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Así, se ha puesto de relieve la importancia de la disfunción endotelial<span class="elsevierStyleSup">1</span>, la resistencia insulínica<span class="elsevierStyleSup">2</span> o los polimorfismos genéticos en la fisiopatología de la HTA; se han introducido nuevas herramientas diagnósticas como la monitorización ambulatoria de la presión arterial o marcadores como la presión del pulso, y se han definido nuevos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la homocisteína.</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la HTA es complejo y, pese a los importantes progresos alcanzados, continúa sin ser una ciencia exacta. En cualquier caso, no debe quedarse sólo en la simple reducción de la presión arterial, sino que además se deben tener en cuenta otros aspectos que pueden determinar su éxito o su fracaso en términos de morbimortalidad cardiovascular. Esto será aún más cierto si se confirma la sospecha de que probablemente algunos antihipertensivos generan un beneficio adicional a su efecto hipotensor<span class="elsevierStyleSup">3</span>. La elección del tratamiento antihipertensivo (tanto en monoterapia como en combinación) debe centrarse en aquellos fármacos que han demostrado en los ensayos clínicos aleatorizados y controlados su capacidad para reducir el número de episodios cardiovasculares relacionados con la HTA. En este artículo se pretende ofrecer una visión actualizada del abordaje terapéutico de la HTA, describiendo los diversos grupos farmacológicos disponibles e incidiendo en algunos subgrupos especiales de pacientes hipertensos.</p><p class="elsevierStylePara">Tratamiento no farmacológico</p><p class="elsevierStylePara">La HTA es una enfermedad multifactorial en la que el 30-50% de la variación de la presión arterial obedece a factores genéticos. El resto viene determinado por factores ligados sobre todo al estilo de vida del paciente. La actuación sobre estos malos hábitos constituye, sin duda alguna, uno de los pilares fundamentales de la prevención y del tratamiento de la HTA, en particular en pacientes con otros FRCV como dislipemia y diabetes mellitus. Incluso cuando la modificación del estilo de vida no es suficiente por sí sola para controlar la presión arterial, puede reducir la necesidad de tratamiento antihipertensivo.</p><p class="elsevierStylePara">La reducción de peso en pacientes obesos con HTA puede disminuir <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> la presión arterial, potencia el efecto de los fármacos antihipertensivos y reduce de manera significativa los factores concomitantes de riesgo cardiovascular como la diabetes, la dislipemia y la hipertrofia ventricular izquierda<span class="elsevierStyleSup">4,5</span>. Las medidas encaminadas a perder peso deben consistir sobre todo en el seguimiento de una dieta equilibrada y en la realización de ejercicio físico aeróbico. La dieta puede ejercer un efecto directo sobre la presión arterial. Así, una dieta rica en frutas y verduras y con un bajo contenido en grasas saturadas y una dieta enriquecida con ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados pueden descender la presión arterial de manera significativa<span class="elsevierStyleSup">6,7</span>. Por su parte, el ejercicio físico aeróbico practicado de forma regular, además de ayudar a mantener o alcanzar un peso óptimo, puede contribuir al descenso de la presión arterial disminuyendo las resistencias periféricas. En este sentido, un estudio reciente demuestra que el ejercicio aeróbico regular en varones sanos mayores de 53 años con disfunción endotelial relacionada con el envejecimiento mejora la vasodilatación dependiente de endotelio<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la respuesta individual de la presión arterial a la restricción del consumo de sal puede diferir considerablemente, se ha demostrado una clara relación entre un bajo consumo de sal y un mejor control de la presión arterial<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Este efecto parece ser más acusado entre los ancianos, los diabéticos obesos con resistencia insulínica y los pacientes de raza negra. El efecto de la sal sobre la presión arterial podría verse potenciado por el consumo de dietas pobres en potasio. Asimismo, el exceso en el consumo de alcohol favorece la aparición de HTA, resta eficacia al tratamiento antihipertensivo y contribuye a mantener cifras elevadas de presión arterial<span class="elsevierStyleSup">10</span>, por lo que debería recomendarse a los pacientes con HTA que toman bebidas alcohólicas que limiten su consumo diario a no más de 20-30 ml de etanol para los varones y 10-15 ml para las mujeres<span class="elsevierStyleSup">11,12</span>. La cafeína puede aumentar la presión arterial de forma aguda pero casi siempre transitoria ya que se desarrolla tolerancia en pocos días; en la mayoría de los estudios no se ha encontrado una relación inequívoca entre la ingestión de cafeína y la HTA. Aunque el tabaco no parece producir aumento de la presión arterial de manera permanente, sí que es uno de los principales FRCV, por lo que la abstinencia tabáquica debería exigirse a todo paciente hipertenso. Por último, queda por establecer de manera definitiva el beneficio que sobre la presión arterial puede ofrecer el control del estrés emocional y de otros factores psicológicos, así como los suplementos de calcio, de magnesio y de fibra en la dieta.</p><p class="elsevierStylePara">Tratamiento farmacológico</p><p class="elsevierStylePara">Todos los grupos farmacológicos reducen de forma similar las cifras de presión arterial<span class="elsevierStyleSup">13</span>, si bien existen diversos factores que hacen recomendable el uso de uno u otro fármaco, como son: el perfil de FRCV, la existencia de determinada comorbilidad que indica o contraindica formalmente el uso de un determinado fármaco, la afectación de órganos diana, la posibilidad de interacciones medicamentosas, factores socioeconómicos, etc. (tabla 1). Sólo en el caso de los pacientes de raza negra<span class="elsevierStyleSup">14</span> la respuesta a diuréticos y bloqueadores de los canales del calcio es mayor. La elección de los distintos fármacos debe ser por tanto individualizada con objeto de llevar a cabo un tratamiento integral del riesgo cardiovascular de cada paciente.