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La importancia funcional del CD45 se manifiesta en los casos de deficiencia humana completa de CD45 y en los modelos murinos <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span>, en los que aparece una inmunodeficiencia grave<span class="elsevierStyleSup">2</span>. <p class="elsevierStylePara">La molécula CD45 presenta al menos 8 isoformas producidas por el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> alternativo de 3 de sus 34 exones (exones 4, 5 y 6). Las isoformas de alto peso molecular (que conservan la expresión de estos 3 exones) se expresan en células T <span class="elsevierStyleItalic">naïve</span> circulantes y son reconocidas por anticuerpos monoclonales anti-CD45RA, mientras que la forma de bajo peso molecular (que carece de los 3 exones) se expresa en las células T de memoria circulantes y es reconocida por anticuerpos monoclonales anti-CD45RO<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Esta asociación entre fenotipo y función induce a pensar que las diferentes formas del dominio extracelular regulan la función de CD45 y que un modo de regulación podría ser la homodimerización diferencial de las distintas isoformas, dado que CD45RO dimeriza más fácilmente que las formas de mayor peso molecular y que en el homodímero un dominio inhibidor bloquea la actividad fosfatasa de la proteína contigua<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Desde 1990 se conoce la coexpresión anómala de CD45RO y CD45RA en los linfocitos T activados o de memoria de individuos aparentemente sanos<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Este patrón anormal o variante de CD45 se ha asociado en la mayoría de los casos estudiados con la transversión de una C a una G en la posición 77 (C77G) del exón 4 del gen codificante de la proteína<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Esta mutación no afecta a la secuencia de aminoácidos de la proteína, pero evita el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> del exón 4 posiblemente impidiendo la unión de un factor que actúe en <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>, necesario para el correcto <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span><span class="elsevierStyleSup">4</span>. En la población sana europea, C77G está presente en frecuencias que oscilan entre menos de un 0,16 y un 1,4%, y no se ha encontrado en las poblaciones africanas estudiadas<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Tanto C77G como otra mutación recientemente descrita en el exón 4 (C*A en la posición 59; C59A), responsable del mismo tipo de patrón de coexpresión anormal de CD45<span class="elsevierStyleSup">6</span> se han relacionado con la esclerosis múltiple<span class="elsevierStyleSup">6,7</span>. La mutación C77G se ha asociado además con una mayor susceptibilidad a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En este trabajo hemos estudiado la prevalencia de la variante C77G de CD45 en una muestra de población sana española de la Comunidad de Madrid.</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y método</p><p class="elsevierStylePara">Se analizaron 517 muestras de sangre periférica anticoagulada con ácido etilendiaminotetraacético procedentes de donantes sanos del Centro de Transfusión de Madrid. El patrón de <span class="elsevierStyleItalic"> splicing</span> anormal se identificó por inmunofluorescencia directa sobre 25 µl de la sangre completa, utilizando un marcaje en 3 colores con anticuerpos monoclonales anti-CD45RA (clon L48) FITC / CD45RO (clon UHCL-1) PE/CD3 PercP, de Becton&Dickinson. Las muestras se incubaron durante 15 min a temperatura ambiente, se adquirieron tras la lisis de los hematíes (FACSlysing, Becton&Dickinson) y 2 lavados en PBS y se analizó la coexpresión de CD45RA y CD45RO sobre las células T (CD3+) en un citómetro FACScan utilizando el programa Cellquest (Becton&Dickinson).</p><p class="elsevierStylePara">De las muestras de sangre que presentaron un patrón de expresión de CD45RA y CD45RO anormal por citometría de flujo, se utilizaron 200 µl para la extracción de ADN genómico (Gentra Systems). El ADN se amplificó con los cebadores 5'- GACTACAGCAAAGATGCCCAGTG- 3' y 5'-GGGATACTTGGGTGGA AGTA- 3' en una reacción en cadena de la polimerasa de 4 min a 94 ºC, seguido de 30 ciclos a 94 ºC de 1 min, a 55 ºC de 1 min y a 72 ºC de 4 min, y una extensión final de 16 min en un termociclador Perkin Elmer 9600. Se purificaron los fragmentos amplificados (Qiagen) y se procedió a su secuenciación directa con terminadores marcados en un secuenciador automático ABI 377. Una vez obtenidas, las secuencias se evaluaron con el programa Sequencing Analysis de Applied Biosystems.</p><p class="elsevierStylePara">Para el análisis estadístico se utilizó el cálculo de frecuencias simples e intervalo de confianza de Fleiss (Epiinfo, Epitable Statcalc).</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">De los 517 individuos analizados, en 511 encontramos un patrón de expresión normal (fig. 1a). En 6 individuos apareció el patrón de expresión asociado con el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> anormal de CD45 (fig. 1b), donde la molécula CD45RA se mantiene sobre los linfocitos de memoria y se coexpresó con CD45RO sobre las células T circulantes. Al secuenciar el exón 4 en estos 6 casos, confirmamos que todos presentaban el polimorfismo C77G en heterocigosis (fig. 1d) y que no había cambios en la posición 59 de este mismo exón. La frecuencia genotípica resultante en la población analizada es del 1,16% (intervalo de confianza del 95%, 0,47-2,63). En la tabla 1 se muestra la frecuencia alélica correspondiente al 0,58% (intervalo de confianza del 95%, 0,23-1,32), así como la comparación con las frecuencias descritas en otras poblaciones sanas.