Compartir
array:24 [ "pii" => "S0025775320306485" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.07.031" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-02-26" "aid" => "5416" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U.. Todos los derechos reservados" "copyrightAnyo" => "2020" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "rev" "cita" => "Med Clin. 2021;156:180-6" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:19 [ "pii" => "S2387020621000176" "issn" => "23870206" "doi" => "10.1016/j.medcle.2020.07.021" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-02-26" "aid" => "5416" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "rev" "cita" => "Med Clin. 2021;156:180-6" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Review</span>" "titulo" => "Treatment of Graves’ ophthalmopathy" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "180" "paginaFinal" => "186" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Tratamiento de la oftalmopatía de Graves" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figure 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1351 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 166962 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at0010" "detalle" => "Figure " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Patient with thyroid eye disease in active phase (A). Note chemosis and orbital oedema. There is exophthalmos and strabismus. B: In the inactive phase after treatment with glucocorticoid boluses and tocilizumab. The disease is inactive, but fibrosis sequelae persist. C: After rehabilitative surgery with orbital decompression, strabismus surgery and eyelid retraction surgery. It largely succeeds in restoring the patient's pre-disease normal appearance (photographs shown with the consent of the patient).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Andrés González-García, Marco Sales-Sanz" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Andrés" "apellidos" => "González-García" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Marco" "apellidos" => "Sales-Sanz" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0025775320306485" "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.07.031" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775320306485?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020621000176?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/23870206/0000015600000004/v1_202102171303/S2387020621000176/v1_202102171303/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0025775320302876" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.04.020" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-02-26" "aid" => "5201" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Med Clin. 2021;156:187-90" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artículo especial</span>" "titulo" => "Cinco recomendaciones para aumentar el valor de la práctica clínica" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "187" "paginaFinal" => "190" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Five recommendations to increase the value of clinical practice" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Jordi Varela" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Jordi" "apellidos" => "Varela" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020621000164" "doi" => "10.1016/j.medcle.2020.04.029" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020621000164?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775320302876?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000015600000004/v1_202102130626/S0025775320302876/v1_202102130626/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S0025775320307703" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.11.001" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-02-26" "aid" => "5488" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Med Clin. 2021;156:177-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "¿A quién habría que vacunar primero frente a la COVID-19?" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "177" "paginaFinal" => "179" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Who should be vaccinated against COVID-19 first?" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Rafael Dal-Ré, Victoria Camps" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Rafael" "apellidos" => "Dal-Ré" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Victoria" "apellidos" => "Camps" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020621000218" "doi" => "10.1016/j.medcle.2020.11.005" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020621000218?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775320307703?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000015600000004/v1_202102130626/S0025775320307703/v1_202102130626/es/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisión</span>" "titulo" => "Tratamiento de la oftalmopatía de Graves" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "180" "paginaFinal" => "186" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Andrés González-García, Marco Sales-Sanz" "autores" => array:2 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Andrés" "apellidos" => "González-García" "email" => array:1 [ 0 => "andres.gonzalez@salud.madrid.org" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Marco" "apellidos" => "Sales-Sanz" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Unidad de Enfermedades Sistémicas Autoinmunes y Minoritarias, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS, Madrid, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "CSUR de tumores orbitarios y cirugía de descompresión orbitaria en Oftalmopatía Tiroidea. Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS, Madrid, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Treatment of Graves’ ophthalmopathy" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 679 "Ancho" => 1250 "Tamanyo" => 130728 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A: Paciente con orbitopatía tiroidea activa leve, con ligero exoftalmos derecho, retracción de párpado superior derecho y mínimo edema de partes blandas bilateral. B: la misma paciente de la figura A tras el tratamiento con selenio. Obsérvese la mejoría del edema de partes blandas y la normalización de la retracción del párpado superior derecho. C: Paciente con orbitopatía tiroidea moderada-grave activa con exoftalmos y retracción del párpado superior bilateral, e inflamación orbitaria con hiperemia y edema palpebral y conjuntival. D: el mismo paciente de la figura C 6 meses tras el tratamiento con bolos de glucocorticoides. Se ha inactivado la enfermedad con desaparición de los signos inflamatorios y mejoría parcial de la gravedad (fotografías reproducidas con consentimiento de los pacientes).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La oftalmopatía de Graves (OG) u orbitopatía tiroidea es una enfermedad inmunomediada con afectación de la musculatura extraocular, la grasa y el tejido conectivo orbitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En términos generales se considera la principal manifestación extratiroidea de la enfermedad de Graves, y se presenta de forma clínicamente relevante en uno de cada 20 pacientes con hipertiroidismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Sin embargo, casi la mitad de los pacientes con enfermedad de Graves va a presentar características clínicas sugerentes de OG, por lo que resulta crucial distinguir precozmente las formas moderadas y graves, fundamentalmente las que pueden conllevar ulceración corneal o compresión del nervio óptico, y como consecuencia última la pérdida de visión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Por otro lado, aunque con menos frecuencia, la inflamación ocular puede aparecer en individuos eutiroideos o en situación de hipotiroidismo en el contexto de tiroiditis de Hashimoto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Aunque se especula con una base genética que favorezca la aparición de OG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, todavía no se ha podido dilucidar de forma clara en los diferentes estudios realizados.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La OG suele ser un episodio único autolimitado que se puede dividir en 2 fases, en función de la actividad inflamatoria de la enfermedad. La fase activa, inflamatoria, según el grado de afectación, suele responder a un tratamiento antiinflamatorio inmunosupresor. La fase inactiva, o de secuelas, los pacientes pueden mantener alteraciones estéticas y funcionales derivadas de la afectación de la OG, como el exoftalmos o la diplopía. En estos casos no se recomienda tratamiento inmunosupresor por su escasa efectividad. En cambio, sí existen secuelas con alteración funcional o estética para el paciente, que se pueden resolver o mejorar con el tratamiento quirúrgico rehabilitador.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, las formas leves pueden pasar desapercibidas, y con el tiempo incluso resolverse sin secuelas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A y B). Sin embargo, en la mayoría de casos estos pacientes pueden presentar alteraciones estéticas que comprometen su calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las formas moderadas-graves es fundamental instaurar un tratamiento precoz inmunosupresor que limite la progresión de la enfermedad inflamatoria. El control de la enfermedad tiroidea puede facilitar la mejoría de la afectación orbitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, aunque la evolución suele ser independiente en la mayoría de los casos.