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En los tumores colorrectales se han caracterizado 2 vías genéticas diferentes: <span class="elsevierStyleItalic"> a)</span> la más frecuente, la vía de la inestabilidad cromosómica, se caracteriza por la presencia de alteraciones genéticas secuenciales en protooncogenes y genes supresores, y <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> la vía de la inestabilidad de microsatélites (MSI), que origina el 15% de los carcinomas colorrectales esporádicos y la mayoría de los cánceres hereditarios no polipósicos (HPNCC)<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La MSI se define como un cambio en la longitud de las secuencias microsatélite, ya sea por deleción o por inserción de nucleótidos, del ADN del tumor cuando se compara con el de tejido sano<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Se produce como consecuencia de una alteración en el sistema reparador del ADN que se encarga de corregir los errores producidos durante la replicación. Esto conlleva la acumulación de mutaciones puntuales de uno o varios nucleótidos y alteraciones de las secuencias microsatélites distribuidas en el genoma<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Este proceso, que se inicia con la alteración de los genes reparadores, da lugar a la aparición del fenotipo mutador que favorece un aumento en la frecuencia de mutaciones en distintos genes<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El NCI (National Cancer Institute) estableció en 1998 los 5 microsatélites consensuados para el estudio de la MSI en el cáncer de colon (BAT25, BAT26, D17S250, D5S346 y D2S123) y determinó que había una alta inestabilidad (MSI-H) cuando aparecían alterados 2 o más marcadores o cuando la inestabilidad era >= 30% de los microsatélites estudiados y baja inestabilidad (MSI-L) con alteración en un microsatélite o inestabilidad < 30%<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha observado que aproximadamente el 15% de los carcinomas colorrectales esporádicos presentan MSI-H, aunque todavía no se ha determinado su significado clínico. Los tumores con MSI-H tienden a localizarse en el colon proximal y suelen ser adenocarcinomas con un componente mucinoso<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>. Hay discrepancias en cuanto al valor pronóstico de esta alteración; algunos autores han mostrado que los pacientes con MSI-H presentan un mejor pronóstico<span class="elsevierStyleSup">5</span>, mientras que otros trabajos publicados no han observado que esta alteración influya en la evolución de los pacientes con carcinoma colorrectal<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio se determinan la frecuencia y el significado clínico de la vía de la MSI en una cohorte prospectiva consecutiva de 106 pacientes intervenidos por carcinoma colorrectal.</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y método</p><p class="elsevierStylePara">La población de nuestro estudio comprende un total de 106 pacientes consecutivos intervenidos quirúrgicamente por carcinoma colorrectal primario en el Servicio de Cirugía del Hospital Clínico San Carlos de Madrid entre 1995 y 1998. Se trata de un estudio de cohortes prospectivo. Todos los pacientes fueron intervenidos por el mismo cirujano, realizándose una cirugía radical oncológica en función de la localización del tumor. La cirugía se definió como curativa cuando tras la resección no había evidencia de tumor macroscópico residual. Según este criterio, en 82 pacientes (77,4%) se efectuó una resección curativa y en 24 pacientes (22,6%) se resecó el tumor primario con intención paliativa. Fueron excluidos de nuestro estudio los casos de carcinomas metacrónicos, las poliposis familiares, los pacientes con criterios de HPNCC y la enfermedad inflamatoria intestinal. Ninguno de los pacientes había recibido tratamiento neoadyuvante. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes previamente a la investigación. El proyecto fue valorado favorablemente por el comité de ética e investigación clínica de este hospital. El seguimiento clínico de los pacientes se realizó según el protocolo diseñado en nuestro servicio<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Los tumores fueron estadificados según la clasificación de Dukes. Se consideró que los tumores estaban localizados en el colon proximal cuando eran de colon derecho y transverso y en el colon distal cuando se localizaban en el colon izquierdo y el sigma. Los pacientes con estadios B, C y D menores de 80 años recibieron quimioterapia adyuvante con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorin, lo que representa el 75% de la población estudiada.</p><p class="elsevierStylePara">El procesamiento de las muestras se efectuó de la siguiente manera. Inmediatamente después de retirada la pieza, se recogieron muestras de tumor y de tejido sano y se las introdujo en nitrógeno líquido para su posterior conservación a ­80 °C. El estudio anatomopatológico lo realizaron 2 patólogos de forma independiente y especialmente para este estudio. Se comprobó que todas las muestras tumorales tenían más del 80% de células tumorales.</p><p class="elsevierStylePara">Para la extracción del ADN, el tejido de las muestras, tumoral y no tumoral, se incubó durante toda una noche a 50 °C en el <span class="elsevierStyleItalic"> buffer</span> de lisis (10 mmol tris HCl, 1 mmol EDTA, 100 mmol NaCl, 1% SDS, 500 (µg/ml proteinasa K). Posteriormente, el ADN se aisló con fenol:cloroformo y precipitado con etanol.</p><p class="elsevierStylePara">El ADN se amplificó en 25 µl de volumen que contenía 100 ng de ADN, 200 µmol dNTP, 1-2 mmol de MgCl<span class="elsevierStyleInf">2</span>, 350 nmol de cada uno de los cebadores y 2 U de Taq Polimerasa. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) constaba de 25-35 ciclos (95 °C durante 30 s, 50-58 °C durante 30 s en función del cebador, y 72 °C durante 30 s). Los cebadores usados en este estudio fueron BAT25, BAT26, D17S250, D5S346 y D2S123; cada uno de los cebadores estaba marcado con un fluorocromo para su posterior análisis (TIB MOLBIOL, Roche).</p><p class="elsevierStylePara">El tamaño de los productos de amplificación se determinó en un secuenciador ABI prims 377 y se analizaron mediante Genescan y el software Genotyper.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">La variable edad es recodificada en 2 grupos según la mediana (71 años). Se evaluó la asociación entre las variables cualitativas con el test de *<span class="elsevierStyleSup">2</span> y, en el caso de que más de un 25% de los esperados fuera menor de 5, por la prueba exacta de Fisher.</p><p class="elsevierStylePara">Se incluye como definición del evento en la supervivencia global (SG) los fallecimientos producidos como consecuencia del tumor y quedan excluidos los pacientes vivos y fallecidos por otra causa. La SG fue calculada como el tiempo transcurrido entre la fecha de la cirugía y la del fallecimiento o última revisión. En la supervivencia libre de enfermedad (SLE) se define el evento como el diagnóstico de una recidiva locorregional o a distancia en pacientes previamente libres de enfermedad, es decir, todos a los que se realiza cirugía curativa. La SLE fue calculada como el tiempo transcurrido entre la fecha de la cirugía y la del diagnóstico de la primera recidiva. Se estimaron las funciones de SG y SLE por el método de Kaplan-Meier, y se compararon las funciones de supervivencia de los distintos grupos mediante el test exacto de Breslow, debido a que la capacidad de inferencia del estudio está en el tiempo mediano de seguimiento. Se ajustó un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Se presenta la <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> (HR) y su intervalo de confianza (IC) del 95%. Las variables introducidas en el modelo, a partir de criterios biológicos, fueron las siguientes: sexo, edad, estadio de Dukes, localización del tumor, grado de diferenciación, tipo histológico, quimioterapia adjuvante y MSI. Se evaluó la asociación de proporcionalidad de riesgos. Se estudió la presencia de interacciones. En todos los contrastes de hipótesis se rechazó la hipótesis nula con un error de tipo I < 0,05.</p><p class="elsevierStylePara">El paquete informático utilizado para el análisis fue SSPS para Windows versión 11.5.