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El bloqueo simultáneo de las vías de escape de la apoptosis y las vías alternativas es una estrategia que eventualmente puede evitar el desarrollo de resistencias. AcMo: anticuerpo monoclonal; AKT: proteincinasa específica para serina/treonina; CDK: cinasas dependientes de ciclinas; ERK: cinasa regulada extracelularmente; HDAC: histona deacetilasa; HSP: <span class="elsevierStyleItalic">heat-shock protein</span>; IKK: cinasa inhibidora de kb; IP: inhibidor del proteasoma; mTOR: <span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>; NFkb: factor nuclear kb; PI3K: fosfoinositida 3-cinasa; RAF: tirosincinasa derivada del <span class="elsevierStyleItalic">rapidly accelerated fibrosarcoma</span>; RAS: proteína del sarcoma de rata; TK: tirosincinasa.........</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mieloma múltiple (MM) no se considera una enfermedad curable. A pesar de ello, tras el tratamiento de primera línea, una pequeña proporción de pacientes obtiene remisiones extraordinariamente prolongadas o, muy ocasionalmente, no llega a recaer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Tras el tratamiento inicial, la recaída puede ser relativamente indolente o caracterizarse por una elevada agresividad, con importante morbilidad esquelética y renal. El pronóstico del MM oscila entre aquel en que los pacientes presentan períodos de respuesta estable y recaídas con sensibilidad a los sucesivos tratamientos y aquel en que los pacientes desarrollan resistencia a múltiples fármacos ya en etapas iniciales de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Los mecanismos mediante los cuales la célula mielomatosa desarrolla resistencias son complejos y dependen tanto de la evolución genética de la clona o subclonas de células neoplásicas como de episodios epigenéticos o de la interacción entre las células neoplásicas y el microambiente medular en el que se desarrollan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La interacción directa entre células estromales del microambiente medular y células plasmáticas neoplásicas es directamente responsable de la resistencia a glucocorticoides y citostáticos convencionales (alquilantes y antraciclinas) que caracteriza al MM en recaída<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La aparición de 2 nuevas clases de fármacos, los inhibidores del proteasoma (IP) y los fármacos inmunomoduladores (IMID), más específicos y con actividad en múltiples niveles del ecosistema del MM, ha modificado drásticamente el abordaje terapéutico de la enfermedad. Ante las escasas combinaciones clásicas de alquilantes y glucocorticoides con otros agentes citostáticos, las opciones de tratamiento eficaz se han multiplicado tanto en el tratamiento del MM en primera línea como tras la recaída y esto ha tenido un impacto bien documentado en el pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Aún así, las mejoras cualitativas en el tratamiento no han evitado que la mayoría de los pacientes acaben desarrollando resistencia a todas las familias de fármacos disponibles y finalmente mueran a consecuencia de la enfermedad o complicaciones relacionadas. El tratamiento del MM es todavía mejorable en todas las etapas de la enfermedad. La resistencia al tratamiento de primera línea es inhabitual y cerca del 90% de los pacientes obtienen al menos una respuesta parcial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Sin embargo, la proporción de respuestas de alta calidad y muy larga duración (más allá de los 10 años) siguen siendo escasas. En pacientes con un estado general conservado, la primera recaída podría ser una segunda oportunidad de obtener una respuesta estable y duradera, pero para ello son necesarias combinaciones altamente eficaces que incluyan fármacos distintos a los empleados en primera línea. Finalmente, existe la necesidad de encontrar fármacos para los pacientes en fases avanzadas de la enfermedad que permitan prolongar la supervivencia en pacientes politratados, resistentes a fármacos convencionales y frágiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En los últimos años, una amplia gama de nuevos fármacos de segunda generación se han demostrado eficaces en el tratamiento del MM, sea en monoterapia o en combinación. Estos fármacos incluyen alquilantes, IP e IMID de segunda generación, pero también fármacos con nuevos mecanismos de acción. Todos ellos están intentando encontrar su lugar en la estrategia terapéutica del MM.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Bendamustina</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con glucocorticoides y alquilantes ha fundamentado el tratamiento del mieloma durante décadas. Las combinaciones clásicas en el tratamiento del mieloma han empleado melfalán o ciclofosfamida, y estos mismos fármacos se han incorporado a las nuevas combinaciones con IMID o bortezomib. La bendamustina es un agente alquilante con características únicas que ha demostrado eficacia preclínica y clínica en diversos síndromes linfoproliferativos resistentes a otros agentes alquilantes. Ha demostrado superioridad sobre melfalán en MM de nuevo diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y eficacia en el MM en recaída<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, pero el interés del fármaco está en sus combinaciones potenciales con bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> o IMID<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, así como en su ventaja sobre otros alquilantes en pacientes con insuficiencia renal. Los resultados de bendamustina en combinación son aún muy preliminares y no se han publicado estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en este contexto.