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales manifestaciones clínicas consisten inicialmente en un cambio en el aspecto, fundamentalmente por retracción del párpado superior y edema palpebral. En casos más graves aparece quemosis, visión borrosa y sensación de presión o incluso dolor en la zona retrobulbar. Posteriormente suelen presentar exoftalmos, fatigabilidad e incomodidad con la lectura, así como dolor con los movimientos oculares con diplopía. Si la afectación es grave se puede presentar una disminución de la agudeza visual, reducción del campo visual o defecto pupilar aferente, hallazgos que indican un probable compromiso del nervio óptico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">3,8</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Medidas no farmacológicas. Factores favorecedores y pronósticos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal factor modificable ambiental que produce un peor pronóstico en los pacientes con OG es el tabaquismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. La intensidad de la afectación ocular se encuentra muy relacionada con el nivel de tabaquismo y la persistencia del mismo. Es muy importante en estos pacientes el cese del hábito tabáquico. La efectividad del consejo médico para dejar de fumar en pacientes con OG demostró en nuestro medio el cese del hábito en un 42% de los pacientes, y en otro 30% disminuyó el consumo de cigarrillos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha comentado, el control hormonal tiroideo supone un factor importante para la buena evolución de la OG. Además, la situación eutiroidea favorece una buena evolución posquirúrgica de una cirugía rehabilitadora en la fase no activa de la OG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Entre los tratamientos disponibles para la enfermedad de Graves se ha observado que los antitiroideos y la exéresis completa de la glándula tiroidea no modifican el curso de la enfermedad ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>; circunstancia distinta ocurre con el tratamiento con yodo radioactivo, con el que se documenta una relación clara con el empeoramiento de la OG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Esta asociación ha sido tan estrecha y descrita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, que se recomienda en pacientes con alto riesgo de desarrollo o inicio de OG (fumadores, hipertiroidismo con mal control, anticuerpos antirreceptor de tirotropina [TSH] muy elevados) recibir profilaxis con glucocorticoides (GC) orales a dosis medias (0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) durante 6 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Sin embargo, sí se ha observado que la ablación tiroidea total, comparada con la tiroidectomía aislada, mejora significativa y precozmente la actividad de la OG, tanto en casos leves como moderados-graves. No obstante, no hay evidencia suficiente para ofrecer este tratamiento de forma sistemática a los pacientes con enfermedad de Graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Tratamiento farmacológico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se describen las principales características y recomendaciones de tratamiento de la OG. A continuación se detallan cada uno de los tratamientos utilizados para el control de la inflamación.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Glucocorticoides</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Constituyen el pilar fundamental del tratamiento antiinflamatorio en la OG. En relación con la vía de administración se ha evaluado las opciones oral y parenteral, siendo esta última en forma de megadosis, que ha demostrado mayor efectividad con respecto a la terapia oral crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, con menores efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">17–19</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta global de los principales estudios con pulsos de GC intravenosos se encuentra en torno al 70-80% de pacientes respondedores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">17,19,20</span></a>. Se han utilizado diversos esquemas de dosis de GC intravenosos, con dosis acumulativas variables entre los 4,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g hasta los 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g, y ocasionalmente con GC oral asociado durante las infusiones o tras el fin del tratamiento, aunque en general se desaconseja su uso. Se ha demostrado que a mayor dosis de tratamiento, mayor eficacia en los resultados, con la consecuencia de un aumento de los efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Según las recomendaciones del <span class="elsevierStyleItalic">European Group on Graves Orbitopathy</span> (EUGOGO), y en basándonos en nuestra experiencia, la pauta de Kahaly et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> parece la más efectiva en cuanto a conseguir mejoría clínica con menores efectos adversos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C y D). Esta pauta consiste en la administración de <span class="elsevierStyleItalic">bolus</span> de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de metilprednisolona una vez a la semana durante 6 semanas, y posteriormente descender la dosis a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez a la semana durante otras 6 semanas. La dosis total serían 4,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g, por lo que sería muy difícil poder alcanzar dosis hepatotóxicas. Este fatal efecto adverso fue observado utilizando dosis mayores de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, y en algún caso raro de coexistencia con hepatitis autoinmune, en el cual se produjo un fenómeno de rebote tras el cese del tratamiento con GC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. En este sentido, es muy importante advertir de la polifarmacia con otros fármacos hepatotóxicos (antiinflamatorios no esteroideos, estatinas, etc.), así como los fármacos antitiroideos que, en muchos casos, se administran conjuntamente.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de la pauta recomendada por la EUGOGO existe otra pauta alternativa que consiste en 3 pulsos de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de metilprednisolona mensual durante 6 meses con eficacia similar a la pauta estándar, sin mayores efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. En casos de neuropatía óptica en fase activa se recomienda el uso de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g 3 días seguidos, y si responde, repetir la pauta a la semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administración de GC de forma local mediante inyecciones peribulbares ha demostrado disminuir los signos inflamatorios de las OG moderadas, con reducciones de la diplopía y del tamaño muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Sin embargo, existen estudios que sugieren poca eficacia en el uso de las inyecciones perioculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Radioterapia</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radioterapia local se presenta como una terapia de rescate que puede ser útil asociada con GC. La dosis más frecuente suele ser de 2.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rads (20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy) en la zona retroorbitaria, que se administra en 10 sesiones de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rads (2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy) a lo largo de 2 semanas. Un metaanálisis demostró su utilidad para mejorar los síntomas como la diplopía y la afectación inflamatoria de la OG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Sin embargo, existen trabajos que dudan de su utilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a>. Se ha descrito un empeoramiento posradioterapia, que se controlaría con dosis bajas de GC y no se debe interpretar como fracaso del tratamiento. En relación con la técnica de radioterapia empleada no parece haber muchas diferencias entre la terapia volumétrica modulada frente a la terapia de radiación de intensidad modulada, aunque esta última parece aportar mayor seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. En la práctica clínica habitual el papel de la radioterapia quedaría relegada a aquellos pacientes con falta de respuesta adecuada a la corticoterapia, donde este tratamiento asociado a GC a dosis más bajas (mitad de dosis de la pauta de Kahaly et al.) podría ayudar a controlar síntomas. Aunque en general suele ser segura y bien tolerada, existe el riesgo de producir retinopatía, sobre todo en pacientes diabéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Micofenolato</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El micofenolato en su formulación sódica o de mofetilo se ha empleado de forma extensiva en diversas enfermedades autoinmunes sistémicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, a pesar