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Por tanto, es de gran interés estudiar las características inmunológicas en los niños con infección por el VIH en TAR, independientemente de las categorías inmunológicas y clínicas en las que se encuentran.</p><p class="elsevierStylePara">La infección por el VIH-1 causa una progresiva disminución de la inmunidad<span class="elsevierStyleSup">3</span> que se manifiesta en estadios tempranos de la enfermedad, cuando el número de células T CD4+ está todavía dentro del intervalo de normalidad<span class="elsevierStyleSup">4</span> y aumenta con la progresión de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Una de las alteraciones inmunológicas que aparece es la falta de respuesta proliferativa a mitógenos como la fitohemaglutinina (PHA), <span class="elsevierStyleItalic">pokeweed</span> (PWM)<span class="elsevierStyleSup">4</span>, y a estímulos más fisiológicos como anti-CD3+ anti-CD28<span class="elsevierStyleSup">5</span>. También se produce una desregulación en la producción de citocinas<span class="elsevierStyleSup">6</span> que regulan la función inmunitaria y modulan la expresión del VIH<span class="elsevierStyleSup">7</span>. El interferón gamma (IFN-*) es una citocina Th1 que promueve la inmunidad mediada por células, mientras que la interleucina 5 (IL-5) es una citocina Th2, que facilita la respuesta inmunitaria humoral<span class="elsevierStyleSup">8</span>. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-*) incrementa la replicación del VIH a través de la activación del factor nuclear NF-kb<span class="elsevierStyleSup">9</span> y desempeña un papel muy relevante en la patogenia de la enfermedad, encontrándose concentraciones más altas de esta citocina en niños infectados por el VIH que en niños no infectados<span class="elsevierStyleSup">10,11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otra alteración inmunológica causada por el VIH-1 es la disregulación en la dinámica de producción de las diferentes subpoblaciones de linfocitos T<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Los linfocitos T vírgenes o <span class="elsevierStyleItalic">naives</span> (CD45RA+ CD62L+) maduran en el timo y emigran a los órganos linfoides periféricos, donde pueden encontrar un antígeno extraño para el que tienen especificidad, activándose y proliferando hasta diferenciarse a células de memoria (CD45RO+)<span class="elsevierStyleSup">13</span>, que pueden ser infectadas y destruidas por el VIH<span class="elsevierStyleSup">14,15</span>. Estas células de memoria disminuyen en número y dejan un repertorio de células T sin especificidades suficientes para controlar la infección<span class="elsevierStyleSup">16</span> o pueden evolucionar a células efectoras con actividad citotóxica específica frente al VIH<span class="elsevierStyleSup">17,18</span>. También se produce una disminución de subpoblaciones de linfocitos T CD4+ virgen debido a su activación y paso a células de memoria<span class="elsevierStyleSup">19</span> o a la infección directa de los linfocitos progenitores en el timo por el VIH<span class="elsevierStyleSup">20</span>, además de la atrofia tímica<span class="elsevierStyleSup">21</span>. Esta disminución de las células T, sobre todo CD4+, junto con la atrofia tímica van a permitir una expansión periférica de células con fenotipo CD4+ CD45RO+<span class="elsevierStyleSup">21</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En resumen, la activación del sistema inmunitario por el VIH<span class="elsevierStyleSup">22</span> está implicada en la proliferación espontánea de linfocitos, producción de citocinas<span class="elsevierStyleSup">23</span> y aumento de marcadores de activación (CD38 y HLA-DR) en las células T<span class="elsevierStyleSup">24,25</span>. En niños VIH+, la expresión de CD38 es muy controvertida. Se ha descrito una asociación entre valores elevados de CD38+ y supervivencia, sobre todo en células T CD4+<span class="elsevierStyleSup">25,26</span>. Por otro lado, las células que expresan CD38+ HLA-DR+ pueden ser células anérgicas que pueden sufrir apoptosis espontánea<span class="elsevierStyleSup">27</span>. Además, la