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Nuevos inhibidores del proteasoma</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La supervivencia de las células neoplásicas es altamente dependiente de las vías homeostáticas reguladas por el proteasoma. Las células plasmáticas mielomatosas en concreto son especialmente sensibles a los efectos de los IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. El bortezomib fue el primer IP empleado en clínica y aprobado como tratamiento del MM tras demostrar superioridad respecto al tratamiento con dexametasona en monoterapia en pacientes con recaídas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Aunque se ha centrado gran parte del interés en las posibilidades de tratamiento oral (ixazomib, oprozomib) o en disponer de IP sin neurotoxicidad, como carfilzomib, es necesario destacar que la segunda generación de IP empleados en clínica presenta distintas características farmacológicas y diferencias notorias en la actividad, incluyendo especificidades de unión a distintas subunidades del proteasoma (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Los distintos perfiles de toxicidad y actividad expanden las posibilidades de tratamiento combinado, de retratamiento y de secuenciación de IP en el tratamiento del MM.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El carfilzomib es una epoxi-quetona estructuralmente distinta del bortezomib que se une de forma irreversible a los anillos β5 y β7 del proteasoma. Su actividad quemotríptica es más selectiva y su efecto sobre enzimas no relacionadas con el proteasoma como las serin-proteasas es menor que el de su predecesor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, lo que podría explicar su menor neurotoxicidad. El carfilzomib se ha demostrado eficaz en pacientes no expuestos a bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, pero también en pacientes previamente tratados con este fármaco e incluso resistentes a bortezomib, con una tasa de respuestas de hasta un 25% en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Los efectos colaterales del fármaco incluyen fatiga y toxicidad hematológica, pero la neuropatía periférica es poco frecuente (inferior al 15%, incluso en pacientes con neuropatía previa relacionada con bortezomib). Este perfil de toxicidad y eficacia habilita la indicación del carfilzomib en pacientes intolerantes o refractarios al bortezomib, pero también permite que se esté explorando su uso en combinación con IMID en pacientes de nuevo diagnóstico con tasas de respuesta completa o casi completa de hasta el 78%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Por tanto, el carfilzomib se está explorando tanto en combinaciones triples en fases iniciales de la enfermedad como en monoterapia en pacientes en fases avanzadas. Se están completando 2 estudios pivotales fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en estos ámbitos, uno de ellos comparando lenalidomida y dexametasona con lenalidomida, dexametasona y carfilzomib en pacientes con una a 3 recaídas previas, y otro comparando carfilzomib con tratamiento de soporte, incluyendo ciclofosfamida y dexametasona en pacientes recidivantes y refractarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Adicionalmente están en marcha estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> que comparan directamente carfilzomib con bortezomib en pacientes en primera línea y en recaída.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ixazomib <span class="elsevierStyleBold">(</span>MLN9708) es un IP boronatado similar al bortezomib pero con biodisponibilidad oral. Los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> que han evaluado su seguridad, tolerabilidad, perfil de toxicidad y eficacia han demostrado una tasa de respuestas duraderas apreciables en pacientes politratados, incluyendo refractarios a tratamientos previos entre los cuales se encontraban IMID, bortezomib y carfilzomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. El fármaco se está evaluando en combinación con melfalán y prednisona en pacientes de nuevo diagnóstico, y en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes en recaída o progresión. Los datos preliminares sugieren que la administración semanal de ixazomib puede ser tan efectiva como la bisemanal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El oprozomib (PX0912) es un derivado truncado del carfilzomib con biodisponibilidad oral y actividad similar en estudios preclínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estructura peptídica de los IP descritos previamente hace que sean moléculas fácilmente degradables por peptidasas y proteasas endógenas plasmáticas. El marizomib (NPI0052) es una lactona natural derivada de la bacteria marina <span class="elsevierStyleItalic">Salinospora tropica</span>. Es, por tanto, una molécula única en su clase, con mejor biodisponibilidad que los IP peptídicos y más resistente a la degradación. También se trata de un IP irreversible, pero, a diferencia del carfilzomib, bloquea las 3 actividades catalíticas del proteasoma (proteasas tipo quimotripsina, tripsina y caspasa). El marizomib tiene un perfil diferenciado de toxicidad y eficacia. No provoca trombocitopenia ni neuropatía y no presenta resistencia cruzada con otros IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Los datos preliminares con un número muy bajo de pacientes evaluados demostraron respuestas en alrededor del 20% de los pacientes resistentes al bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. También se ha demostrado sinérgico con bortezomib en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, por lo que se ha considerado la posibilidad de darlos en combinación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Pomalidomida</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La talidomida fue el primer IMID que demostró eficacia en el tratamiento del MM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. La lenalidomida es otro IMID con características claramente distintas a la talidomida. En asociación con dexametasona demostró superioridad sobre esta última en 2 ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> paralelos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a> en pacientes con MM que habían recibido entre una y 3 líneas previas de tratamiento, por lo que la lenalidomida asociada a dexametasona se ha convertido en un estándar de tratamiento del paciente en recaída, particularmente si ha sido tratado con IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. La pomalidomida es un IMID de tercera generación más potente que sus predecesores. Ha sido recientemente aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> en pacientes resistentes o refractarios a lenalidomida y a bortezomib al haber demostrado superioridad frente a dexametasona a dosis altas en este contexto en un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>. A diferencia de la lenalidomida, no es un fármaco de eliminación renal y no requiere ajuste de dosis por este motivo. Diversos ensayos clínicos en curso exploran el papel de este fármaco en combinación con IP en pacientes con mieloma en recaída o progresión.