de que únicamente presenta indicación para prevenir el rechazo en el trasplante de órgano sólido. Su comodidad de posología (oral), junto con su seguridad y buena tolerancia, facilitan la adherencia al tratamiento. En la OG se ha utilizado ya sea de forma exclusiva para el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> o asociado a GC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. En este último escenario el estudio <span class="elsevierStyleItalic">moderate-to-severe Graves’ orbitopathy</span> demostró que la utilización de micofenolato sódico a dosis de 360<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas, junto con GC intravenosos, obtuvo unas tasas de respuesta superiores al finalizar el seguimiento con un perfil de efectos adversos muy adecuado. No obstante, existieron tasas de recaídas de forma similar en los 2 grupos, por lo que no queda claro su papel como fármaco de segunda línea, y quizá deban realizarse más estudios para poder establecer su papel definitivo. En lo referente a la monoterapia exclusiva con micofenolato, circunstancia que puede plantearse en aquellos pacientes con intolerancia a GC, solamente disponemos de un estudio realizado en China, donde las respuestas fueron mejores con respecto al tratamiento con GC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Sin embargo, se ha criticado la metodología del estudio al no realizarse un enmascaramiento adecuado. Además, se detectaron casos de neuropatía óptica en pacientes que han recibido micofenolato, lo que nuevamente obliga a realizar mayores estudios para desvelar su verdadera efectividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Rituximab</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un anticuerpo monoclonal que bloquea el CD20, que se expresa en el linfocito B. Su uso fundamental procede de la experiencia en oncohematología, donde revolucionó el esquema de tratamiento de muchos procesos linfoproliferativos, así como en el campo de las enfermedades autoinmunes sistémicas. En relación con la OG se especuló que su utilidad podría ser importante, dado que se trata de una enfermedad mediada por anticuerpos frente al receptor de la TSH. Sin embargo, se observó que con el tratamiento depletivo de célula B los niveles de anticuerpos no se modifican, lo que sugiere que el modo de acción en esta enfermedad sea modulando la actividad de la célula T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Fue el primer tratamiento biológico empleado en la OG después de varias series de casos donde se sugería que mejoraban la puntuación de actividad clínica. Se realizaron 2 ensayos clínicos, cuyos resultados fueron contradictorios. En uno de ellos no se encontraron diferencias entre el tratamiento con rituximab (dosis total de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g) comparado con placebo en la actividad clínica de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. En cambio, Salvi et al. demostraron que rituximab (a dosis de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g y 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g) había mejorado la actividad de la enfermedad y condujo a una mayor inactivación de la OG en comparación con dosis altas de GC intravenosos (7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Se ha especulado mucho sobre el porqué de estos 2 resultados contrapuestos. En un análisis <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span>, usando los criterios de la EUGOGO, los autores de ambos ensayos proponen que los resultados no fueron significativamente diferentes. Atribuyen también los distintos resultados a diferencias en la muestra, con pacientes más jóvenes, con menor duración de la enfermedad, con niveles de anticuerpos antirreceptor de TSH menores en el ensayo europeo, así como diferencias en el hábito tabáquico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Es importante destacar que en uno de los estudios se observaron casos de neuropatía óptica distiroidea, y que en uno de ellos se relacionó con la liberación de citocinas, circunstancia que se alivió con el tratamiento esteroideo. Parece que este tratamiento puede funcionar en aquellos pacientes con OG activa y si la historia de la enfermedad es corta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Actualmente las guías de la EUGOGO recomiendan rituximab en pacientes refractarios a tratamiento esteroideo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Tocilizumab</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de la interleucina 6 (IL-6) y que se utiliza como fármaco biológico en el tratamiento de enfermedades autoinflamatorias y enfermedades autoinmunes sistémicas, como la artritis reumatoide y la arteritis de células gigantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. La IL-6 es una proteína ubicua en el organismo y muy involucrada en el control de la respuesta inflamatoria. En la OG presenta un papel relevante como inductor de la inflamación local en relación con el aumento de la expresión del receptor de tirotropina en el tejido conjuntivo orbitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Tras la buena respuesta y evolución clínica de casos con OG activas que respondieron al tratamiento con tocilizumab, se desarrolló en nuestro país un ensayo clínico doble ciego aleatorizado con placebo que demostró la mejoría en actividad en pacientes con OG refractarias a GC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en la reducción del exoftalmos en la semana 40 en comparación con placebo. En el ensayo se utilizaron dosis de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg, mensual en formulación intravenosa durante 4 meses. Existen, no obstante, otros trabajos donde la administración parenteral subcutánea a dosis de 162<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg durante un total de 4 dosis, que se podrá administrar semanalmente (si el peso<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg) o cada 15 días (peso<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg), ha demostrado seguridad y eficacia en el control de la inflamación de la OG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Teprotumumab</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un anticuerpo monoclonal humanizado frente a la subclase inmunoglobulinas G1. Su acción radica en la unión frente al receptor del factor 1 de crecimiento de la insulina (IGF1R), desempeñando una labor de potente inhibidor de la activación de la señalización del IGF1R, que se encuentra sobreexpresada en los fibroblastos orbitarios y que interviene de forma muy importante en la inflamación de la OG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">1,3,43,44</span></a>. Existen 2 ensayos clínicos de teprotumumab para la OG con resultados muy positivos frente a placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">45,46</span></a>, lo que ha motivado su aprobación por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> para el tratamiento de la OG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. En el primero hasta el 69% de los pacientes en el grupo del fármaco presentaron mejorías significativas en la escala de actividad clínica. Con respecto a la seguridad, los pacientes desarrollaron eventos infecciosos y gastrointestinales, y hubo un caso de encefalopatía inmunológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. El segundo trabajo pivotal se realizó en pacientes con OG de reciente diagnóstico (hasta 9 meses de clínica previa) y con datos de actividad moderada, sin tratamiento con GC previo. Aquellos que recibieron teprotumumab presentaron una tasa de respuesta del 83% frente al 10% en el grupo placebo, y prácticamente en todos los objetivos secundarios (diplopía, proptosis, calidad de vida) presentaron mejoría clínica y estadísticamente significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento consiste en la administración de una primera infusión de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg seguido de 7 infusiones de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg separadas cada 3 semanas.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Ciclosporina/inhibidores del mTOR</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de ciclosporina en la OG se inició a raíz de su acción inhibitoria sobre el linfocito T, al disminuir los niveles de IL-2. El uso de la misma se basa en trabajos antiguos, cuando no existía la terapia biológica. No obstante, existe evidencia que demuestra que la asociación de ciclosporina a dosis de 5-7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg con GC frente a la monoterapia con ciclosporina presenta superioridad en térmicos de actividad clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con ciclosporina se suele reservar para casos refractarios a GC, radioterapia u otra terapia biológica. Sus efectos adversos (toxicidad renal, hipertensión arterial, riesgo de infecciones) y el hecho de requieran un tratamiento prolongado con este fármaco limitan mucho su uso.