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v120n03-13042646tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Diuréticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Constituye uno de los grupos clásicos del tratamiento médico de la HTA, estando suficientemente demostrada su eficacia como antihipertensivos y como fármacos capaces de reducir la morbimortalidad cardiovascular, sobre todo en pacientes mayores con HTA sistólica aislada y diabetes<span class="elsevierStyleSup">15,16</span>. Son económicos y por lo general bien tolerados a dosis bajas, ya que la mayoría de los efectos secundarios (depleción de potasio, intolerancia a la glucosa, dislipemia, hiperuricemia, impotencia y extrasístoles ventriculares) se asocia al uso de dosis elevadas.</p><p class="elsevierStylePara">Dentro de los tres grupos de diuréticos disponibles (tiazidas, diuréticos de asa y ahorradores de potasio), los más utilizados son las tiazidas. Su efecto hipotensor deriva de la natriuresis que se produce al inhibir el cotransporte de sodio y cloro en los primeros segmentos del tubo contorneado distal, y con su uso continuado, de la disminución de las resistencias vasculares periféricas. En un primer momento se puso en duda la eficacia de las tiazidas sobre la reducción de la mortalidad cardíaca, probablemente como consecuencia de las altas dosis empleadas (superiores a 50 mg de tiazida al día), que provocaban efectos secundarios como hiperglucemia o hipopotasemia. En la actualidad la dosis recomendada de hidroclorotiazida (12,5-25 mg) controla las cifras de presión arterial de forma similar sin provocar dichos efectos secundarios.</p><p class="elsevierStylePara">Un diurético muy próximo a las tiazidas es la indapamida. Actualmente se dispone de la forma de liberación retardada, que ha demostrado su eficacia y seguridad en el tratamiento de la HTA<span class="elsevierStyleSup">17</span>. En un estudio reciente se ha comprobado su capacidad para reducir la hipertrofia ventricular<span class="elsevierStyleSup">18</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los diuréticos de asa (furosemida y bumetanida) poseen un efecto natriurético y diurético muy potente, pero la duración de este efecto es muy corta (entre 3 y 6 h). Su uso debe considerarse en la insuficiencia renal (creatinina superior a 2 mg/dl), en la insuficiencia cardíaca congestiva con retención hidrosalina, en casos de HTA resistente o en combinación con el minoxidilo. En cambio, la torasemida, que bloquea los canales del cloro del asa Henle, posee un efecto diurético menos intenso pero mantenido en el tiempo<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Además de su acción natriurética, podría antagonizar el efecto de la angiotensina II en la pared vascular, produciendo un efecto vasodilatador<span class="elsevierStyleSup">20</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Entre los diuréticos ahorradores de potasio disponibles (triamtereno, amiloride y espironolactona), el más utilizado es la espironolactona. Al importante beneficio que ejerce en términos de morbimortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca grave<span class="elsevierStyleSup">21</span>, se suma un posible efecto como inhibidor de la fibrosis miocárdica, lo que le convierte en un fármaco útil en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">22</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Bloqueadores beta</span></p><p class="elsevierStylePara">La afinidad por los diferentes subtipos de receptores beta, que determina su cardioselectividad, y su posible actividad simpaticomimética intrínseca (ASI) diferencian entre sí al gran número de bloqueadores beta disponible. En general reducen el gasto cardíaco y algunos, como el nebivolol, provocan además vasodilatación periférica mejorando la disfunción endotelial mediante la liberación de óxido nítrico<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Dado su efecto antiarrítmico y antianginoso, se convierten en fármacos de elección en pacientes hipertensos con cardiopatía coronaria asociada. En pacientes con HTA e insuficiencia cardíaca, algunos de ellos, como el bisoprolol, el metoprolol y el carvedilol, han demostrado un efecto beneficioso<span class="elsevierStyleSup">24-27</span>. En cambio, debe evitarse su uso en pacientes con enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, con enfermedad vascular periférica y en enfermos diabéticos y con hipertrigliceridemia, dado su efecto deletéreo sobre el metabolismo lipídico<span class="elsevierStyleSup">28</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Bloqueadores de los canales del calcio (BCC)</span></p><p class="elsevierStylePara">Su mecanismo de acción deriva del bloqueo específico de los canales de calcio tipo L, produciendo una vasodilatación de la pared vascular. Este efecto es más acusado en el caso de los dihidropiridínicos (nifedipino, nitrendipino, amlodipino, felodipino, lacidipino y lecardipino) que en el de los no dihidropiridínicos. Las benzotiacepinas (diltiazem) y las fenilalquilaminas (verapamilo) poseen un efecto adicional sobre la contractilidad miocárdica y las células cardíacas de conducción.</p><p class="elsevierStylePara">Probablemente sea el grupo terapéutico que ha experimentado un mayor avance en los últimos años. La polémica sobre el uso de los BCC surgió a mediados de la década de los noventa a raíz de algunas publicaciones basadas en estudios de casos y controles en las que se observó un incremento de la mortalidad por infarto de miocardio con el uso de BCC de acción corta<span class="elsevierStyleSup">29-31</span>. Asimismo, se apuntó que podían aumentar el riesgo de padecer cáncer y hemorragia digestiva<span class="elsevierStyleSup">32,33</span>. Dos metaanálisis recientes obtuvieron conclusiones discrepantes. En el de Pahor et al<span class="elsevierStyleSup">34</span>, que incluyó a 27.743 pacientes procedentes de 9 estudios controlados, se observó un aumento de la mortalidad por infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y episodios cardiovasculares mayores entre los pacientes tratados con BCC. Por el contrario, en el estudio de Neal et al<span class="elsevierStyleSup">35</span> se encontró un beneficio claro en los pacientes tratados con BCC respecto a placebo y resultados similares en comparación con cualquier otro grupo terapéutico.