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Anticuerpos monoclonales en el tratamiento del mieloma múltiple</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de anticuerpos monoclonales (AcMo) dirigidos contra moléculas diana relacionadas con el MM podrían suponer una combinación ideal de citotoxicidad e interferencia con el microambiente. Adicionalmente, los mecanismos de citotoxicidad de los AcMo son esencialmente distintos de los de otros fármacos citotóxicos y el perfil tóxico de los AcMo suele ser muy favorable cuando su expresión en células y tejidos normales es escasa. A su vez, la combinación de eficacia y baja toxicidad los hace candidatos óptimos para la exploración de asociaciones potencialmente sinérgicas y bien toleradas con fármacos de otras familias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>. Las dianas moleculares de posible interés en el MM son múltiples, pero tan solo recientemente, AcMo dirigidos a algunas de ellas han llegado a la clínica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Algunos AcMo son dirigidos a antígenos de la propia célula tumoral, entre ellos elotuzumab (anti-CS1) y daratumumab (anti-CD38), pero también son especialmente interesantes los AcMo que interfieren con moléculas del microambiente como siltuximab (anti-IL6), tabalumab (anti-BAFF), denosumab (anti-RANKL) o BHQ880 (anti-DKK1).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AcMo más avanzado en su desarrollo clínico es el anticuerpo humanizado anti-CS1 elotuzumab. CS1 se expresa con intensidad en la superficie de más del 97% de células plasmáticas patológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>, a la vez que se encuentra muy poco CS1 libre en el suero de pacientes o en tejidos normales, lo que facilita que el AcMo se fije preferentemente sobre las células tumorales. El elotuzumab fijado sobre las células mielomatosas estimula la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo mediada por células NK, aunque probablemente no sea este su único mecanismo de acción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. El elotuzumab se demostró efectivo como agente único o en combinación con bortezomib en modelos murinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en pacientes con MM avanzado demostraron que es un fármaco con muy escasos efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Como en la mayoría de los AcMo, los principales efectos adversos fueron reacciones infusionales, fácilmente controlables con premedicación. La citotoxicidad del elotuzumab <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es potenciada si se asocia a dexametasona, bortezomib, lenalidomida y otros fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36,37</span></a>, y resultados preliminares sugieren que esta sinergia es clínicamente relevante también <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>. Elotuzumab asociado a lenalidomida y dexametasona ofrece tasas de respuesta de hasta el 82% en pacientes pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Esta triple asociación está siendo comparada con lenalidomida y dexametasona en pacientes de nuevo diagnóstico y en recaída en 2 estudios pivotales fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>. También hay estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que evalúan la asociación con bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y con talidomida.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El daratumumab es un anti-CD38 humano capaz de provocar tanto citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo como mediada por complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. El daratumumab ha demostrado eficacia en monoterapia en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> y a las dosis más elevadas de los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en pacientes con MM avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Aunque es un AcMo eficaz en monoterapia, también se ha demostrado sinergia del daratumumab con otros agentes como la lenalidomida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Otros anti-CD38, como SAR650984 se están empezando a explorar también en clínica, tanto en monoterapia como en combinación con lenalidomida o bortezomib.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El siltuximab (anti-IL6) demostró una importante actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y en estudios clínicos iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> en combinación con bortezomib y melfalán. Sin embargo, los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en asociación con bortezomib en el paciente que ha recaído o en asociación con bortezomib, melfalán y prednisona en pacientes de nuevo diagnóstico no han ofrecido resultados satisfactorios. Otros anti-IL6, así como anticuerpos contra el receptor de la IL6 como tocilizumab, están en fases más precoces de desarrollo.