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Otros tratamientos en la oftalmopatía de Graves</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado su potencial efecto inmunosupresor, tratamientos como metotrexato, azatioprina y las inmunoglobulinas intravenosas se han utilizado con escasa repercusión clínica, o con un beneficio anecdótico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. El metotrexato se ha analizado en estudios retrospectivos como uso asociado con GC con intención de aprovechar su efecto ahorrador de GC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. Sin embargo, se desconoce su potencial efecto en pacientes sin tratamiento esteroideo. Las inmunoglobulinas intravenosas pueden utilizarse en situaciones refractarias, cuando se han empleado tratamientos inmunosupresores potentes y no se desea mayor inmunodepresión, puesto que se ha demostrado que han sido efectivas de forma similar a los GC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. Su coste y la necesidad de mantener la terapia durante varios meses obliga a limitar este tratamiento a situaciones excepcionales. De igual manera que en la terapia biológica con rituximab y teprotumumab, previamente se han utilizado tratamientos anti-factor de necrosis tumoral α (adalimumab, etanercept e infliximab) en casos aislados con resultados poco robustos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Papel de la cirugía en la oftalmopatía de Graves</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cirugía en la OG está indicada en la fase aguda para tratar la neuropatía óptica compresiva que no responda a GC o la exposición corneal refractaria a medidas conservadoras, y en fase inactiva para tratar cualquier secuela que produzca una alteración de la calidad de vida y sea susceptible de mejorarse quirúrgicamente. La cirugía en fase inactiva en casos de retracción palpebral o exoftalmos no debe considerarse una cirugía estética, sino rehabilitadora, ya que los pacientes no tratan de ganar belleza, sino de tener sus ojos lo más parecidos a lo que eran antes de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. La cirugía en la OG ha demostrado mejorar en gran medida la calidad de vida de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cirugía rehabilitadora consiste en uno o más de los procedimientos siguientes: descompresión orbitaria para corrección del exoftalmos, cirugía de los músculos extraoculares para corrección del estrabismo y cirugía de debilitamiento del elevador del párpado superior o el músculo de Müller para corrección de la retracción palpebral. La cirugía palpebral puede requerir también realizar injertos de lámina posterior para tratar la retracción del párpado inferior, o lipectomías para corregir el exceso de grasa orbitaria y retroorbicular (<span class="elsevierStyleItalic">Retro Orbicularis Oculi Fat,</span> ROOF) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la primera descripción del uso de la descompresión orbitaria en la OG se han descrito múltiples variantes de la técnica. Muy pocos de estos artículos tienen suficiente rigor científico como para representar evidencia clínica de alto nivel, por lo que las revisiones de la literatura al final solo pueden resumir las técnicas descritas, y aportar conceptos generales de eficacia y complicaciones. En general la descompresión orbitaria tiene buenos resultados en la corrección del exoftalmos, con un perfil muy aceptable de complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la cirugía del estrabismo es recomendable conseguir un campo de visión binocular única en posición primaria e infraversión con una única cirugía. Al ser un estrabismo restrictivo se recomienda realizar procedimientos debilitantes, fundamentalmente retroinserciones. Existen distintos nomogramas y técnicas para estimar cuál es el procedimiento debilitante óptimo, pero ninguno ha demostrado clara superioridad sobre el resto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la corrección de la retracción palpebral, al igual que sucede con las otras cirugías rehabilitadoras para la OG, no existe una única técnica común para todos los casos. Existen múltiples técnicas que actúan sobre el músculo de Müller y/o el músculo elevador del párpado superior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">24,54</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conclusiones</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La OG es una enfermedad inflamatoria autoinmune que suele cursar en un brote único autolimitado en un par de años.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fase activa se trata médicamente y los fármacos utilizados dependen de la gravedad de la enfermedad. Los casos leves son tratados con selenio y medidas generales. Los casos moderado-graves son tratados de primera línea con GC intravenosos. En casos de resistencia o recurrencia los tratamientos de segunda línea más utilizados son la radioterapia y los fármacos biológicos como el teprotumumab, tocilizumab o rituximab. En los casos con amenaza para la visión el tratamiento con GC ha de ser a dosis altas, y con frecuencia se requiere descompresión orbitaria quirúrgica de rescate. Es muy importante el cese del hábito tabáquico para controlar la actividad de la enfermedad.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las secuelas de la OG en fase inactiva pueden tratarse con cirugía, mejorando significativamente la calidad de vida de los pacientes. En esta fase no se recomienda tratamiento inmunosupresor.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses para la publicación de este artículo.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1463606" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1333379" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1463605" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1333378" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Medidas no farmacológicas. Factores favorecedores y pronósticos" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Tratamiento farmacológico" "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Glucocorticoides" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Radioterapia" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Micofenolato" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Rituximab" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Tocilizumab" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Teprotumumab" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Ciclosporina/inhibidores del mTOR" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Otros tratamientos en la oftalmopatía de Graves" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Papel de la cirugía en la oftalmopatía de Graves" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-05-24" "fechaAceptado" => "2020-07-13" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1333379" "palabras" => array:7 [ 0 => "Enfermedad de Graves-Basedow" 1 => "Inflamación orbitaria" 2 => "Orbitopatía" 3 => "Glucocorticoides" 4 => "Teprotumumab" 5 => "Rituximab" 6 => "Tocilizumab" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1333378" "palabras" => array:7 [ 0 => "Graves-Basedow disease" 1 => "Graves’ ophthalmopathy" 2 => "Orbitopathy" 3 => "Glucocorticoids" 4 => "Teprotumumab" 5 => "Rituximab" 6 => "Tocilizumab" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La oftalmopatía de Graves constituye una enfermedad inflamatoria con afectación fundamental de los músculos extraoculares y de la órbita, y representa la principal manifestación extratiroidea en los pacientes con enfermedad de Graves-Basedow. La etiopatogenia subyacente es inmunomediada mediante un mimetismo molecular con el receptor de la tirotropina en los fibroblastos oculares. El principal tratamiento en los casos moderados-graves se basa en la inmunosupresión sistémica, y son de elección los glucocorticoides a dosis altas. Sin embargo, algunos pacientes presentan intolerancia al tratamiento o mala respuesta a los glucocorticoides. En los últimos años se han descrito novedades terapéuticas en cuanto a la posología de los tratamientos inmunosupresores empleados, así como la irrupción de la terapia biológica en este campo. El objetivo de esta revisión es actualizar el tratamiento de la oftalmopatía inflamatoria, así como presentar opciones terapéuticas alternativas en aquellos casos corticorresistentes o con intolerancia a glucocorticoides.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Graves’ ophthalmopathy is an inflammatory disease with primary involvement of the extraocular muscles and the orbit. It encompasses the most common extra-thyroid manifestation in patients with Graves-Basedow disease. The underlying cause is molecular mimicry with the TSH receptor in ocular fibroblasts, leading to an immuno-mediated pathogenesis. Glucocorticoids at high doses are the cornerstone in moderate-severe cases. However, some patients are corticorresistant or intolerant. In recent years, therapeutic novelties have been described in terms of the dosage of the immunosuppressive treatments used, as well as the emergence of biological therapy in this field. The objective of this review is to update the treatment of Graves’ ophthalmopathy, as well as to present alternative options in patients resistant or intolerant to glucocorticoids.