</p><p class="elsevierStylePara">En los últimos años se han llevado a cabo numerosos ensayos clínicos con BCC. Entre ellos destacamos los que se comentan a continuación. El estudio STOP­2<span class="elsevierStyleSup">36</span> sobre morbimortalidad cardiovascular en pacientes ancianos demostró un efecto similar en la prevención de ictus, infarto de miocardio y otros acontecimientos cardiovasculares fatales entre los que recibieron un tratamiento convencional (50 mg de atenolol, 100 mg de metoprolol, 5 mg de pindolol o 25 mg de hidroclorodiazida más 2,5 mg de amiloride al día) y los que fueron tratados con inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA) o BCC.</p><p class="elsevierStylePara">Otros estudios avalan la eficacia y seguridad de los BCC. En el estudio INSIGHT<span class="elsevierStyleSup">37</span> se comparó la reducción de la morbimortalidad cardiovascular y cerebrovascular en hipertensos de alto riesgo (pacientes entre 55 y 80 años con presión arterial >= 150/95 o presión arterial sistólica [PAS] >= 160 mmHg), de los que 3.157 pacientes se aleatorizaron a recibir nifedipino y 3.164 hidroclorotiazida más amilorida. Las cifras iniciales de la presión arterial fueron 173 ± 14/99 ± 9 mmHg, que se redujeron a 138 ± 12/82 ± 7 mmHg al término del estudio. El efecto antihipertensivo obtenido fue similar en ambos grupos y no se encontraron diferencias en cuanto a la morbimortalidad (p = 0,34).</p><p class="elsevierStylePara">El estudio NORDIL<span class="elsevierStyleSup">38</span> llegó a conclusiones semejantes. En este estudio noruego se incluyó a 10.881 pacientes con una edad comprendida entre 50-74 años, asignados a recibir tratamiento con diltiazem o bien a recibir bloqueadores beta o diuréticos. El objetivo principal del estudio fue la combinación de accidente cerebrovascular (ACV) mortal o no mortal, infarto de miocardio y otras muertes de causa cardiovascular. La reducción de la presión arterial fue similar en ambos grupos, registrándose 403 episodios de la variable principal en el grupo de diltiazem frente a 400 en el otro grupo.</p><p class="elsevierStylePara">También se han demostrado otras propiedades de los BCC que van más allá del mero control tensional, como sería su buen perfil metabólico en el hiperinsulinismo y efectos antiarterioscleróticos en relación con la mejora de la disfunción endotelial, replicación celular, efecto antioxidante e inhibición de la síntesis de la matriz. Así, en el estudio PREVENT<span class="elsevierStyleSup">39</span> se demostró la eficacia del amlodipino para reducir el grosor de la pared de la arteria carótida: los pacientes asignados al grupo placebo experimentaron un aumento del grosor de la íntima y de la capa media de 0,033 mm, mientras que en los que recibieron amlodipino se produjo un descenso del grosor de 0,0126 mm (p < 0,007). Resultados similares se obtuvieron en un subestudio del estudio INSIGHT<span class="elsevierStyleSup">40</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a los efectos secundarios graves atribuidos a los BCC (hemorragia digestiva y cáncer), en ninguno de los estudios sobre morbimortalidad comentados se encontró un mayor riesgo. En un subestudio prospectivo de 5 años de seguimiento de los pacientes del STOP-2<span class="elsevierStyleSup">41</span>, el riesgo de padecer cáncer entre los asignados a recibir tratamiento convencional fue de 0,92 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,80-1,06), mientras que fue de 0,96 (IC del 95%, 0,83-1,10) para los tratados con BCC y de 0,99 (IC del 95%, 0,86-1,13) para los que tomaron IECA.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina</span></p><p class="elsevierStylePara">Aunque la acción antihipertensiva de los IECA depende fundamentalmente del bloqueo de la síntesis de la angiotensina II y del aumento de la bradicinina tisular y sérica, estos fármacos favorecen también la producción de prostaglandinas vasodilatadoras y de otros péptidos vasoactivos, y aumentan la secreción de factores relajantes derivados del endotelio, como el óxido nítrico. Todo ello se traduce en una reducción de las resistencias periféricas sin aumentar el gasto ni la frecuencia cardíacas.</p><p class="elsevierStylePara">Numerosos estudios avalan la eficacia y seguridad de los IECA en el tratamiento de la HTA. Los estudios CAPPP<span class="elsevierStyleSup">42</span> y STOP-2<span class="elsevierStyleSup">36</span> demostraron un efecto sobre la morbimortalidad cardiovascular similar al de los diuréticos y bloqueadores beta. En la actualidad se consideran como fármacos de primera línea en el tratamiento de la HTA<span class="elsevierStyleSup">43</span>. Entre sus indicaciones más precisas estarían los pacientes con renina elevada<span class="elsevierStyleSup">44</span>, aunque también tienen eficacia en pacientes con renina baja<span class="elsevierStyleSup">45</span>, probablemente por su efecto inhibitorio sobre el sistema renina-angiotensina local. Los IECA han demostrado además beneficios adicionales a los derivados de la mera reducción de la presión arterial. En el metaanálisis de Schmieder et al<span class="elsevierStyleSup">46</span> se concluyó que éste era el grupo farmacológico que más disminuía la hipertrofia ventricular. También han demostrado ser los que reducen en mayor medida la microalbuminuria en los pacientes con HTA esencial<span class="elsevierStyleSup">47</span> y los que más retrasan la progresión de la insuficiencia renal en pacientes diabéticos y no diabéticos<span class="elsevierStyleSup">48</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio HOPE<span class="elsevierStyleSup">49</span> fueron incluidos 9.297 pacientes de alto riesgo cardiovascular con una edad igual o superior a 55 años y con antecedentes de enfermedad coronaria, ACV, vasculopatía periférica o diabetes mellitus asociada a otro factor de riesgo (HTA, hipercolesterolemia, concentraciones bajas de colesterol HDL, tabaquismo o microalbuminuria documentada). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ramipril o placebo. El grupo tratado con ramipril presentó un riesgo relativo de 0,78 (IC del 95%, 0,70-0,86; p < 0,001) para infarto de miocardio, ACV o muerte de causa cardiovascular. La mortalidad global también se redujo en un 16% (p < 0,005). El hecho de que la mayoría de los pacientes no fuera hipertensa en el momento de su inclusión, y que el descenso de la presión arterial observado al término del estudio fuera muy discreto, respalda la idea de que los IECA ejercen un beneficio adicional al descenso de la presión arterial.</p><p class="elsevierStylePara">Del mismo modo que los BCC, los IECA han demostrado poseer un efecto antiarteriosclerótico, con mejora de la disfunción endotelial en pacientes normotensos. El estudio SECURE<span class="elsevierStyleSup">50</span>, que inicialmente incluyó a 818 pacientes procedentes del estudio HOPE a los que se realizó una ecografía-Doppler carotídea, encontró un resultado beneficioso sobre la progresión de la arteriosclerosis.</p><p class="elsevierStylePara">El estudio PROGRESS<span class="elsevierStyleSup">51</span> ha demostrado la eficacia de la combinación de perindopril (4 mg/día) e indapamida (2,5 mg/día) en la reducción de la morbimortalidad por ACV en pacientes con ACV previo. La reducción de la morbimortalidad obtenida por esta combinación fue del 43%, gracias a una reducción de la PAS/presión arterial diastólica (PAD) de 12,3/5,0 mmHg. Sin embargo, el riesgo de padecer un nuevo ACV en pacientes con ACV previo tratados con perindopril en monoterapia sólo descendió un 5%, logrando una discreta reducción de la presión arterial (PAS/PAD: 4,9/2,8 mmHg).</p><p class="elsevierStylePara">Parece que existen diferencias entre los distintos IECA, por lo que en principio no debe asumirse un efecto de clase y extrapolar los resultados de los ensayos clínicos a todos los fármacos de esta familia<span class="elsevierStyleSup">52</span>. Se sabe que algunos de ellos, sobre todo el quinapril y ramipril, tienen una mayor actividad tisular<span class="elsevierStyleSup">53</span>. Así, por ejemplo, no está claro si los efectos beneficiosos demostrados por el ramipril en el estudio HOPE son comunes a todos los IECA o son debidos a la capacidad de este fármaco para penetrar en los tejidos. Del mismo modo, el captopril (SAVE)<span class="elsevierStyleSup">54</span> y el enalapril (SOLVD)<span class="elsevierStyleSup">55</span> demostraron eficacia en la prevención de episodios isquémicos en pacientes con disfunción ventricular izquierda; sin embargo, el tandolapril (TRACE)<span class="elsevierStyleSup">56</span> no previno acontecimientos isquémicos en pacientes después de sufrir un infarto agudo de miocardio. En definitiva, hasta que se disponga de estudios controlados que resuelvan esta cuestión, se debería prescribir el IECA que para cada situación clínica haya demostrado eficacia en un ensayo clínico<span class="elsevierStyleSup">57</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente, queda aún por confirmar el beneficio que sobre la calidad de vida ejercen los IECA respecto a otros grupos terapéuticos<span class="elsevierStyleSup">58</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II)</span></p><p class="elsevierStylePara">Estos fármacos actúan sobre el sistema renina-angiotensina (SRA), bloqueando los receptores AT1 que median las acciones vasoconstrictoras, secretoras y proliferativas de la angiotensina II.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque desde un punto de vista práctico los ARA II no han demostrado tener diferencias clínicas relevantes respecto a los IECA<span class="elsevierStyleSup">59</span>, algunos pacientes sí parecen responder al tratamiento con ARA II a pesar de no haberlo hecho con IECA<span class="elsevierStyleSup">60</span>. Además, los ARA II han demostrado ser mucho mejor tolerados que cualquier otra clase de antihipertensivos (sus efectos secundarios son similares a los de un placebo), lo que incide decisivamente en el cumplimiento terapéutico. En un estudio reciente el 50,9% de los pacientes tratados con losartán seguía tomándolo tras 48 meses de tratamiento, en comparación con los que tomaban IECA (46,5%), BCC (40,7%), bloqueadores beta (34,7%) o tiazidas (16,4%)<span class="elsevierStyleSup">61</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La investigación con los ARA II se ha centrado en mayor medida en su efecto beneficioso sobre la protección cardiovascular. Así, estos fármacos han demostrado su eficacia a la hora de reducir la masa ventricular en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda<span class="elsevierStyleSup">62-64</span>, así como para disminuir la microalbuminuria en pacientes con HTA esencial de forma similar a los IECA<span class="elsevierStyleSup">65</span>. Es probable que el efecto beneficioso de los ARA II vaya más allá de la mera reducción de la presión arterial. En este sentido, en el estudio LIFE<span class="elsevierStyleSup">66</span>, que incluyó a 9.193 pacientes hipertensos de 55-80 años de edad con signos electrocardiográficos de hipertrofia ventricular izquierda, se observó que los pacientes tratados con losartán presentaron una morbimortalidad cardiovascular (la variable principal de valoración final combinada estaba formada por mortalidad cardiovascular, ictus e infarto de miocardio) un 13% inferior (p = 0,021) al grupo de pacientes tratados con atenolol, a pesar de que ambos tratamientos redujeron la presión arterial de manera similar. Concretamente, los pacientes tratados con losartán presentaron una reducción adicional de ictus de un 25% en comparación con los tratados con atenolol. Asimismo, se observó una menor tasa de diabetes de nueva aparición entre los pacientes tratados con losartán, hecho que ya se había observado previamente en otros estudios con IECA<span class="elsevierStyleSup">42,49</span>. Es de destacar que el estudio LIFE ha sido el primero y hasta el momento único estudio capaz de establecer diferencias en prevención primaria de morbimortalidad cardiovascular entre los distintos grupos de fármacos antihipertensivos.