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor activador de células B, producido en el microambiente medular por monocitos, osteoclastos y neutrófilos, es un factor clave en la resistencia de las células mielomatosas a dexametasona <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. El tabalumab es el primer AcMo antifactor activador de células B desarrollado clínicamente. Estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en combinación con bortezomib han ofrecido resultados muy prometedores y están en marcha estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii/iii</span>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El denosumab (anti-RANKL) mimetiza la acción protectora sobre el hueso de la osteoprotegerina. El AcMo ha sido ya aprobado para el tratamiento de la osteoporosis y las lesiones metastásicas óseas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>, y se está evaluando en estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en las lesiones óseas provocadas por MM.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros anticuerpos que se están evaluando incluyen al menos 3 AcMo anti-CD138 y 2 anti-CD40 (lucatumumab y dacetuzumab), que se han probado en estudios preclínicos y en estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. El dacetuzumab también se ha explorado en combinación con lenalidomida y con bortezomib. También son objeto de investigación clínica un anti-CD70 (SGN-70) especialmente activo en MM incluso en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>, milatuzumab, un AcMo humanizado anti-CD74, o BHQ880, un AcMo contra Dickkopf-1 (DKK1), otra molécula implicada en la osteopenia provocada por el MM. AcMo en fase más incipiente de desarrollo clínico, incluyendo inmunoconjugados con anti-CD56 o diversos anti-<span class="elsevierStyleItalic">insulin growth factor-</span>1 (IGF «factor de crecimiento insulínico tipo 1») han sido objeto de una revisión reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Nuevas familias de fármacos en el tratamiento del mieloma múltiple</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los glucocorticoides, los alquilantes, los IMID y los IP constituyen la base del tratamiento del MM de nuevo diagnóstico o en recaída. La mayor proporción de respuestas, y en particular respuestas de alta calidad, se obtienen en fases iniciales de la enfermedad con combinaciones triples de estos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. La aparición de nuevos IMID e IP ha permitido el diseño y desarrollo de nuevas combinaciones triples que no van a ser necesariamente equivalentes a las combinaciones de bortezomib y dexametasona con talidomida o lenalidomida ni tampoco equivalentes entre ellas. A pesar de ello, el desarrollo de dobles resistencias (a IMID y a IP) sigue siendo un problema no resuelto que obliga a explorar fármacos con mecanismos alternativos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Sobre la base de estudios preclínicos se han identificado familias de fármacos potencialmente sinérgicos con los IP, los IMID o ambos y potencialmente capaces de vencer la resistencia a estos, por lo que han merecido ser explorados en profundidad en ensayos clínicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversas chaperonas actúan en complejos facilitando el plegamiento correcto de proteínas. Entre ellas la <span class="elsevierStyleItalic">heat-shock protein</span> HSP90 parece ser importante al facilitar la estabilidad de diversas proteínas implicadas en la supervivencia de células neoplásicas. HSP90 se encuentra sobreexpresada en células de MM. La tanespimicina, un inhibidor de HSP90, demostró citotoxicidad contra células de MM <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> a la vez que una importante sinergia con bortezomib. La tanespimicina fue bien tolerada en monoterapia en estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y demostró eficacia en pacientes con MM resistente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>; en un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i/ii</span> en combinación con bortezomib la tasa global de respuestas fue del 27% y 8 pacientes (12%) resistentes a bortezomib presentaron una respuesta mínima a la combinación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. No ha habido ensayos posteriores para demostrar de forma definitiva la eficacia de la combinación. La vía intracelular de la fosfoinositida 3-cinasa PI3K/Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> es otra de las dianas prometedoras. Un inhibidor con biodisponibilidad oral de esta vía es la perifosina, que demostró un efecto antitumoral en MM tanto en los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como en los primeros estudios clínicos en combinación con dexametasona, con lenalidomida o bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>, este último con tasas de respuesta del 65 y del 32%, respectivamente, en pacientes recaídos y refractarios a bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. Sin embargo, un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> reciente fue cerrado precozmente ante la falta de beneficio esperado de la combinación de bortezomib, dexametasona y perifosina sobre bortezomib y dexametasona solamente. Los inhibidores de la histona deacetilasa (HDACi) son otra familia de fármacos potencialmente interesantes en el tratamiento del MM. La hiperacetilación inducida por los HDACi no solo afecta a las histonas, sino también a una amplia familia de proteínas implicadas en el crecimiento y supervivencia celular, incluyendo HSP90 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Diversos HDACi han demostrado actividad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en estudios preclínicos, entre ellos vorinostat, panobinostat y romidepsina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. A pesar de ello, los resultados clínicos de estos fármacos son todavía controvertidos. La actividad de estos fármacos en monoterapia es muy limitada en el MM en recaída y refractario, sin embargo demuestran una sinergia importante con los IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>, probablemente debida al doble bloqueo del proteasoma y del agresoma de la combinación. Estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> han demostrado una tasa de respuestas relevante