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 679 "Ancho" => 1250 "Tamanyo" => 130728 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A: Paciente con orbitopatía tiroidea activa leve, con ligero exoftalmos derecho, retracción de párpado superior derecho y mínimo edema de partes blandas bilateral. B: la misma paciente de la figura A tras el tratamiento con selenio. Obsérvese la mejoría del edema de partes blandas y la normalización de la retracción del párpado superior derecho. C: Paciente con orbitopatía tiroidea moderada-grave activa con exoftalmos y retracción del párpado superior bilateral, e inflamación orbitaria con hiperemia y edema palpebral y conjuntival. D: el mismo paciente de la figura C 6 meses tras el tratamiento con bolos de glucocorticoides. Se ha inactivado la enfermedad con desaparición de los signos inflamatorios y mejoría parcial de la gravedad (fotografías reproducidas con consentimiento de los pacientes).</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1351 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 166962 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Paciente con orbitopatía tiroidea en fase activa (A). Obsérvese la quemosis y el edema orbitario. Existe exoftalmos y estrabismo. B: En fase inactiva tras el tratamiento con bolos de glucocorticoides y tocilizumab. La enfermedad está inactiva, pero persisten secuelas por fibrosis. C: Tras la cirugía rehabilitadora con descompresión orbitaria, cirugía de estrabismo y cirugía de la retracción palpebral. Consigue en gran medida restaurar el aspecto normal del paciente previo a la enfermedad (fotografías reproducidas con consentimiento de la paciente).</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">DON: acrónimo en inglés de la neuropatía óptica distiroidea (<span class="elsevierStyleItalic">Dysthyroid optic neuropathy</span>).</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Formas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Características y recomendaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Leves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Aquellas que no alteran la calidad de vida lo suficiente como para justificar el tratamiento con glucocorticoides sistémicos</span>Una retracción palpebral menor a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmLeve afectación de tejidos blandosExoftalmos menor a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmUna mínima afectación corneal que responde a lubricantesUna diplopía leve transitoriaEvolución favorable con <span class="elsevierStyleItalic">estrategia expectante</span>Medidas locales con lubricantes tópicos/oclusión ocular durante el descanso nocturno<span class="elsevierStyleItalic">Selenio</span> (100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas durante 6 meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moderadas-graves \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estas formas son aquellas que no presentan signos de riesgo para la visión y que la calidad de vida se ve alterada hasta el punto de precisar de terapia <span class="elsevierStyleItalic">inmunosupresora</span> para el control del proceso inflamatorioPulsos de glucocorticoides (pauta de Kahaly)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Severas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DON. Afectación del nervio óptico</span>Disminución de la agudeza visualDefecto pupilar aferenteAlteración de la visión en los coloresEdema de papilaDefectos en el campo visualHacinamiento apical en la imagen radiológica<span class="elsevierStyleItalic">Pulsos de metilprednisolona 500-1.000</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mg diarios durante 3 días seguido de cirugía descompresiva</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2518179.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Pauta de Kahaly: 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de metilprednisolona intravenosa semanalmente durante 6 semanas, y posteriormente 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de metilprednisolona intravenosa semanalmente durante 6 semanas adicionales.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clasificación y recomendaciones de tratamiento en la oftalmopatía de Graves</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">HbA1c: hemoglobina glucosilada; IgA: inmunoglobulina A; IgG: inmunoglobulina G; IgM: inmunoglobulina M; iv: intravenoso; sc: subcutánea; VHB: virus hepatitis B; VHC: virus hepatitis C; vo: vía oral.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cribado previo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Monitorización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Glucocorticoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HbA1c, Glucosa, perfil hepáticoSerologías VHB, VHCDespistaje de infección tuberculosa latente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv <span class="elsevierStyleItalic">(6 primeras semanas)</span>250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv <span class="elsevierStyleItalic">(6 semanas siguientes)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Perfil hepático a los 1-2 meses y tras fin de tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Micofenolato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hemograma, perfil hepáticoSerologías VHB, VHCDespistaje de infección tuberculosa latente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">360<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">cada 12 horas</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> vo O 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g <span class="elsevierStyleItalic">cada 12</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">horas</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a> vo <span class="elsevierStyleItalic">24 semanas</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hemograma y perfil hepático cada 6-8 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rituximab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Serologías VHB, VHCInmunoglobulinas IgG, IgA, IgMDespistaje de infección tuberculosa latente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g repartidos en 14 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hemograma (al mes)Inmunoglobulinas IgG, IgA, IgM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tocilizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Perfil hepáticoHemogramaSerologías VHB, VHCDespistaje de infección tuberculosa latente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 mg/kg <span class="elsevierStyleItalic">mensual</span><span class="elsevierStyleItalic">(4 meses</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a><span class="elsevierStyleItalic">) iv o</span> 162<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanal/quincenal sc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LipidogramaPerfil hepáticoHemograma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Teprotumumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HbA1c, glucemiaFunción renal, perfil hepáticoHemogramaSerologías VHB, VHC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cada 3 semanas</span>20 mg/kg <span class="elsevierStyleItalic">primera dosis iv.</span> Posteriormente 10 mg/kg iv <span class="elsevierStyleItalic">hasta un total de 8</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GlucosaPerfil hepático, hemograma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2518180.png" ] ] ] "notaPie" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Se recomienda realizar radiografía de tórax, prueba de tuberculina o quantiferón, descartar enfermedad tuberculosa. En caso prueba de Mantoux positivo o IGRA sin datos de enfermedad realizar quimioprofilaxis.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">Micofenolato sódico.</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">Micofenolato de mofetilo.</p>" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0025" "etiqueta" => "d" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0025">Si hay buena respuesta, pero persistencia de inflamación, se puede considerar ampliar el tiempo de tratamiento.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recomendaciones de monitorización de fármacos utilizados en la oftalmopatía de Graves</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:54 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Understanding the immunology of Graves’ ophthalmopathy. Is it an autoimmune disease?