</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">De los 106 pacientes del estudio, el 50,9% eran varones y el 49,1%, mujeres. La edad media (desviación estándar [DE]) fue de 69,8 (11,8) años (mediana, 71; rango, 35-93). Las variables clinicopatológicas de la población se muestran en la tabla 1. El 53,8% de los tumores estaban localizados en el colon, 29 en el colon proximal y 28 en el distal, y el 46,2% (49 pacientes), en el recto. El 5,7% fueron adenocarcinomas mucinosos. En 2 pacientes no se pudo determinar el grado de diferenciación.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n04-13071004tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El 9,4% de los pacientes (n = 10) presentaba una alta MSI (MSI-H), el 11,3% (n = 12) presentaba una baja MSI (MSI-L) y el 79,2% (n = 84) no tenía esta alteración (MSS). Por tanto, el 20,8% de los pacientes (n = 22) presentaban MSI. En la tabla 2 se muestra la inestabilidad y la heterocigosis de los marcadores analizados. De los 5 marcadores utilizados, el D2S123 presenta un menor porcentaje de inestabilidad que el resto de los marcadores.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n04-13071004tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La MSI se relaciona con el sexo y la edad de los pacientes; no había asociación con el resto de las variables clinicopatológicas (tabla 1). Las mujeres presentaban un mayor porcentaje de MSI, tanto MSI-L (17,3%) como MSI-H (13,5%), que los varones (MSI-L en el 5,6% y MSI-H en el 5,6%) (p = 0,03). En los pacientes mayores de 71 años hay un mayor porcentaje de MSI-L que MSI-H (el 16,9 frente al 3,4%), mientras que en los pacientes menores de 71 años es mayor el porcentaje de MSI-H (el 17 frente al 4,3%) (p = 0,009).</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la relación de la inestabilidad con la localización del tumor no es estadísticamente significativa, sí se observa mayor porcentaje de MSI-H en los tumores de colon proximal (p = 0,09).</p><p class="elsevierStylePara">Tampoco hay relación con la quimioterapia adyuvante (p = 0,1).</p><p class="elsevierStylePara">La mediana del tiempo de seguimiento de nuestro estudio fue de 72 meses (6 años), con un intervalo intercuartílico entre 26 y 104 meses. En nuestra población de pacientes la SG a los 6 años fue del 53%. Todos los análisis de supervivencia quedan referidos a nuestra mediana de seguimiento. Durante el seguimiento fallecieron 54 pacientes, 46 de ellos como consecuencia de la neoplasia. En un paciente no se pudo determinar su evolución.</p><p class="elsevierStylePara">En el análisis univariante, la SG de los pacientes con MSI, ya sea MSI-H o MSI-L, fue del 69%, significativamente mayor que la de los pacientes que no presentaban esta alteración (49%) (p = 0,04) (fig. 1). Si estudiamos la SG en los pacientes con MSI-H o MSI-L, observamos un aumento de la SG: sin MSI la SG era del 49%, con MSI-L del 62% y con MSI-H del 77% (p = 0,10). La SG de acuerdo con el resto de las variables clinicopatológicas se detalla en la tabla 3. Las mujeres presentaban mayor SG que los varones (el 64 frente al 43%; p = 0,01), si bien el sexo se relaciona con el estadio de Dukes (las mujeres se diagnostican en estadios más precoces que los varones [el 57,7 frente al 38,9%; p = 0,03]). También la SG de los pacientes con tumores de recto era superior a los de colon; asimismo, en este caso se diagnostican en estadios más precoces los cánceres de recto y colon distal que los de colon proximal (el 51 y el 53,6% frente al 37,9%; p = 0,04).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n04-13071004tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Supervivencia global acumulada de los pacientes con carcinoma colorrectal de acuerdo con la inestabilidad de microsatélites. MSI: inestabilidad de microsatélites; MSS: ausencia de inestabilidad de microsatélites.