de la combinación de HDACi, bortezomib y glucocorticoides en pacientes resistentes a bortezomib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54–56</span></a>. A pesar de ello, la superioridad de esta triple combinación sobre bortezomib y dexametasona en los resultados disponibles de estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> es marginal tanto para vorinostat como para panobinostat. A la espera de resultados más concluyentes de estos ensayos, la atención se ha dirigido hacia HDACi más selectivos de la HDAC6, como ACY1215<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Otros fármacos, con los mecanismos de acción mencionados o mecanismos alternativos, están en fases precoces de desarrollo clínico en monoterapia y en combinación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MM no puede considerarse aún una enfermedad curable pero, a pesar de ello, los tratamientos de primera línea incorporando IP, IMID o ambos permiten obtener tasas elevadas de remisiones completas de alta calidad en al menos un tercio de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>, con lo cual es probable que una proporción de pacientes obtenga remisiones muy prolongadas o incluso no lleguen a recaer. Tras el tratamiento de primera línea, las combinaciones aprobadas y las que se emplean con más frecuencia son lenalidomida o bortezomib asociados a dexametasona, pero típicamente la duración de la respuesta a estos tratamientos de rescate es inferior a 2 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,25,26</span></a>. Existe, por tanto, un amplio margen de mejora en diversas fases de la enfermedad. El primer objetivo es mejorar el tratamiento de primera línea para aumentar la proporción de pacientes con respuestas muy prolongadas o incluso curados. Idealmente este beneficio debería ser posible incluso en pacientes de alto riesgo, en los cuales la recaída precoz y resistente es la norma. En segundo lugar, se deben explorar combinaciones superiores a los dobletes clásicos de lenalidomida o bortezomib con dexametasona en pacientes en progresión o recaída no avanzadas que aporten proporciones elevadas de respuestas de larga duración también en este contexto. Y, en tercer lugar, es necesario disponer de fármacos de baja toxicidad que conserven cierta eficacia incluso en el paciente politratado y permitan prolongar la supervivencia en pacientes con múltiples recaídas y frágiles a un precio tóxico razonable. Los nuevos IMID e IP podrían responder a estas necesidades. En monoterapia presentan proporciones de respuesta no despreciables en pacientes ya tratados con IMID e IP previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,28,29</span></a>. Precisamente esta eficacia aceptable a un bajo coste tóxico ha llevado a la aprobación acelerada de la pomalidomida y el carfilzomib por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> en el paciente previamente expuesto a lenalidomida y a bortezomib. Puesto que la toxicidad de estos fármacos no es superior a la de sus predecesores, también será factible emplearlos en combinación en primera línea o recaídas iniciales. La mayor parte de los AcMo mencionados también responderían a este perfil farmacológico favorable. Además, se trata de fármacos con un mecanismo totalmente nuevo y probablemente sinérgico tanto con IMID e IP como con alquilantes y glucocorticoides. Mientras fármacos como el elotuzumab se están explorando básicamente en combinación con IMID o IP, bien en primera línea, bien en recaídas iniciales, nuevas moléculas como daratumumab parecen asimismo efectivas en monoterapia, por lo que también son aptas para ser evaluadas en el paciente avanzado. El papel de nuevos grupos de fármacos, particularmente los HDACi, está aún por definir. En general su eficacia en monoterapia es escasa o nula y su toxicidad no despreciable, por lo que su máximo interés reside en su capacidad para revertir la resistencia a IP o IMID. Por el momento esta sinergia es más patente <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que en ensayos clínicos, aunque en este último caso es crucial la elección correcta de la población diana. Los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con una elevada proporción de pacientes avanzados, politratados y multirresistentes posiblemente penalicen la toxicidad del fármaco con una elevada tasa de abandonos en la rama experimental y resultados inferiores a los esperados. Por otro lado, no hay estudios suficientemente amplios de estos fármacos en pacientes poco tratados pero con citogenética de mal pronóstico o recaídas iniciales precoces, un vacío terapéutico de elevado interés, compuesto por pacientes que probablemente pudieran asumir una toxicidad superior y cuya respuesta al tratamiento de rescate estándar es claramente subóptima.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, las nuevas generaciones de fármacos prometen mejorar aún más la supervivencia de los pacientes con MM. Sin embargo, es necesario completar estudios pivotales que determinen el beneficio de estos fármacos, en términos de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global, sobre las combinaciones estándar en cada fase de la enfermedad (primera línea, recaídas iniciales y enfermedad avanzada), así como demostrar eficacia en pacientes de mal pronóstico o refractarios a lenalidomida y bortezomib. Aún así, posteriormente será necesario definir cuál de las nuevas combinaciones es superior y qué secuencia de tratamientos es la más adecuada en los pacientes en recaída.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A. Oriol ha actuado como consultor y ha participado en simposios patrocinados por Celgene, Jansen y Novartis.