra baja si la comparamos con otras publicadas: Caminal Montero et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> en Asturias encuentran una tasa del 1,5%, y Casal et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> en Córdoba del 6%. Sin embargo, nuestro porcentaje fue mayor del 0,18% que encuentran García-Vázquez et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> en Madrid. A pesar de que los casos de tuberculosis de los extranjeros se asocian con un mayor porcentaje de resistencias, ninguno fue multirresistente.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque el resultado del estudio estadístico indica que los pacientes fumadores, los consumidores habituales de alcohol, los que tienen serología de VIH positiva, los que han recibido tratamiento antituberculoso previo y los extranjeros tienen más probabilidad de resistencia, sólo encontramos diferencias significativas para la variable nacionalidad extranjera (p < 0,001).</p><p class="elsevierStylePara">En la provincia de Castellón se ha llevado a cabo un buen programa de control de la tuberculosis, como indica la disminución del número de casos en población autóctona a lo largo de los años. Actualmente nos enfrentamos a un nuevo reto: controlar los casos en pacientes extranjeros. La vigilancia epidemiológica coordinada debe incidir especialmente en estos casos, ya que se asocian con un mayor porcentaje de resistencias.</p>" "pdfFichero" => "2v126n20a13089102pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223188" "palabras" => array:3 [ 0 => "Mycobacterium tuberculosis" 1 => "Resistencia" 2 => "Inmigración" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223189" "palabras" => array:3 [ 0 => "Mycobacterium tuberculosis" 1 => "Resistance" 2 => "Immigration" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: El objetivo del presente estudio es conocer la frecuencia de las resistencias de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> en la provincia de Castellón y la influencia de la inmigración en su aparición. Material y método: Se ha realizado un estudio retrospectivo de todos los casos de tuberculosis con cultivo positivo diagnosticados en la provincia de Castellón entre enero de 1995 y diciembre de 2003 (9 años). El estudio de sensibilidad se ha llevado a cabo por el método de las proporciones de Canetti y por el sistema MB/BacT. Se ha investigado los factores de riesgo relacionados con la tuberculosis en cada uno de los casos. Resultados: Se ha estudiado 644 casos, 560 españoles y 84 extranjeros. Se ha detectado una tasa total de resistencia del 5%. En españoles, las resistencias totales han sido del 3,7% y en extranjeros, del 13,1%. En casos nuevos se ha encontrado un 3,2% de resistencias en españoles y un 13,9% en extranjeros, y en casos con tratamiento previo, un 6,7% en españoles y ninguno en inmigrantes. El 71,9% de las cepas con resistencia la tienen a 1 solo fármaco; el 18,7%, a 2, y el 9,4%, a más de 2. Los casos multirresistentes han supuesto un 9,4% de las resistencias y, con relación al total de la población estudiada, el 0,5%. De todas las variables analizadas, la única relacionada con la aparición de resistencias ha sido la nacionalidad extranjera (odds ratio [OR] = 3,87; p < 0,001). Conclusiones: La tuberculosis ha ido disminuyendo entre los pacientes españoles en la provincia de Castellón. Sin embargo, se aprecia un importante aumento del número de casos entre los extranjeros, que se ha relacionado con un mayor porcentaje de resistencias. 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The total rate of resistance in Spaniards was 3.7% and in foreigners 13.1%. In Spanish new cases, drug resistance was 3.2% and in foreigners new cases it was 13.9%. In previously treated cases, drug resistance was 6.7% in Spaniards and 0% in immigrants. No acquired drug resistance was detected in immigrants. Of those strains with resistance, 71.9% had resistance to only one drug, 18.7% to two drugs and 9.4% to more than two drugs. Multidrug-resistance was found in 9.4% of the resistant cases, and in 0.5% of all the studied population. The presence of resistant Mycobacterium tuberculosis was associated with the fact of having a foreign nationality (OR = 3.87; p < 0.001). Conclusions: Tuberculosis has been diminishing in Spanish patients in Castellon. Nevertheless, there is an important increase in the number of cases in foreigners, which is associated with a major percentage of resistances. 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