</span></p><p class="elsevierStylePara">Se realizó un análisis de la SG estratificando la muestra de acuerdo con las variables clinicopatológicas significativas para predecir el riesgo de fallecimiento de los pacientes con carcinoma colorrectal (tabla 4). Es significativa la diferencia que establece la MSI en la SG de los varones y no de las mujeres (p = 0,04). Cuando el tumor se localizaba en el colon proximal, la SG de los pacientes con MSI era significativamente superior a la de los pacientes que no la presentaban (p = 0,04) (fig. 2). Según el estadio de Dukes, únicamente en el estadio C la alteración supuso un mejor pronóstico (p = 0,04) (fig. 3). Según el grado de diferenciación, en los tumores bien diferenciados también la SG era mayor cuando presentaban esta alteración (p = 0,04).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n04-13071004tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n04-13071004tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En el análisis multivariante realizado, la MSI-H presenta un valor pronóstico independiente del resto de las variables para predecir el riesgo de fallecimiento (sexo, edad, estadio de Dukes, localización del tumor, grado de diferenciación, tipo histológico y quimioterapia adjuvante) (p < 0,0001). La HR es de 0,06 (IC del 95%, 0,01-0,29); es decir, los pacientes que presentan esta alteración tienen un 94% de reducción en el riesgo relativo de fallecer.</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra población de pacientes la SLE es del 67%. Durante el seguimiento se objetivó una recidiva en 25 pacientes. La localización de la recurrencia fue locorregional en 4 (17,4%) pacientes y a distancia en 20 (82,6%) pacientes.</p><p class="elsevierStylePara">En el análisis univariante, la SLE de los pacientes con MSI, ya sea MSI-H o MSI-L, fue del 78% y sin alteración, del 63% (p = 0,10). Si estudiamos la SLE en los pacientes con MSI-H o MSI-L, observamos un incremento de la SLE: sin MSI, del 63%; con MSI-L, del 71%, y con MSI-H, del 87% (p = 0,10). El estudio de la SLE de acuerdo con el resto de las variables clinicopatológicas se detalla en la tabla 3.</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo, se realizó el análisis de la SLE estratificando a la población según las variables clinicopatológicas significativas en el riesgo de recidivar (tabla 4). Únicamente es significativa la diferencia según el estadio de Dukes, en el estadio C y en el D la MSI supuso un mejor pronóstico.</p><p class="elsevierStylePara">En el análisis multivariante, la MSI-H presenta un valor pronóstico independiente del resto de las variables introducidas en el modelo para predecir el riesgo de recidiva (p < 0,0001). La HR es de 0,04 (IC del 95%, 0,01-0,30), es decir, los pacientes que presentan esta alteración tienen un 96% de reducción en el riesgo relativo de recidiva.</p><p class="elsevierStylePara">Discusión</p><p class="elsevierStylePara">El proceso tumoral es consecuencia de la acumulación de distintas alteraciones genéticas que promueven el crecimiento celular descontrolado. En el carcinoma colorrectal se describen 2 vías genéticas diferentes implicadas en la génesis del tumor: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> la vía de la inestabilidad cromosómica, la más frecuente, caracterizada por alteraciones genéticas en oncogenes y genes supresores (por pérdidas alélicas, amplificación, translocación...) y <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> la vía de la inestabilidad de los microsatélites originada por alteraciones en los genes reparadores del ADN<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Estas 2 vías genéticas dan lugar a 2 fenotipos clínicos que difieren en las características del tumor y, probablemente, en su evolución clínica.</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio se ha determinado la frecuencia y el significado clínico de la vía de la MSI en una cohorte prospectiva de 106 pacientes intervenidos por un carcinoma colorrectal y siguiendo los criterios propuestos por el NCI en 1998. Han sido excluidos del estudio los pacientes con historia familiar de cáncer colorrectal, por el posible diagnóstico de un síndrome HPNCC, que incrementaría el porcentaje de tumores con alta inestabilidad. El 20,8% de los pacientes presentaba MSI (el 9,4%, MSI-H y el 11,3%, MSI-L). Este porcentaje de MSI coincide con lo publicado por otros autores, que oscila entre el 10 y el 20%<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>. No obstante, Ashktorab et al<span class="elsevierStyleSup">11</span> observan un 43% de MSI-H, si bien se trata de un estudio realizado únicamente en 22 pacientes afroamericanos con cáncer colorrectal. Ellos atribuyen este alto porcentaje a una diferente etiopatogenia del tumor en esta población, de frecuente localización en el colon proximal, que son los que presentan más alta incidencia de MSI.