subpoblación T CD8+ CD38+ tiene actividad citotóxica frente a las células T CD4+ infectadas por el VIH, contribuyendo posiblemente a su destrucción<span class="elsevierStyleSup">28</span>. De manera más reciente, se ha descrito una asociación entre alto porcentaje de CD8+ CD38+ y bajo porcentaje de células T CD4+<span class="elsevierStyleSup">29,30</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro objetivo ha sido estudiar las alteraciones inmunológicas en niños infectados verticalmente por el VIH (> 6 años de edad), con un período de infección largo y con TAR combinado o potente. Hemos realizado un análisis exhausti vo del sistema inmunitario, evaluando el perfil inmunológico a través de la respuesta proliferativa de las células T a distintos estímulos (PHA, PWM y anti-CD3 + anti-CD28), la producción de citocinas (IFN-*, IL-5, TNF-*) en cultivos de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) previamente estimuladas con PHA y las subpoblaciones linfocitarias T virgen, memoria, activadas y efectoras en 23 niños infectados verticalmente por el VIH en distintas categorías clínicas (A1, B2 y C3).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Se realizó un estudio transversal retrospectivo (entre julio y octubre de 1999) en el que se incluyó a 23 niños infectados verticalmente por el VIH-1 mayores de 6 años, procedentes de la Sección de Inmuno-Pediatría del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid y el Servicio de Pediatría del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla. Todos los niños fueron diagnosticados como infectados por el VIH-1, utilizando métodos de detección directa del VIH-1 (DNA-PCR y cultivo viral)<span class="elsevierStyleSup">31</span>. La clasificación clínica y los TAR se realizaron de acuerdo con las guías de los Centers for Disease Control and Prevention (CDCP)<span class="elsevierStyleSup">32,33</span>. El estudio se realizó de acuerdo con la declaración de Helsinki y aprobado por el comité ético del Hospital. En todos los casos se obtuvo el consentimiento de los padres o representantes legales para la realización del estudio.</p><p class="elsevierStylePara">Se clasificó a los 23 niños infectados por el VIH en tres grupos según su categoría clínica e inmunológica: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> N-A1: 10 niños VIH en categoría A1; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> N-B2: 6 niños VIH en categoría B2, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> N-C3: 7 niños VIH en categoría C3. Como grupo control se incluyeron 13 niños sanos no infectados por el VIH de edades similares a los niños infectados por el VIH.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cuantificación de subpoblaciones de linfocitos T CD4+ y CD8+</span></p><p class="elsevierStylePara">El análisis de las subpoblaciones de linfocitos T CD4+ y T CD8+ virgen, memoria, activadas y efectoras se realizó en un citómetro de flujo FACScan (Becton-Dickinson) usando el programa de adquisición Lysis II (Becton-Dickinson)<span class="elsevierStyleSup">29,30</span> y con los anticuerpos monoclonales que se describen en la tabla 1. Los valores de las subpoblaciones se expresaron en porcentaje.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n07-13026557tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayos de producción de citocinas y proliferación</span></p><p class="elsevierStylePara">Se aislaron las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) por centrifugación en un gradiente de densidad con Ficoll-Hipaque (Pharmacia, Uppsala, Suecia) y se depositaron en una placa de 96 pocillos (2 * 10<span class="elsevierStyleSup">5</span>/100 µl por pocillo) en 200 µl de medio de cultivo completo (MCC) compuesto por medio RPMI suplementado con 10% de suero fetal de ternera (Biochrom, Berlín, Alemania), L-glutamina 2 mmol/l (Biowhittaker, Maryland, EE.UU.), 50 U/ml de cloxacilina (Compañía Española de Penicilinas y Antibióticos, Alcobendas, España) y 50 U/ml de gentamicina (Smithkline Beecham S.A., Toledo, España). Las CMSP se estimularon con 1 µg/ml de PHA (Murex Biotech Limited, Dartford, Inglaterra) o 4 µg/ml de PWM (Sigma Chemical co, St Louis, Missouri, EE.UU.) o 1µg/ml de anti-CD3 (SPV3Tb, cedido por el Dr. JE de Vries, DNAX, Palo Alto, California, EE.UU.) más 1 µg/ml de anti-CD28 (Becton-Dickinson). Los ensayos fueron realizados por cuadruplicado.