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C. Motlló declara no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres365125" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec344723" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres365124" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec344722" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Bendamustina" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Nuevos inhibidores del proteasoma" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Pomalidomida" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Anticuerpos monoclonales en el tratamiento del mieloma múltiple" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Nuevas familias de fármacos en el tratamiento del mieloma múltiple" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conclusiones" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "xack90939" "titulo" => "Agradecimientos" ] 13 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-08-01" "fechaAceptado" => "2013-10-03" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec344723" "palabras" => array:3 [ 0 => "Mieloma múltiple" 1 => "Nuevos fármacos" 2 => "Terapias dirigidas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec344722" "palabras" => array:3 [ 0 => "Multiple myeloma" 1 => "New drugs" 2 => "Targeted therapy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El progreso en el tratamiento del mieloma múltiple de la última década ha retrasado, pero no ha evitado, que la mayoría de los pacientes acaben desarrollando resistencias y finalmente mueran a consecuencia de la enfermedad o complicaciones relacionadas. Los agentes de más reciente aparición incluyen nuevos alquilantes, inhibidores del proteasoma e inmunomoduladores, pero también anticuerpos monoclonales y fármacos con nuevos mecanismos de acción.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Es probable que la incorporación a la clínica de esta segunda generación de nuevos fármacos consiga mejorar aún los resultados del tratamiento inicial, evitar la aparición de recaídas y resistencias precoces, y mejorar el tratamiento de la recaída con terapias dirigidas de baja toxicidad.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Progress in the treatment of multiple myeloma in the last decade has been able to delay, but ultimately not to prevent, the development of resistances and most patients still die of the disease or its related complications. 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\t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Biodisponibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase de desarrollo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bortezomib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dipéptido boronado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reversible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quem./Casp. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV/SC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar comercial aprobado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carfilzomib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epoxiquetona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Irreversible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quem. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aprobado FDA; fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ixazomib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Péptido boronado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reversible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quem./Casp. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase II/fase III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oprozomib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epoxiquetona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Irreversible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quem. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Marizomib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Salinósporo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Irreversible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quem./Casp./Tryp. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab548220.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características de los nuevos inhibidores del proteasoma para el tratamiento del mieloma múltiple</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CCDA: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo; CMC: citotoxicidad mediada por complemento; IA: inducción de apoptosis por bloqueo de vías de señalización específicas.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anticuerpo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Molécula diana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase de estudio clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Dianas en la célula neoplásica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Elotuzumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Humanizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CS1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CCDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase III en combinación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Daratumumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Humano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CCDA/CMC/IA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase I/II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SAR650984 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Humanizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CCDA/CMC/IA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dacetuzumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Humanizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CCDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lucatumumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Humanizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CCDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase I y en combinación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SGN70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Humanizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CCDA/CMC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Milatuzumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Humanizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD74 