</p><p class="elsevierStylePara">En la vía MSI de la carcinogénesis se incluyen los tumores con MSI-L y MSI-H. Algunos autores han sugerido que el fenotipo MSI-L se desarrolla a partir de otra vía distinta de la de los tumores MSI-H<span class="elsevierStyleSup">12,13</span>. En nuestro estudio también observamos que los tumores MSI-H presentan características clinicopatológicas que los diferencian de los MSI-L y MSS. Son tumores con una mayor incidencia en los pacientes menores de 71 años, localizados frecuentemente en el colon proximal y con histología mucoide. Aunque alguna de estas relaciones no se han evidenciado estadísticamente, sí que presentan una tendencia manifiesta. Respecto de su relación con el sexo femenino, se observa tanto en el fenotipo MSI-H como el MSI-L.</p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados coinciden con lo publicado por otros autores. En efecto, otros grupos han descrito que los tumores con MSI-H son más frecuentes en personas jóvenes<span class="elsevierStyleSup">5,14</span>, en mujeres<span class="elsevierStyleSup">6</span>, en el colon proximal<span class="elsevierStyleSup">5,6,15,16</span>, en tumores escasamente diferenciados<span class="elsevierStyleSup">6</span> y en algunos tipos histológicos determinados, como el tipo mucinoso<span class="elsevierStyleSup">6,17</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de la SG, en el análisis univariante el sexo masculino determina mayor riesgo de fallecer en nuestra cohorte, lo cual es debido a que en las mujeres el diagnóstico del tumor se realiza en estadios más precoces; también la localización del tumor en el colon proximal supone 2,4 veces más riesgo de fallecimiento que si se presenta en el recto; ello también puede ser debido al diagnóstico más precoz de los cánceres de recto. En el análisis univariante de la MSI observamos que los pacientes sin alteración presentan una SG del 49%, con una MSI-L del 62% y una MSI-H del 77%; esta tendencia a una mayor SG no es estadísticamente significativa. Por ello se agruparon los pacientes que presentaban MSI, lo que supone que en este grupo la SG es significativamente mayor (el 49 frente al 69%; p = 0,04). Al realizar el análisis univariante de la supervivencia por estratos de la población, es significativo el mejor pronóstico que determina la presencia de la alteración en los varones, en el estadio C, en los tumores bien diferenciados y en los que se localizan en el colon proximal.</p><p class="elsevierStylePara">Aun así, creemos que el grupo de pacientes con MSI-L difiere de los que presentan MSI-H en sus características patológicas y también en su evolución clínica, como queda patente en el análisis multivariante, ya que este grupo tiene el mismo riesgo de fallecer que los pacientes que no presentan esta alteración, lo que les diferencia significativamente de los pacientes con MSI-H, con un 94% de reducción en el riesgo relativo de fallecer, independientemente del resto de los factores pronóstico clásicos.</p><p class="elsevierStylePara">La mayoría de los estudios de MSI en cáncer colorrectal se han realizado en grupos de pacientes no consecutivos, seleccionando subgrupos de acuerdo con el estadio del tumor, la edad o por el tratamiento adyuvante administrado<span class="elsevierStyleSup">5,18-21</span>. En algunos de ellos también se observa un mejor pronóstico en los pacientes en estadio C y los localizados en el colon proximal que presentan MSI-H<span class="elsevierStyleSup">18-21</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n04-13071004tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Supervivencia global acumulada de los pacientes con carcinomas localizados en el colon proximal de acuerdo con la inestabilidad de microsatélites. MSI: inestabilidad de microsatélites; MSS: ausencia de inestabilidad de microsatélites.