</p><p class="elsevierStylePara">Los cultivos de CMSP se mantuvieron durante 72 h a 37 °C en atmósfera con 5% de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>, al cabo de las cuales se recogieron 100 µl de sobrenadante, se centrifugaron para eliminar los restos celulares y se almacenaron a ­70 °C hasta su posterior utilización. A cada pocillo se le añadieron 100 µl de MCC que contenía 1 µCi de [<span class="elsevierStyleSup">3</span>H]-Timidina (Amershan, Buckinghamshire, Reino Unido). Tras 6 h, se paró el cultivo y se determinó la incorporación de [<span class="elsevierStyleSup">3</span>H]-timidina en el ADN de las células utilizando un espectrómetro (1450 Microbeta Trilux, Wallac, Turku, Finlandia). La producción de citocinas en el sobrenadante de los cultivos se cuantificó por enzimoinmunoanálisis comerciales, que se utilizaron de acuerdo a las instrucciones del fabricante: IL-5 (Bio Source International, Inc.; Camarillo, California, EE.UU.) y TNF-* e IFN-*(Bender Med Systems Diagnostics; Viena, Austria). Las distintas citocinas se cuantificaron por duplicado.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los valores de CV se transformaron en su logaritmo (base 10) para normalizar su distribución. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ se expresaron en porcentaje y número absoluto. Para evaluar la respuesta proliferativa de las CMSP se calculó el índice de estimulación (IE) como el cociente entre la respuesta proliferativa de las CMSP frente a los diferentes estímulos (PHA, PWM y anti-CD3+anti-CD28) y la respuesta proliferativa de las CMSP sin estimular. Dados el tamaño de las muestras y la falta de normalidad de los datos, las diferencias entre los grupos se han calculado mediante pruebas no paramétricas. Para la comparación entre grupos independientes se utilizó el análisis de la variancia de Kruskal-Wallis. A partir de las diferencias encontradas en esta prueba, se utilizó la prueba de Mann-Whitney, aplicable para comparar variables independientes y con tamaños distintos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Características de los niños infectados por el VIH-1 incluidos en el estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">Se estudió a una población de 23 niños infectados verticalmente por el VIH. Los distintos tratamientos que recibieron y las características demográficas, clínicas, inmunológicas y virológicas se describen en la tabla 2. En el grupo de niños con terapia combinada (TC) hubo uno con CV < 200 y 9 con CV detectable. Además, en el grupo terapia antirretroviral potente (TAP) hubo 3 niños con CV indetectable y 10 con CV > 200.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n07-13026557tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Respuesta proliferativa y producción de citocinas de las células mononucleares de sangre periférica</span></p><p class="elsevierStylePara">Los grupos N-B2 y N-C3 tuvieron menor IE de PHA y PWM que el grupo N-A1 y el grupo control (fig. 1A). Además, el grupo N-C3 tuvo valores más bajos de IE de anti-CD3 + anti-CD28 que el grupo control (p < 0,01) (fig. 1A).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n07-13026557tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Índice de estimulación y producción de citocinas de las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de los niños VIH frente a mitógenos. N-A1: niños VIH en categoría A1; N-B2: niños VIH en categoría B2; N-C3: niños VIH en categoría C3. Control: niños sanos sin VIH. Diferencias con el grupo control (</span>*<span class="elsevierStyleItalic">p < 0,05;</span> **<span class="elsevierStyleItalic">p < 0,01). Diferencias con el grupo A1 (<span class="elsevierStyleSup">a</span>p < 0,05; <span class="elsevierStyleSup">b</span>p < 0,01). Diferencias con el grupo B2 (<span class="elsevierStyleSup">c</span>p < 0,05; <span class="elsevierStyleSup">d</span>p < 0,01).