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "R.S. Bahn" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/s0889-8529(05)70132-8" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinol Metab Clin North Am" "fecha" => "2000" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "287" "paginaFinal" => "296" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10874530" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Advances in treatment of active, moderate-to-severe Graves’ ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "W.M. Wiersinga" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S2213-8587(16)30046-8" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet Diabetes Endocrinol" "fecha" => "2017" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "134" "paginaFinal" => "142" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27346786" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Graves’ ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "R.S. Bahn" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMra0905750" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2010" "volumen" => "362" "paginaInicial" => "726" "paginaFinal" => "738" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20181974" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Graves’ ophthalmopathy in the absence of elevated free thyroxine and triiodothyronine levels: Prevalence, natural history, and thyrotropin receptor antibody levels" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D.H. Khoo" 1 => "P.H. Eng" 2 => "S.C. Ho" 3 => "E.S. Tai" 4 => "N.G. Morgenthaler" 5 => "L.L. Seah" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/thy.2000.10.1093" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thyroid" "fecha" => "2000" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "1093" "paginaFinal" => "1100" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11201855" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetic factors in Graves’ ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M. Frecker" 1 => "V. Stenszky" 2 => "C. Balazs" 3 => "L. Kozma" 4 => "E. Kraszits" 5 => "N.R. Farid" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clin Endocrinol (Oxf)" "fecha" => "1986" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "479" "paginaFinal" => "485" ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Quality of life in Graves’ ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "W.M. Wiersinga" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.beem.2011.11.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Best Pract Res Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "2012" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "359" "paginaFinal" => "370" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22632371" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effect of abnormal thyroid function on the severity of Graves’ ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M.F. Prummel" 1 => "W.M. Wiersinga" 2 => "M.P. Mourits" 3 => "L. Koornneef" 4 => "A. Berghout" 5 => "R. van der Gaag" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Intern Med" "fecha" => "1990" "volumen" => "150" "paginaInicial" => "1098" "paginaFinal" => "1101" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1691908" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted County, Minnesota" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "G.B. Bartley" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Trans Am Ophthalmol Soc" "fecha" => "1994" "volumen" => "92" "paginaInicial" => "477" "paginaFinal" => "588" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7886878" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Smoking thyroid disorders--a meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "P. Vestergaard" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1530/eje.0.1460153" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Endocrinol" "fecha" => "2002" "volumen" => "146" "paginaInicial" => "153" "paginaFinal" => "161" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11834423" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effectiveness of oral counselling for smoke cessation in Graves orbitopathy patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "P. De-Arriba-Palomero" 1 => "M. Sales-Sanz" 2 => "E. Fuentemilla" 3 => "H.R. Won-Kim" 4 => "F. De-Arriba-Palomero" 5 => "F.J. Muñoz-Negrete" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.oftal.2019.03.008" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Soc Esp Oftalmol" "fecha" => "2019" "volumen" => "94" "paginaInicial" => "323" "paginaFinal" => "330" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31036428" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Medical treatment of Graves’ orbitopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M. Salvi" 1 => "I. Campi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1055/s-0035-1554721" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Horm Metab Res" "fecha" => "2015" "volumen" => "47" "paginaInicial" => "779" "paginaFinal" => "788" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26361263" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0330" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The course of Graves’ ophthalmopathy is not influenced by near total thyroidectomy: A case-control study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Marcocci" 1 => "G. Bruno-Bossio" 2 => "L. Manetti" 3 => "M.L. Tanda" 4 => "P. Miccoli" 5 => "P. Iacconi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clin Endocrinol (Oxf)" "fecha" => "1999" "volumen" => "51" "paginaInicial" => "503" "paginaFinal" => "508" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Radioiodine therapy (RAI) for Graves’ disease (GD) and the effect on ophthalmopathy: A systematic review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "S.H. Acharya" 1 => "A. Avenell" 2 => "S. Philip" 3 => "J. Burr" 4 => "J.S. Bevan" 5 => "P. Abraham" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clin Endocrinol (Oxf)" "fecha" => "2008" "volumen" => "69" "paginaInicial" => "943" "paginaFinal" => "950" ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves’ hyperthyroidism" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "The Thyroid Study Group" "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Tallstedt" 1 => "G. Lundell" 2 => "O. Torring" 3 => "G. Wallin" 4 => "J.G. Ljunggren" 5 => "H. Blomgren" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1992" "volumen" => "326" "paginaInicial" => "1733" "paginaFinal" => "1738" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Lower dose prednisone prevents radioiodine-associated exacerbation of initially mild or absent graves’ orbitopathy: A retrospective cohort study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Lai" 1 => "L. Sassi" 2 => "E. Compri" 3 => "F. Marino" 4 => "P. Sivelli" 5 => "E. Piantanida" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "2010" "volumen" => "95" "paginaInicial" => "1333" "paginaFinal" => "1337" ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Relation between therapy options for Graves’ disease and the course of Graves’ ophthalmopathy: A systematic review and meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "H.X. Li" 1 => "N. Xiang" 2 => "W.K. Hu" 3 => "X.L. Jiao" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s40618-016-0484-y" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Endocrinol Invest" "fecha" => "2016" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "1225" "paginaFinal" => "1233" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27220843" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "G.J. Kahaly" 1 => "S. Pitz" 2 => "G. Hommel" 3 => "M. Dittmar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2005-0148" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "2005" "volumen" => "90" "paginaInicial" => "5234" "paginaFinal" => "5240" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15998777" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "High-dose intravenous corticosteroid therapy for Graves’ ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "P.E. Macchia" 1 => "M. Bagattini" 2 => "G. Lupoli" 3 => "M. Vitale" 4 => "G. Vitale" 5 => "G. Fenzi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/BF03343835" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Endocrinol Invest" "fecha" => "2001" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "152" "paginaFinal" => "158" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11314743" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Treatment modalities for Graves’ ophthalmopathy: Systematic review and metaanalysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "H. Stiebel-Kalish" 1 => "E. Robenshtok" 2 => "M. Hasanreisoglu" 3 => "D. Ezrachi" 4 => "I. Shimon" 5 => "L. Leibovici" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2009-0376" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "2009" "volumen" => "94" "paginaInicial" => "2708" "paginaFinal" => "2716" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19491222" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy and safety of three different cumulative doses of intravenous methylprednisolone for moderate to severe and active Graves’ orbitopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Bartalena" 1 => "G.E. Krassas" 2 => "W. Wiersinga" 3 => "C. Marcocci" 4 => "M. Salvi" 5 => "C. Daumerie" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2012-2389" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "2012" "volumen" => "97" "paginaInicial" => "4454" "paginaFinal" => "4463" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23038682" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Acute liver damage following intravenous glucocorticoid treatment for Graves’ ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Moleti" 1 => "G. Giuffrida" 2 => "G. Sturniolo" 3 => "G. Squadrito" 4 => "A. Campennì" 5 => "S. Morelli" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s12020-016-0928-3" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrine" "fecha" => "2016" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "259" "paginaFinal" => "268" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27003434" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Acute and severe liver damage associated with intravenous