</p><p class="elsevierStylePara">El papel que desempeñan los ARA II en el tratamiento de los pacientes hipertensos con nefropatía diabética se comentará en el apartado correspondiente.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Bloqueadores alfa</span></p><p class="elsevierStylePara">En este momento el fármaco más utilizado del grupo es, por su alta selectividad, la doxazosina. Los efectos secundarios principales derivados de su uso (mareos, síncope, cefalea y debilidad) ocurren sobre todo en pacientes con depleción de volumen o tratados previamente con otros fármacos hipotensores. El empleo de doxazosina de liberación retardada minimiza la aparición de dichos efectos secundarios<span class="elsevierStyleSup">67</span>. Entre las ventajas que aporta se encuentran su mejor perfil sobre el metabolismo lipídico y la mejora sobre la sensibilidad a la insulina<span class="elsevierStyleSup">68</span>. Además es el fármaco de elección en los pacientes hipertensos que presentan hipertrofia benigna de próstata.</p><p class="elsevierStylePara">El estudio ALLHAT<span class="elsevierStyleSup">69</span>, que incluyó a 24.335 pacientes hipertensos que tuvieran al menos un factor de riesgo para cardiopatía isquémica, demostró que los pacientes tratados con doxazosina presentaron un mayor riesgo de mortalidad por insuficiencia cardíaca respecto a los que tomaron clortalidona (8,13 respecto al 4,45% a los 4 años; p < 0,001), aunque no hubo diferencias en cuanto a la incidencia de infarto de miocardio fatal o no fatal. Se desconocen las causas que originaron estas diferencias. Debido a estos resultados, el uso de estos fármacos como tratamiento antihipertensivo de primera línea es objeto de debate.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Simpaticolíticos de acción central</span></p><p class="elsevierStylePara">Aunque la clonidina se ha abandonado como fármaco antihipertensivo, la metildopa continúa ocupando un lugar destacado en el tratamiento de la HTA durante el embarazo. Otros nuevos fármacos como la moxonidina y rilmenidina, que actúan sobre los receptores imidazolidínicos en el sistema nervioso central, reducen el tono simpático, lo que provoca un descenso de las resistencias periféricas y una reducción de la presión arterial. A pesar de su reciente introducción, estos fármacos ya han demostrado su seguridad y eficacia en el tratamiento de la HTA<span class="elsevierStyleSup">70</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Combinaciones terapéuticas</span></p><p class="elsevierStylePara">El control óptimo de la presión arterial es a menudo difícil y en muchas ocasiones requiere la asociación de dos o más fármacos<span class="elsevierStyleSup">71</span>. En el estudio HOT<span class="elsevierStyleSup">72</span>, en el que se logró reducir la PAD por debajo de 90 mmHg en más del 90% de los pacientes tratados, un 70% de los mismos recibió tratamiento combinado. En caso de fracaso terapéutico, es preferible la asociación de fármacos al aumento de dosis hasta alcanzar concentraciones máximas (lo que acarrea un mayor riesgo de provocar efectos secundarios) o al cambio de grupo terapéutico.</p><p class="elsevierStylePara">La combinación de fármacos en el tratamiento de la HTA pretende un efecto aditivo de los mismos, de modo que la acción antihipertensiva de la combinación sea superior a la de cada uno de ellos por separado. Las combinaciones farmacológicas más eficaces suelen ser las que incluyen fármacos con mecanismos de acción diferentes. Laragh<span class="elsevierStyleSup">73</span> propone la asociación de fármacos en función del volumen intravascular y de los valores de renina. En la tabla 2 y la figura 1 se recogen las asociaciones más lógicas y los fármacos que actúan disminuyendo el volumen intravascular o mediante el bloqueo de la renina.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v120n03-13042646tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v120n03-13042646tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Asociaciones farmacológicas. IECA: inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina; ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II. (Modificada de Lyp GYP et al. J Hum Hypertens 1998; 12:761.)</span></p><p class="elsevierStylePara">La asociación de BCC no dihidropiridínicos y bloqueadores beta puede producir efectos indeseables debido a su efecto común sobre la frecuencia cardíaca<span class="elsevierStyleSup">74</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Nuevos grupos terapéuticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los nuevos enfoques sobre la fisiopatología de la HTA han llevado al desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas. Se están estudiando agonistas de la dopamina como el fenoldopam, que ha demostrado ser tan eficaz como el nitroprusiato, pero por el momento no es posible su utilización por vía oral<span class="elsevierStyleSup">75</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los inhibidores de la vasopeptidasa como el omapatrilato, no sólo inhiben la endopetidasa neutra, sino también la enzima conversiva de la angiotensina, con lo que se produce un efecto vasodilatador a través del bloqueo de la angiotensina II y un aumento de las concentraciones de péptido natriurético auricular, cerebral y de las bradicininas<span class="elsevierStyleSup">76</span>. Parecen ser prometedores tanto en el tratamiento de la HTA como de la insuficiencia cardíaca<span class="elsevierStyleSup">77</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el grupo de los antagonistas de la endotelina 1, el bosentán ha demostrado un efecto beneficioso en la HTA<span class="elsevierStyleSup">78</span>, aunque es necesario determinar sus indicaciones y seguridad a largo plazo.