</span></p><p class="elsevierStylePara">Las CMSP sin estimular de los tres grupos de niños infectados por el VIH tuvieron valores más altos de TNF-* que el grupo control (p < 0,05) (fig. 1B). Cuando se analizó la producción de citocinas por las CMSP estimuladas con PHA, se observó que el grupo N-C3 tuvo valores significativamente más bajos de IFN-* que el grupo N-A1 (p < 0,01) y el grupo control (p < 0,05) (fig. 1C). En el grupo N-C3, las CMSP produjo menor cantidad de IL-5 que en el grupo N-A1 (p < 0,05) (fig. 1C). Además, las CMSP de los grupos N-B2 y N-C3 produjeron menos TNF-* que el grupo control (p < 0,05) (fig. 1C).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Subpoblaciones linfocitarias T CD4+ y T CD8+ virgen</span></p><p class="elsevierStylePara">El grupo NA-1 tuvo valores más altos de linfocitos T CD4+ virgen (CD4+CD45RA +CD62L+) y CD4+CD45RA+ que los grupos N-B2, N-C3 y el grupo control (p < 0,05). Además, el grupo N-C3 tuvo valores significativamente más bajos de linfocitos T CD4+ virgen que el grupo control (p < 0,01) (fig. 2A). Se observó una clara disminución de los linfocitos T CD4+ virgen con el deterioro inmunológico y la evolución clínica.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n07-13026557tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Subpoblaciones linfocitarias T CD4+ y T CD8+ de memoria, virgen y activadas de los niños VIH. N-A1: niños VIH en categoría A1; N-B2: niños VIH en categoría B2; N-C3: niños VIH en categoría C3. Control: niños sanos sin VIH. Diferencias con el grupo control (*p < 0,05; **p < 0,01). Diferencias con el grupo A1 (<span class="elsevierStyleSup">a</span>p < 0,05; <span class="elsevierStyleSup">b</span>p < 0,01). Diferencias con el grupo B2 (<span class="elsevierStyleSup">c</span>p < 0,05; <span class="elsevierStyleSup">d</span>p < 0,01).</span></p><p class="elsevierStylePara">De modo similar, se observó un descenso de células T CD8+ virgen (CD8+CD45RA +CD62L+) y CD8+CD45RA+ con el deterioro inmunológico y la evolución clínica, siendo los valores de los distintos grupos de niños infectados por el VIH más bajos que el grupo control (p < 0,01) (fig. 2B). Además, los grupos N-B2 y N-C3 tuvieron valores más bajos de células T CD8+CD45RA+ que el grupo N-A1 (p < 0,05) (fig. 2B).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Subpoblaciones linfocitarias T CD4+ y T CD8+ de memoria</span></p><p class="elsevierStylePara">Los niños del grupo N-C3 fueron los que tuvieron valores significativamente más altos de células T CD4+ de memoria (CD4+CD45RO+) y memoria activadas (CD4+CD45RO+ HLA-DR+) que el resto de los grupos (fig. 2C). Además, el grupo N-B2 tuvo valores significativamente más altos de linfocitos T CD4+ de memoria y memoria activadas que el grupo N-A1 (p < 0,05) (fig. 2C). El grupo N-A1 tuvo valores significativamente más bajos de células T CD4+CD45RO+ que el grupo control (p < 0,01), y se incrementaron a medida que aumentaba con el deterioro inmunológico y la evolución clínica (fig. 2C).</p><p class="elsevierStylePara">Las células T CD8+CD45RO+ y CD8+ CD45RO+CD38+ también aumentaron con el deterioro inmunológico y la evolución clínica, siendo sus valores superiores a los del grupo control (fig. 2D). Además, los grupos N-B2 y N-C3 tuvieron valores significativamente más altos de células T CD8+CD45RO+ y CD8+ CD45RO+CD38+ que el grupo N-A1 (p < 0,05) (fig. 2D).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Subpoblaciones linfocitarias T CD4+ y T CD8+ activadas</span></p><p class="elsevierStylePara">En los niños infectados por el VIH, los valores de linfocitos T CD4+HLA-DR+ CD38+ y CD4+HLA-DR+ siempre fueron significativamente más altos que los del grupo control (p < 0,01). Además, el grupo N-C3 tuvo valores más elevados de estas subpoblaciones que el resto de los grupos de niños infectados por el VIH (p < 0,01) (fig. 2E). Los valores de células T CD4+CD38+ del grupo N-A1 fueron más altos que en el grupo control, sin que se encontrara un aumento de esta subpoblación con un mayor deterioro clínico y/o inmunológico (fig. 2E).