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v124n04-13071004tab07.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 3. Supervivencia global acumulada de los pacientes con carcinomas colorrectales en estadio C de acuerdo con la inestabilidad de microsatélites. MSI: inestabilidad de microsatélites; MSS: ausencia de inestabilidad de microsatélites.</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n04-13071004tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En este trabajo se ha analizado el valor pronóstico de la MSI en pacientes con carcinoma colorrectal sin estratificar a la población según la quimioterapia adyuvante administrada, dado que el tamaño muestral actual no nos lo permite. Sin embargo, recientemente se han observado diferencias en la SG de los pacientes con cáncer de colon en estadios II y III con tratamiento adyuvante basados en 5-fluorouracilo. El beneficio de este tratamiento difiere significativamente, en función de la MSI. En los pacientes con MSS y MSI-L este tratamiento aumenta significativamente la SG, pero no en los pacientes con MSI-H<span class="elsevierStyleSup">22,23</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En conclusión, los pacientes con un cáncer colorrectal que se desarrolla a partir de la vía de la inestabilidad de microsatélites y tienen MSI-H presentan un mejor pronóstico, al margen de los otros factores que clásicamente definen la evolución de estos procesos. Esta conclusión ha sido extraída después de un estudio realizado en un grupo heterogéneo de pacientes intervenidos por cáncer colorrectal por un mismo cirujano, que han sido seguidos en su evolución con una mediana de 6 años y seleccionados por su ingreso consecutivo en el servicio de cirugía. Se excluyó a los pacientes con criterios de cáncer familiar, aplicando los criterios del NCI para la determinación de la MSI, y después de realizar el análisis multivariante que demuestra el valor pronóstico de la alteración, independientemente de otras variables clinicopatológicas significativas en su pronóstico. De aquí se puede deducir el probable beneficio terapéutico y de seguimiento que puede aportar esta información adicional.</p>" "pdfFichero" => "2v124n04a13071004pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223737" "palabras" => array:3 [ 0 => "Inestabilidad de microsatélites" 1 => "Carcinoma colorrectal" 2 => "Pronóstico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223738" "palabras" => array:3 [ 0 => "Microsatellite instability" 1 => "Colorectal carcinoma" 2 => "Prognosis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: En el carcinoma colorrectal se describen 2 vías genéticas diferentes implicadas en la génesis del tumor: la inestabilidad cromosómica, debida a la alteración de genes supresores o protooncogenes, y la inestabilidad de microsatélites, originada por alteraciones en los genes reparadores del ADN. Pacientes y método: En este estudio se determina la frecuencia y el significado clínico de la vía de la inestabilidad de microsatélites en una cohorte prospectiva consecutiva de 106 pacientes intervenidos por carcinoma colorrectal por un mismo cirujano. Para la determinación de la inestabilidad de microsatélites se han seguido los criterios propuestos por el National Cancer Institute en 1998. Resultados: El 9,4% de los pacientes muestra una alta inestabilidad y el 11,3% una inestabilidad baja. Ambos grupos presentan diferentes características clinicopatológicas (edad, sexo, localización del tumor y tipo histológico). En el análisis multivariante de la supervivencia global y de la supervivencia libre de enfermedad, la alta inestabilidad presenta un valor pronóstico independiente del resto de las variables clinicopatológicas analizadas (p < 0,0001). 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Results: 9.4% of patients had a high instability and it was low in 11.3%; both groups displayed different clinico-pathological characteristics (age, sex, tumor site and histologic type). In the multivariant analysis of overall survival and disease free survival, high instability exhibited prognostic value independent of the rest of variables evaluated (p < 0.0001). 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