</p><p class="elsevierStylePara">Existen otros grupos farmacológicos en estudio como los agentes relacionados con la serotonina, o los inhibidores de la renina, como el aliskirén (SPP100), ya en fase clínica con voluntarios sanos.</p><p class="elsevierStylePara">Tratamiento de la hipertensión arterial en situaciones especiales</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Diabetes</span></p><p class="elsevierStylePara">La HTA es un problema frecuente en el paciente diabético. La incidencia de HTA en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 aumenta con el tiempo de evolución de la enfermedad, estimándose en un 33% a los 20 años y en un 70% a los 40 años<span class="elsevierStyleSup">79</span>. La HTA está presente en el 15-25% de los pacientes diabéticos que presentan microalbuminuria y en el 75-85% cuando existe macroalbuminuria. En el momento de diagnosticarse una diabetes mellitus tipo 2, el 39% de los pacientes ya es hipertenso<span class="elsevierStyleSup">80</span>. La coexistencia de HTA y diabetes mellitus supone un alto riesgo cardiovascular, de una magnitud similar a la de la enfermedad aterosclerótica ya establecida.</p><p class="elsevierStylePara">El estudio UKPDS<span class="elsevierStyleSup">81</span> puso de manifiesto la importancia del control de la presión arterial en los pacientes diabéticos. En este estudio se incluyó a 1.148 pacientes seguidos durante 9 años y tratados con el objetivo de mantener una presión arterial inferior a 150/85. Se consiguió disminuir el riesgo de muerte relacionada con la diabetes (32%), ACV agudo (44%), insuficiencia cardíaca (56%) y, en menor medida, con el infarto de miocardio (21%). Esta reducción de la presión arterial consiguió un descenso del riesgo de complicaciones diabéticas aún mayor que el obtenido con el control estricto de las glucemias. Esta conclusión fue válida tanto para las complicaciones macrovasculares como para las microvasculares (esta última complicación se redujo en un 37%, siendo evidente la menor necesidad de fotocoagulación retiniana). Además, el beneficio obtenido por la reducción de la presión arterial sobre el desarrollo de complicaciones diabéticas fue independiente del grado de control glucémico alcanzado.</p><p class="elsevierStylePara">Otros estudios han demostrado también un beneficio importante de la reducción de la presión arterial sobre la morbimortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos. Así, en el subgrupo de 1.503 pacientes diabéticos del estudio HOT<span class="elsevierStyleSup">72</span> se observó una reducción de la incidencia total de episodios cardiovasculares mayores (infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal y muerte cardiovascular) de un 51% en el grupo que tenía por objetivo la reducción de la PAD igual o menor de 80 mmHg, en comparación con el grupo que alcanzó una PAD de 90 mmHg o inferior. Por tanto, en este estudio se demostró un beneficio adicional en los pacientes diabéticos al intentar una reducción activa en las cifras de presión arterial por debajo de lo recomendado en pacientes no diabéticos. Si estos hallazgos se confirman, el objetivo de presión arterial inferior a 130/85 recomendada para los diabéticos por el VI Joint National Committee (JNC)<span class="elsevierStyleSup">11</span> y la Organización Mundial de la Salud (OMS)<span class="elsevierStyleSup">12</span> tendrá que ser rebajado.</p><p class="elsevierStylePara">Los IECA son los fármacos de elección en los pacientes con diabetes tipo 1. En el análisis de los 717 pacientes diabéticos del estudio CAPPP<span class="elsevierStyleSup">42</span>, los asignados al grupo de captopril presentaron una tasa de infartos de miocardio, ictus o muertes cardiovasculares un 14% inferior a la de los pacientes tratados con diuréticos o bloqueadores beta.</p><p class="elsevierStylePara">En el subestudio MICRO-HOPE<span class="elsevierStyleSup">82</span> se incluyó a 3.577 pacientes diabéticos con una edad mayor o igual a 55 años y que habían sufrido un episodio cardiovascular previo o tenían al menos otro factor de riesgo. Fueron aleatorizados a recibir ramipril (10 mg diarios) o placebo y vitamina E o sólo placebo. A los 4,5 años de seguimiento se interrumpió el estudio al observarse un beneficio del 25% en la variable principal (combinación de infarto de miocardio, ictus o muerte de causa cardiovascular) en el grupo asignado a ramipril. Tras ajustar los resultados a los cambios de la PAS (2,4 mmHg) y la PAD (1 mmHg), aún perduraba el efecto beneficioso del ramipril, lo que confirma el efecto vasculoprotector de este fármaco añadido a su efecto hipotensor.</p><p class="elsevierStylePara">En los no diabéticos, los IECA han demostrado también ser superiores a los BCC en lo que respecta a la prevención de complicaciones cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">83,84</span>. Sin embargo, el estudio SHEP demostró la utilidad de los diuréticos en pacientes diabéticos de edad avanzada con HTA sistólica aislada al experimentar una reducción del 34% en las complicaciones cardiovasculares mayores<span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Mientras que los IECA han demostrado un efecto beneficioso sobre el deterioro de la función renal en los pacientes con nefropatía secundaria a diabetes tipo 1<span class="elsevierStyleSup">85</span>, la indicación de estos fármacos en los pacientes con nefropatía debida a diabetes tipo 2 es menos clara. Seis pequeños estudios que incluyeron a un total de 352 pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía demostraron que los IECA fueron más eficaces que otros antihipertensivos (excepto los ARA II, que no fueron incluidos) respecto a la reducción de la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">86</span>. Sin embargo, estos estudios no tuvieron suficiente poder estadístico para detectar un efecto de los IECA