</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado, los valores de células T CD8+HLA­DR+CD38+, CD8+CD38+ y CD4+HLA­DR+ siempre fueron más altos que en el grupo control (p < 0,01) (fig. 2F). Además, los grupos N-B2 y N-C3 tuvieron valores más elevados de estas subpoblaciones celulares que el grupo N-A1 (p < 0,05) (fig. 2F). Las células CD8+CD38+ presentan una evolución casi perfecta con el deterioro inmunológico y la evolución clínica.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Subpoblaciones linfocitarias T CD8+ efectoras</span></p><p class="elsevierStylePara">Se encontraron valores más elevados en las subpoblaciones CD8+CD28-CD57+, CD8+CD57+, y más bajos de CD8+ CD28+ en los distintos grupos de niños VIH que en el grupo control (fig. 2G). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en las subpoblaciones de células T CD8+ efectoras (CD8+CD28­CD57+, CD8+CD57+) y CD8+CD28+ entre los distintos grupos de niños infectados por el VIH.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">En el curso de la infección por el VIH se producen alteraciones en la respuesta proliferativa que preceden al descenso del número de linfocitos T CD4+<span class="elsevierStyleSup">4,34</span>. Previamente, se ha demostrado que la respuesta proliferativa de las CMSP a PWM es un marcador más sensible que a PHA para detectar las alteraciones en la función inmunitaria asociadas a la infección por el VIH<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Además, se ha demostrado que la disminución de la respuesta proliferativa de las CMSP a PHA, PWM o anti-CD3+ anti-CD28 son marcadores de progresión a sida<span class="elsevierStyleSup">4,5</span>. Las respuestas proliferativas a los distintos estímulos se puede recuperar cuando el TAR es efecti vo<span class="elsevierStyleSup">35-37</span>, indicando que los cambios que se producen son debidos al VIH. En este trabajo, hemos encontrado que los niños del grupo N-A1 tuvieron valores similares al grupo control y que los niños de los grupo N-C3 (niños con sida y CD4+ < 15%) y N-B2 tuvieron valores más bajos de IE de PHA, PWM y anti-CD3+anti-CD28 que el grupo control.</p><p class="elsevierStylePara">Existe poca información sobre el perfil inmunológico en niños infectados verticalmente por el VIH, con TAR y con edad avanzada debido a que la progresión lenta o no progresión de la enfermedad se observa en muy pocos niños<span class="elsevierStyleSup">38</span>. Al estudiar las variaciones durante el curso natural de la infección por el VIH, encontramos que las CMSP estimuladas con PHA de niños en los que la enfermedad no progresa tuvieron valores más altos de IFN-*y del cociente IFN-*/IL-5 que el grupo control, y hallamos una menor producción de IL-5 por las CMSP de los niños que progresaban<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Sin embargo, tras el TAR combinado o potente, hemos observado que la producción de IFN-* de los grupos N-A1 y N-B2 fue similar al grupo control y únicamente los niños en estadios muy avanzados (N-C3) tuvieron valores más bajos de IFN-* que los grupos N-A1 y control. Además, no encontramos diferencias en el cociente IFN-*/IL-5 entre los distintos grupos de niños infectados por el VIH (datos no expuestos), aunque la producción de IL-5 fue significativamente más baja que en el grupo N-C3, lo cual puede deberse a la inmunodeficiencia severa (CD4+ < 15%), ya que la producción de IL-5 es dependiente del porcentaje de células T CD4+<span class="elsevierStyleSup">39</span>, lo que demuestra un defecto cualitativo y cuantitativo en su producción.</p><p class="elsevierStylePara">Debido posiblemente a que pocos niños alcanzaron una CV indetectable y a la continua replicación del VIH, se favorece un grado de activación basal permanente del sistema inmunitario. Hemos observado valores más altos de TNF-* en los 3 grupos de niños infectados por el VIH que en el grupo control<span class="elsevierStyleSup">39,40</span>, al igual que los marcadores de activación HLA-DR y CD38. En las CMSP estimuladas con PHA, los niños del grupo N-A1 tuvieron valores similares de TNF-* al grupo control, pero en los grupos N-B2 y N-C3 se observaron valores más bajos que en el grupo control<span class="elsevierStyleSup">39,40</span>. Es posible que el grupo N-A1 tenga valores más altos de TNF-* debido al mayor número de células T CD4+ (CD4+ > 