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v125n01-13076408tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Expresión de las isoformas RA y RO de CD45 y secuenciación del exón 4 del gen. Análisis de la coexpresión CD45RA y CD45RO sobre los linfocitos T periféricos de un individuo representativo del fenotipo normal (a) y con la mutación C77G (b). Secuencias de las posiciones 73-79 del exón 4 de CD45 de un individuo con el genotipo normal (c) y un portador heterocigoto del cambio C por G en la posición 77 (d).</span></p><p class="elsevierStylePara">Discusión</p><p class="elsevierStylePara">En los últimos años varios grupos han hecho el esfuerzo de caracterizar la prevalencia del alelo C77G en diversas poblaciones sanas<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Merece especial mención una población que vive en Tadjikistán, los pamiris, en los que se ha encontrado la mutación C77G con una frecuencia del 6,7%<span class="elsevierStyleSup">5</span>. La frecuencia del alelo C77G que hemos encontrado para la población española es inferior a la que se ha descrito en otras poblaciones sanas europeas o asiáticas, y superior a la de todos los grupos africanos estudiados<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Ni en nuestro estudio ni en los otros realizados hasta ahora se han descrito individuos homocigotos para esta mutación. La frecuencia con la que aparece el polimorfismo en poblaciones caucásicas es baja; la ausencia de homocigotos pudiera deberse a una frecuencia genotípica muy baja, no al efecto nocivo del gen en homocigosis, que se ha discutido pudiera ser incompatible con la vida. Suponiendo que nuestra población esté en el equilibrio de Hardy-Weinberg, la frecuencia esperada de homocigotos para C77G sería de 0,0058<span class="elsevierStyleSup">2</span>, es decir, de 3,364 * 10<span class="elsevierStyleSup">­5</span>, lo que equivale a decir que aproximadamente uno de cada 29.000 individuos sería homocigoto. Por tanto, cabe la posibilidad de que haya individuos homocigotos para C77G y que aún no se hayan encontrado, dado que el número de individuos estudiados en total es muy inferior a esta cifra (tabla 1). El estudio de una población endógama como los pamiris asiáticos<span class="elsevierStyleSup">5</span> puede resultar interesante para dilucidar el papel de esta mutación en homocigosis, ya que con una frecuencia alélica para C77G del 6,7%, se esperaría que uno de cada 225 individuos sea homocigoto.</p><br></br><br></br><p class="elsevierStylePara"><img src="2v125n01-13076408tab02.gif"></img></p><br></br><br></br><p class="elsevierStylePara">La amplificación y la secuenciación del exón 4 en nuestro estudio incluyen la posición 59, que ha sido normal en todos los individuos analizados. Aunque el cambio C59A produce el mismo patrón de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> anormal que C77G<span class="elsevierStyleSup">6</span>, únicamente se ha descrito en un paciente de origen alemán con esclerosis múltiple y en algunos miembros de su familia<span class="elsevierStyleSup">6</span>, y no se detectó en ninguno de los 206 controles sanos alemanes<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se han tratado de establecer asociaciones entre la presencia del alelo C77G y enfermedad. Existe un trabajo que asocia C77G con el desarrollo de esclerosis múltiple, aunque en otros trabajos no se ha confirmado tal asociación<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Un grupo británico ha encontrado un aumento significativo de la frecuencia de C77G en individuos infectados por el VIH-1<span class="elsevierStyleSup">8</span>, hallazgo de gran interés dada la implicación de las células T de memoria en la patogenia y progresión de la infección por el VIH<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>. Es importante conocer la prevalencia de C77G en una muestra de nuestra población sana antes de iniciar estudios en cohortes de pacientes españoles con estas u otras enfermedades de base inmunológica.</p><p class="elsevierStylePara"> Agradecimientos</p><p class="elsevierStylePara">Agradecemos a la Dra. E.Z. Tchilian su consejo experto para las técnicas de amplificación utilizadas, y al Dr. J.L. Vicario, su colaboración en la obtención de muestras de este estudio y discusión de los resultados.</p><br></br><br></br>" "pdfFichero" => "2v125n01a13076408pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223541" "palabras" => array:3 [ 0 => "CD45" 1 => "Polimorfismo" 2 => "Splicing" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223542" "palabras" => array:3 [ 0 => "CD45" 1 => "Polymorphism" 2 => "Splicing" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: El cambio C77G en el exón 4 del gen CD45 produce un splicing anormal frecuente en poblaciones sanas europeas y relacionado con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. El objetivo de este trabajo es analizar la frecuencia de C77G en la población española. Pacientes y método: Se incluyeron 517 muestras de sangre anticoagulada con ácido etilendiaminotetraacético procedentes de donantes sanos, en las que se determinó la expresión de CD45RA y CD45RO sobre linfocitos T circulantes mediante citometría de flujo. Se realizó asimismo la secuenciación del exón 4 de CD45 en las muestras con coexpresión anormal de ambas isoformas de CD45. Resultados: En 6 de 517 individuos se detectó persistencia de la expresión de CD45RA en los linfocitos T memoria; todos ellos eran heterocigotos para C77G. La frecuencia alélica es del 0,58% (intervalo de confianza del 95%, 0,23-1,32). Conclusiones: La mutación C77G está presente en la población sana española. 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