sobre el deterioro de la tasa de filtración glomerular. Hasta el momento, la única evidencia de prevención del deterioro de la función renal en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética la han ofrecido los estudios IDNT<span class="elsevierStyleSup">87</span>, RENAAL<span class="elsevierStyleSup">88</span> e IRMA II<span class="elsevierStyleSup">89</span>. El estudio IDNT<span class="elsevierStyleSup">87</span>, en el que fueron incluidos 1.715 pacientes hipertensos con nefropatía debida a diabetes tipo 2, demostró que irbesartán (300 mg/día) fue superior al amlodipino (10 mg/día) o el tratamiento convencional (excepto ARA II, IECA y BCC) en la prevención de la progresión de la nefropatía diabética, siendo este efecto beneficioso independiente de la disminución de la presión arterial alcanzada. Así, los pacientes tratados con irbesartán tuvieron un riesgo de presentar duplicación de la concentración sérica inicial de creatinina, instauración de insuficiencia renal terminal o muerte debida a cualquier causa un 20% inferior que los pacientes tratados con tratamiento convencional y un 23% menor que los pacientes tratados con amlodipino.</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio RENAAL<span class="elsevierStyleSup">88</span> se incluyó a 1.513 pacientes con nefropatía debida a diabetes tipo 2, asignados aleatoriamente a recibir losartán (50-100 mg/día) o tratamiento convencional (excepto IECA y otros ARA II). En los pacientes tratados con losartán se evidenció un riesgo un 25% menor de presentar duplicación de la concentración inicial de creatinina y un 28% menor de padecer insuficiencia renal terminal, no observándose diferencias respecto a la mortalidad. Además, se apreció una reducción del valor de proteinuria basal de un 35%. Como en el estudio IDNT, el beneficio obtenido fue superior al atribuible a la mera reducción de la presión arterial. En cambio, en ambos estudios la morbimortalidad cardiovascular resultó similar en todos los grupos terapéuticos, probablemente porque el número de casos incluidos fue insuficiente.</p><p class="elsevierStylePara">Por último, el estudio IRMA II<span class="elsevierStyleSup">89</span> demostró el efecto beneficioso del irbesartán en la progresión de la microalbuminuria debida a nefropatía por diabetes tipo 2. El estudio incluyó a un total de 590 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y microalbuminuria aleatorizados a recibir placebo, 150 o 300 mg diarios de irbesartán. La variable principal de eficacia del estudio fue el tiempo transcurrido hasta el inicio de nefropatía diabética. Los pacientes tratados con 300 mg/día de irbesartán presentaron una reducción de la proteinuria en un 38% respecto a la concentración de proteinuria basal. Además, el restablecimiento de la normoalbuminuria también fue más frecuente en el grupo de pacientes tratados con 300 mg diarios de irbesartán. Una vez más, el efecto beneficioso producido por irbesartán resultó ser independiente del descenso de la presión arterial.</p><p class="elsevierStylePara">Por todo ello, la American Diabetes Association ha establecido recientemente que los ARA II son los fármacos de elección en los pacientes hipertensos con diabetes tipo 2<span class="elsevierStyleSup">90</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Nefropatía</span></p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con HTA e insuficiencia renal crónica (IRC) el control de la presión arterial enlentece la progresión de la enfermedad. En el estudio MDRD<span class="elsevierStyleSup">91</span> se apuntó que debe intentarse una reducción más enérgica de la presión arterial en pacientes con IRC y proteinuria. Diversos estudios han demostrado que los IECA son los fármacos que ejercen un mayor beneficio en estos pacientes. Probablemente el efecto beneficioso de los IECA trascienda una vez más al beneficio que se desprende del simple efecto antihipertensivo<span class="elsevierStyleSup">92</span>. En el estudio REIN<span class="elsevierStyleSup">93</span>, en el que se incluyó a 352 pacientes divididos en dos grupos (pacientes con 1 a 3 g de proteinuria al día y pacientes con más de 3 g), se aleatorizaron a recibir ramipril o placebo, manteniendo la PAD por debajo de 90 mmHg. El estudio se interrumpió porque al mes de tratamiento en el grupo de más de 3 g/día se observó un claro beneficio en el declive de la función glomerular y la proteinuria. En un metaanálisis de Jafar et al<span class="elsevierStyleSup">94</span> los IECA fueron los fármacos que evidenciaron un mayor beneficio en los pacientes con IRC no diabéticos con proteinuria y posiblemente también sin proteinuria<span class="elsevierStyleSup">95</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a las cifras de presión arterial, se recomienda como objetivo 130/80 mmHg para pacientes con proteinuria menor de 1 g/día y 125/75 mmHg para pacientes con más de 1 g/día<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Estratificación según el riesgo cardiovascular y objetivos del tratamiento antihipertensivo</p><p class="elsevierStylePara">Como se ha comentado con anterioridad, la elección de una determinada estrategia terapéutica debe individualizarse en función del riesgo cardiovascular de cada paciente<span class="elsevierStyleSup">96</span>. La estratificación del riesgo cardiovascular se ha establecido mediante el consenso de los expertos. Existen dos informes, uno emitido por la JNC-VI<span class="elsevierStyleSup">11</span> y otro por la OMS<span class="elsevierStyleSup">12</span>, que coinciden en lo fundamental. La JNC-VI<span class="elsevierStyleSup">11</span> considera tres grupos de riesgo: A, B y C. El grupo A incluye a los pacientes que no presentan enfermedades cardiovasculares (cardíaca, cerebral, renal o arterial periférica), lesión en órganos diana u otros factores de riesgo. El grupo B lo integran los pacientes que presentan uno o más FRCV (que no sea diabetes), pero en ausencia de enfermedad orgánica hipertensiva y de enfermedad cardiovascular. El grupo C engloba a los pacientes hipertensos con afectación orgánica, enfermedad cardiovascular clínica o diabetes, con o sin otros factores de riesgo.