25%) y a un estado de pre-activación facilitado por la conservación de la producción de IL-2 en respuesta a PHA<span class="elsevierStyleSup">39</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito valores distintos de subpoblaciones de linfocitos T en niños infectados por el VIH<span class="elsevierStyleSup">26,41</span>. En este estudio, el método de citometría con triple marcaje utilizado es el más adecuado y los resultados obtenidos en el grupo control sin VIH concuerdan con los publicados previamente utilizando la misma metodología<span class="elsevierStyleSup">25,29</span>. Además, todos los niños incluidos en el estudio fueron mayores de 6 años de edad, para evitar las fluctuaciones de subpoblaciones linfocitarias que se producen durante los primeros años de vida<span class="elsevierStyleSup">42,43</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los valores bajos de las subpoblaciones T CD4+ y CD8+ virgen que hemos observado en los estadios avanzados de la infección podrían deberse a una destrucción preferente de linfocitos T virgen que se infectan por el VIH en la fase de precursores tímicos<span class="elsevierStyleSup">20,44</span>. También, la falta de generación de células virgen puede ser debida a la atrofia tímica generada por el VIH<span class="elsevierStyleSup">21</span>. En el caso de las células T CD8 virgen, los valores bajos de estas células en los niños VIH podrían ser debidos a complicaciones secundarias comunes a todas las infecciones crónicas o estados de inflamación<span class="elsevierStyleSup">45,46</span>. Además, la reducción de las células T CD8+ virgen se relaciona con una disminución de linfocitos TCD4+<span class="elsevierStyleSup">30</span>, de forma que la inmunodeficiencia causada por la infección por el VIH puede deberse al bajo número de células TCD4+, de células TCD8+ virgen o, más fácilmente, a una combinación de ambos en conjunción con otros factores.</p><p class="elsevierStylePara">El paso de linfocitos T CD4+CD45RO­ a linfocitos T CD4+CD45RO+ está favorecido posiblemente por la estimulación crónica de los linfocitos T por antígenos del VIH o por otros agentes y por la expansión periférica antígen-independiente de linfocitos T CD4+ CD45RO+ posibilitada por la disfunción tímica causada por el VIH<span class="elsevierStyleSup">21</span>. Este aumento de linfocitos T CD4+ CD45RO+ ocurre preferentemente en los estadios avanzados de la infección por el VIH, momento en el que existe una involución real de la arquitectura normal de los ganglios linfáticos<span class="elsevierStyleSup">21</span>. Además, en estadios avanzados de la enfermedad, las células T CD45RO+, sobre todo las células T CD8+, pueden revertir a células con fenotipo virgen (CD8+ CD45RA+)<span class="elsevierStyleSup">47</span>. Es posible que ésta sea la causa por la cual el grupo N-C3 tiene valores más elevados de las subpoblaciones CD8+ CD45RA+ CD62L+ y CD8+ CD45RA+ que el grupo N-B2. Sin embargo, en los estadios iniciales de la infección, cuando el número de linfocitos T CD4+ está dentro del intervalo de normalidad, hay una destrucción de linfocitos T CD4+ de memoria por infección directa<span class="elsevierStyleSup">48</span> y/o por apoptosis inducida por una activación celular anómala<span class="elsevierStyleSup">27,49</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La activación del sistema inmunológico es una característica de la infección por el VIH en la que hay un aumento de expresión de determinados marcadores de activación, como CD38+ y HLA­DR+<span class="elsevierStyleSup">24,25</span>. Este incremento se observa desde los estadios de inmunodepresión más tempranos (N-A1) y se acentúa a medida que se produce una progresión clínica e inmunológica (N-B2 y N-C3)<span class="elsevierStyleSup">25</span>. Sin embargo, los valores de CD4+ CD38+ no aumentan con la progresión de la enfermedad y están más elevados en el grupo N-A1, confirmando el distinto comportamiento de CD38+<span class="elsevierStyleSup">25,30</span>. Los linfocitos TCD8+ activados (CD8+ CD38+ HLA­DR+, CD8+ CD38+ y CD8+ HLA­DR+) tuvieron valores más elevados en los niños en estadios más avanzados de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">26,41</span>. En este caso, la subpoblación T CD8+ CD38+ tuvo una asociación bastante buena con el deterioro clínico e inmunológico de la enfermedad, además de presentar CV más alta los niños N-C3<span class="elsevierStyleSup">24,50</span>. Por otro lado, la expresión de HLA­DR en las células T CD4+, sola o asociada a CD38 o CD45RO+, sí que está muy elevada en los niños N-C3 y, en este caso, podría ser un marcador de progresión más eficaz.