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CCDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase I y en combinación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Dianas en el microambiente</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Siltuximab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quimérico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Interleucina-6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase III en combinación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BHQ880 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Humano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dikkopf-1 (DKK1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tabalumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Humano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BAFF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase II/III en combinación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Denosumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Humano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RANKL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase III (afectación ósea) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab548218.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Anticuerpos monoclonales potencialmente útiles en el tratamiento del mieloma múltiple</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">btz: bortezomib;. CDK: cinasas dependientes de ciclinas; dex: dexametasona; FTi: inhibidor de la farnesil-transferasa; HDACi: inhibidores de la histona deacetilasa; HSP: <span class="elsevierStyleItalic">heat-shock protein;</span> KSP: k<span class="elsevierStyleItalic">inesin-spindle protein;</span> len: lenalidomida; MAPK: proteincinasa activada por mitógenos; mel: melfalán; mTOR: <span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin;</span> PI3K/Akt: fosfoinositida 3-cinasa.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diana molecular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sinergia <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Combinación evaluada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Eficacia en mieloma resistente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HSP 90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tanespimicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12%, estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i/ii</span> con btz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No realizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PI3K/Akt \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Perifosina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz, len, dex \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz, len, dex \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32-65%, estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resultados negativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HDACi \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vorinostat \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz, len \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz, len \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33% con btz, fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En curso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Panobinostat \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz, len \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz, len, mel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">62% con btz, fases <span class="elsevierStyleSmallCaps">i/ii</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En curso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Belinostat \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Romidepsina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HDAC6i \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ACY-1215 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínico y fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">mTOR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Temsirolimus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Everolimus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Len \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Deferolimus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tirosincinasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Masitinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En curso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aurora-cinasa A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MLN 8237 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aurora-cinasa B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TAK 901 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KSP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ARRY520 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con dex \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MAPK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SCIO 469 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CDK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dinaciclib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteincinasa C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Enzastaurina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz,len,mel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Preclínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otros mecanismos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plitidepsina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">–</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Btz, mel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En curso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab548219.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fármacos potencialmente sinérgicos con inhibidores del proteasoma e inmunomoduladores en el tratamiento del mieloma múltiple</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:57 [ 0 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