</p><p class="elsevierStylePara">En función de esta estratificación se recomiendan los siguientes objetivos de presión arterial:</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">­ Pacientes pertenecientes a los grupos de riesgo A y B: < 140/90 mmHg.</p><p class="elsevierStylePara">­ Pacientes con lesión orgánica hipertensiva, enfermedad cadiovascular, sin diabetes: < 130/85 mmHg.</p><p class="elsevierStylePara">­ Diabetes. Nefropatía con proteinuria menor de 1 g/día: < 130/80 mmHg.</p><p class="elsevierStylePara">­ Insuficiencia renal crónica con proteinuria > 1 g/día: 125/75 mmHg.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Por último, en función del riesgo cardiovascular y de la presión arterial inicial que presenta cada paciente se ha establecido una estrategia terapéutica, de modo que, lógicamente, el esfuerzo terapéutico es más enérgico y temprano en las categorías de riesgo mayor. En la figura 2 se expone el esquema en el que se recoge la actitud terapéutica (tratamiento farmacológico y/o no farmacológico) según la estratificación de riesgo cardiovascular de cada paciente.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v120n03-13042646tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Esquema de tratamiento actual. Presión arterial (PA) alta: 130-139/85-89 mmHg; estadio 1: 140-159/90-99 mmHg; estadio 2-3 > 160/100 mmHg; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.</span></p><p class="elsevierStylePara">Es interesante señalar que algunos datos recientes parecen apuntar hacia la conveniencia de ser aún más exigentes a la hora de reducir la presión arterial. En el estudio HOT<span class="elsevierStyleSup">72</span>, en el que se incluyó a 18.790 pacientes de entre 50 y 80 años, y cuyo objetivo era el número de episodios cardiovasculares mayores y todas las causas de mortalidad cardiovascular para tres intervalos de PAD (< 90, < 85 y < 80 mmHg), la incidencia más baja de episodios ocurrió en los pacientes con una PAD de 82,6 mmHg y una PAS de 138,8 mmHg. En este mismo estudio, los pacientes diabéticos con una PAD menor de 80 mmHg presentaron una reducción de episodios del 51% con respecto al grupo de PAD de 90 mmHg. En esta misma línea, Vasan et al<span class="elsevierStyleSup">97</span> encontraron un incremento del riesgo cardiovascular en pacientes con presión arterial normal-alta (PAS: 130-139, y/o PAD: 85-89 mmHg), aunque habrá que esperar a comprobar el beneficio de la reducción de dichas cifras de presión arterial. Por último, el estudio SHEP<span class="elsevierStyleSup">16</span> demostró el beneficio de tratar la PAS aislada en cuanto a una menor incidencia de episodios cerebrovasculares y coronarios, a pesar de reducir la PAD a 70 mmHg. En cualquier caso, la cuestión de hasta qué nivel es conveniente reducir la presión arterial en cada grupo de riesgo es algo que se deberá establecer sobre la base de los resultados de futuros estudios diseñados en este sentido.</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">En los últimos años se ha producido un aumento espectacular del número de ensayos clínicos realizados en pacientes hipertensos, lo que ha permitido abordar el tratamiento de la HTA desde la evidencia, estableciendo con mejor criterio los objetivos de presión arterial más adecuados para prevenir la enfermedad cardiovascular, y pudiendo escoger de entre un cada vez más amplio arsenal terapéutico el o los fármacos más adecuados para cada paciente. Los nuevos fármacos actúan con más precisión sobre los mecanismos fisiopatológicos de la HTA, lo que los hace cada día más eficaces y seguros. Aun así a menudo es difícil alcanzar una cifra de presión arterial satisfactoria con un solo fármaco. En estos casos es aconsejable el uso de combinaciones terapéuticas de contrastada eficacia. También hemos aprendido que parte del efecto beneficioso de algunos antihipertensivos excede a la mera reducción de la presión arterial que provocan, sobre todo en lo que se refiere a la protección de los órganos diana. Futuros estudios deberán establecer qué fármacos y en qué situaciones clínicas ejercen un beneficio superior para una misma reducción de presión arterial. Hasta entonces, la indicación de cada fármaco (incluso dentro de una misma familia) deberá basarse en los resultados obtenidos en los diversos ensayos clínicos realizados hasta la fecha. En cualquier caso, el tratamiento antihipertensivo siempre deberá individualizarse con objeto de llevar a cabo un tratamiento integral del riesgo cardiovascular de cada paciente. Así, se deberá estratificar dicho riesgo, según las directrices de los expertos<span class="elsevierStyleSup">11,12</span>, en función de la presión arterial basal, los FRCV, la comorbilidad (diabetes e insuficiencia renal fundamentalmente) y la afectación de los órganos diana. No debemos olvidar que las actuaciones no farmacológicas (cambio del estilo de vida, la dieta, el peso, etc.) constituyen un pilar fundamental del tratamiento antihipertensivo. Por último, nuevas familias de antihipertensivos (como los agonistas de la dopamina, los inhibidores de la vasopeptidasa, los antagonistas de la endotelina 1, etc.) prometen desempeñar un papel relevante en un futuro próximo, lo que abre nuevas perspectivas en el tratamiento de la HTA.</p>" "pdfFichero" => "2v120n03a13042646pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:8 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v120n03-13042646tab01.gif" "imagenAlto" => 194 "imagenAncho" => 306 "imagenTamanyo" => 6473 ] ] ] ] ] ] 1 => array:6 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v120n03-13042646tab02.gif" "imagenAlto" => 140 "imagenAncho" => 311 "imagenTamanyo" => 5619 ] ] ] ] ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v120n03-13042646tab03.gif" "imagenAlto" => 536 "imagenAncho" => 730 "imagenTamanyo" => 64563 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Asociaciones farmacológicas. 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