glucocorticoid pulse therapy in patients with Graves’ ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M. Marino" 1 => "E. Morabito" 2 => "M.R. Brunetto" 3 => "L. Bartalena" 4 => "A. Pinchera" 5 => "C. Marocci" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/105072504774193276" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thyroid" "fecha" => "2004" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "403" "paginaFinal" => "406" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15186621" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy and safety of pulsed intravenous methylprednisolone in early active thyroid eye disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "S.M. Young" 1 => "A.Y.N. Lim" 2 => "S.S. Lang" 3 => "K.O. Lee" 4 => "G. Sundar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1080/01676830.2018.1553189" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Orbit" "fecha" => "2019" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "362" "paginaFinal" => "369" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30540214" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Bartalena" 1 => "L. Baldeschi" 2 => "K. Boboridis" 3 => "A. Eckstein" 4 => "G.J. Kahaly" 5 => "C. Marcocci" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1159/000443828" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Thyroid J" "fecha" => "2016" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "9" "paginaFinal" => "26" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27099835" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0395" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Repeated peribulbar injections of triamcinolone acetonide: A successful and safe treatment for moderate to severe Graves’ ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Bordaberry" 1 => "D.L. Marques" 2 => "J.C. Pereira-Lima" 3 => "I.M. Marcon" 4 => "H. Schmid" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1755-3768.2008.01171.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Ophthalmol" "fecha" => "2009" "volumen" => "87" "paginaInicial" => "58" "paginaFinal" => "64" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18937809" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0400" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "R.A. Goldberg" 1 => "Orbital steroid injections" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/bjo.2004.051755" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Ophthalmol" "fecha" => "2004" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "1359" "paginaFinal" => "1360" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15489472" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0405" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Radiotherapy for Graves’ orbitopathy: Randomised placebo-controlled study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M.P. Mourits" 1 => "M.L. van Kempen-Harteveld" 2 => "M.B. Garcia" 3 => "H.P. Koppeschaar" 4 => "L. Tick" 5 => "C.B. Terwee" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(00)02165-6" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2000" "volumen" => "355" "paginaInicial" => "1505" "paginaFinal" => "1509" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10801172" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study of orbital radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C.A. Gorman" 1 => "J.A. Garrity" 2 => "V. Fatourechi" 3 => "R.S. Bahn" 4 => "I.A. Petersen" 5 => "S.L. Stafford" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/s0161-6420(01)00632-7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ophthalmology" "fecha" => "2001" "volumen" => "108" "paginaInicial" => "1523" "paginaFinal" => "1534" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11535445" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of IMRT and VMAT radiotherapy planning for Graves’ ophthalmopathy based on dosimetric parameters analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.C. Wang" 1 => "J. Wu" 2 => "X.Q. Xie" 3 => "X.L. Liu" 4 => "Y. Luo" 5 => "F. Wang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.26355/eurrev_202004_20856" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Rev Med Pharmacol Sci" "fecha" => "2020" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "3898" "paginaFinal" => "3906" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32329865" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0420" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Long-term safety of orbital radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Marcocci" 1 => "L. Bartalena" 2 => "R. Rocchi" 3 => "M. Marinò" 4 => "F. Menconi" 5 => "E. Morabito" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2003-030260" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "2003" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "3561" "paginaFinal" => "3566" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12915636" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0425" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mycophenolate mofetil, azathioprine and tacrolimus: Mechanisms in rheumatology" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.C.A. Broen" 1 => "J.M. van Laar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Rheumatol" "fecha" => "2020" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "167" "paginaFinal" => "178" ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0430" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy and safety of mycophenolate mofetil in patients with active moderate-to-severe Graves’ orbitopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "X. Ye" 1 => "X. Bo" 2 => "X. Hu" 3 => "H. Cui" 4 => "B. Lu" 5 => "J. Shao" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clin Endocrinol (Oxf)" "fecha" => "2017" "volumen" => "86" "paginaInicial" => "247" "paginaFinal" => "255" ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0435" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mycophenolate plus methylprednisolone versus methylprednisolone alone in active, moderate-to-severe Graves’ orbitopathy (MINGO): A randomised, observer-masked, multicentre trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G.J. Kahaly" 1 => "M. Riedl" 2 => "J. Konig" 3 => "S. Pitz" 4 => "K. Ponto" 5 => "T. Diana" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Lancet Diabetes Endocrinol" "fecha" => "2018" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "287" "paginaFinal" => "298" ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0440" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prospective, systematically recorded mycophenolate safety data in Graves’ orbitopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Riedl" 1 => "A. Kuhn" 2 => "I. Kramer" 3 => "E. Kolbe" 4 => "G.J. Kahaly" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Endocrinol Invest" "fecha" => "2016" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "687" "paginaFinal" => "694" ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0445" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "B cells in Graves’ Orbitopathy: More than just a source of antibodies?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M. Salvi" 1 => "D. Covelli" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Eye (Lond)" "fecha" => "2019" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "230" "paginaFinal" => "234" ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0450" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Randomized controlled trial of rituximab in patients with Graves’ orbitopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M.N. Stan" 1 => "J.A. Garrity" 2 => "B.G. Carranza Leon" 3 => "T. Prabin" 4 => "E.A. Bradley" 5 => "R.S. Bahn" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "2015" "volumen" => "100" "paginaInicial" => "432" "paginaFinal" => "441" ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0455" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: A randomized controlled study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Salvi" 1 => "G. Vannucchi" 2 => "N. Curro" 3 => "I. Campi" 4 => "D. Covelli" 5 => "D. Dazzi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2014-3014" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "2015" "volumen" => "100" "paginaInicial" => "422" "paginaFinal" => "431" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25494967" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0460" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Management of endocrine disease: Rituximab therapy for Graves’ orbitopathy - lessons from randomized control trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M.N. Stan" 1 => "M. Salvi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1530/EJE-16-0552" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Endocrinol" "fecha" => "2017" "volumen" => "176" "paginaInicial" => "R101" "paginaFinal" => "R109" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27760790" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0465" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A review of recent advances using tocilizumab in the treatment of rheumatic diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "A. Rubbert-Roth" 1 => "D.E. Furst" 2 => "J.M. Nebesky" 3 => "A. Jin" 4 => "E. Berber" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s40744-018-0102-x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rheumatol Ther" "fecha" => "2018" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "21" "paginaFinal" => "42" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29502236" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0470" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Interleukin-6 stimulates thyrotropin receptor expression in human orbital preadipocyte fibroblasts from patients with Graves’ ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "S.C. Jyonouchi" 1 => "R.W. Valyasevi" 2 => "D.A. Harteneck" 3 => "C.M. Dutton" 4 => "R.S. Bahn" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/105072501753210984" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thyroid" "fecha" => "2001" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "929" "paginaFinal" => "934" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11716039" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0475" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy of tocilizumab in patients with moderate-to-severe corticosteroid-resistant graves orbitopathy: A randomized clinical trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.V. Perez-Moreiras" 1 => "J.J. Gomez-Reino" 2 => "J.R. Maneiro" 3 => "E. Perez-Pampin" 4 => "A. Romo Lopez" 5 => "F.M. Rodríguez Alvarez" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ajo.2018.07.038" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Ophthalmol" "fecha" => "2018" "volumen" => "195" "paginaInicial" => "181" "paginaFinal" => "190" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30081019" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0480" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Subcutaneous tocilizumab for thyroid eye disease: Simplified dosing and delivery" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "T. Copperman" 1 => "O.O. Idowu" 2 => "R.C. Kersten" 3 => "M.R. Vagefi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/IOP.0000000000001346" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ophthalmic Plast Reconstr Surg" "fecha" => "2019" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "e64" "paginaFinal" => "e66" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30865069" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0485" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New insights into the pathogenesis and nonsurgical management of Graves orbitopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P.N. Taylor" 1 => "L. Zhang" 2 => "R.W.J. Lee" 3 => "I. Muller" 4 => "D.G. Ezra" 5 => "C.M. Dayan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Endocrinol" "fecha" => "2020" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "104" "paginaFinal" => "116" ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0490" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Insulin-like growth factor-I receptor and thyroid-associated ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "T.J. Smith" 1 => "J. Janssen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/er.2018-00066" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocr Rev" "fecha" => "2019" "volumen" => "40" "paginaInicial" => "236" "paginaFinal" => "267" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30215690" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0495" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T.J. Smith" 1 => "G.J. Kahaly" 2 => "D.G. Ezra" 3 => "J.C. Fleming" 4 => "R.A. Dailey" 5 => "R.A. Tang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1614949" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2017" "volumen" => "376" "paginaInicial" => "1748" "paginaFinal" => "1761" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28467880" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0500" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.S. Douglas" 1 => "G.J. Kahaly" 2 => "A. Patel" 3 => "S. Sile" 4 => "E.H.Z. Thompson" 5 => "R. Perdok" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1910434" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2020" "volumen" => "382" "paginaInicial" => "341" "paginaFinal" => "352" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31971679" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0505" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Teprotumumab: First approval" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A. Markham" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s40265-020-01287-y" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Drugs" "fecha" => "2020" "volumen" => "80" "paginaInicial" => "509" "paginaFinal" => "512" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32157641" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0510" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ciclosporin and prednisone v. prednisone in treatment of Graves’ ophthalmopathy: A controlled, randomized and prospective study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G. Kahaly" 1 => "J. Schrezenmeir" 2 => "U. Krause" 3 => "B. Schweikert" 4 => "S. Meuer" 5 => "W. Muller" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2362.1986.tb01016.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Clin Invest" "fecha" => "1986" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "415" "paginaFinal" => "422" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3100309" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0515" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate as an adjuvant in severe thyroid eye disease: Does it really work as a steroid-sparing agent?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K.L. Yong" 1 => "C.L. Chng" 2 => "N. Ming Sie" 3 => "S. Lang" 4 => "M. Yang" 5 => "A. Looi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Ophthalmic Plast Reconstr Surg" "fecha" => "2019" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "369" "paginaFinal" => "373" ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0520" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Current and emerging treatment strategies for Graves’ orbitopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "N. Genere" 1 => "M.N. Stan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s40265-018-1045-9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Drugs" "fecha" => "2019" "volumen" => "79" "paginaInicial" => "109" "paginaFinal" => "124" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30659423" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0525" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Evaluation of quality of life in patients with Graves ophthalmopathy, before and after orbital decompression" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "L. Iacobaeus" 1 => "S. Sahlin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Orbit" "fecha" => "2016" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "121" "paginaFinal" => "125" ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0530" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Orbital decompression for thyroid eye disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "D.B. Rootman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.survophthal.2017.03.007" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Surv Ophthalmol" "fecha" => "2018" "volumen" => "63" "paginaInicial" => "86" "paginaFinal" => "104" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28343872" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0535" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical pearls and management recommendations for strabismus due to thyroid orbitopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "E.S. Al Qahtani" 1 => "J. Rootman" 2 => "J. Kersey" 3 => "F. Godoy" 4 => "C.J. Lyons" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.4103/0974-9233.159731" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Middle East Afr J Ophthalmol" "fecha" => "2015" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "307" "paginaFinal" => "311" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26180468" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0540" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Rethinking our definition of postoperative success: A comparative analysis of three upper eyelid retraction repair techniques using novel metrics to capture functional and aesthetic outcomes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.A. Evans" 1 => "T.J.E. Clark" 2 => "M.B. Zimmerman" 3 => "R.C. Allen" 4 => "J.A. Nerad" 5 => "K.D. Carter" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/IOP.0000000000000868" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ophthalmic Plast Reconstr Surg" "fecha" => "2018" "volumen" => "34" "paginaInicial" => "55" "paginaFinal" => "63" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28195872" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00257753/0000015600000004/v1_202102130626/S0025775320306485/v1_202102130626/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "64287" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Revisión" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000015600000004/v1_202102130626/S0025775320306485/v1_202102130626/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775320306485?idApp=UINPBA00004N" ]