</p><p class="elsevierStylePara">Tanto estudios clínicos como los realizados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> indican que los linfocitos TCD8+ tienen un papel antiviral protector<span class="elsevierStyleSup">51</span>. Las células T CD8+ que expresan CD57+ están implicadas en la supresión de la respuesta proliferativa en las células TCD4+, pudiendo suprimir indirectamente la replicación del VIH al suprimir la activación de estas células<span class="elsevierStyleSup">5</span> y teniendo actividad citotóxica específica frente al VIH<span class="elsevierStyleSup">17,18</span>. En este trabajo se encuentran valores más elevados de células T CD8+ CD28­ CD57+ en los niños infectados por el VIH que en los controles, aunque no hay diferencias entre los niños con infección por el VIH. Esto puede ser debido al TAR, que provoca un descenso de la replicación viral y de la presentación antigénica, y disminuye el número de células efectoras específicas anti-VIH<span class="elsevierStyleSup">52,53</span>. Por otro lado, las células CD8+ CD28+, precursoras de células CTL<span class="elsevierStyleSup">54</span>, son posibles mediadoras en procesos citolíticos y en la secreción de factores inhibidores del VIH<span class="elsevierStyleSup">55</span>. En este caso, sí que se encuentra una asociación negativa de las células T CD8+ CD28+ con el deterioro inmunológico y clínico. La reducida expresión de CD28 se relaciona con bajo porcentaje de células T CD4+<span class="elsevierStyleSup">30</span>. Estos resultados sugieren la existencia de una regulación homeostásica dentro de los compartimentos celulares, al menos en sangre periférica, por la cual existe un balance entre la pérdida de células T CD4+ y CD8+ CD28+ y un incremento del número de células T CD8+ CD28­<span class="elsevierStyleSup">47</span>. Estas células T CD8+ CD28­ se encuentran en un estado avanzado de diferenciación y tienen poca capacidad de proliferar, pero sí tienen capacidad citotóxica y de producción de citocinas<span class="elsevierStyleSup">47</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros datos demuestran que, en la era de la TAR, siguen existiendo importantes diferencias en el perfil inmunológico de los niños infectados por el VIH con TAR estable en los distintos estadios de la enfermedad, sobre todo de los niños N-B2 y N-C3 con el grupo N-A1, que es el grupo que más se acerca a los valores del grupo control. Sin embargo, es evidente que se ha producido un cambio en la historia natural de la infección con la introducción de los nuevos TAR, pero este cambio se manifiesta siempre que el TAR funcione y se produzca reconstitución del sistema inmunitario.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">A Dolores García Alonso y Consuelo Muñoz por su excelente labor técnica.</p><p class="elsevierStylePara">Este trabajo se ha realizado con financiación de la Fundación para la Investigación y la Prevención del Sida en España (3008/99), del Fondo de Investigación Sanitaria (00/0207), del Programa Nacional de Salud (SAF 99-0022), de la Comunidad de Madrid, y Bristol-Myers, S.A. (Grupo Bristol-Myers Squibb).</p>" "pdfFichero" => "2v118n07a13026557pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:1 [ "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec694251" "palabras" => array:5 [ 0 => "HIV-1" 1 => "Children" 2 => "T-cell subsets" 3 => "Cell proliferation" 4 => "Cytokines" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "en" => array:1 [ "resumen" => "Background: Our goal was to evaluate immunologic profile differences of HIV-infected children on antiretroviral treatment (ART). Patients and method: We studied 23 HIV-vertically infected children: a) N-A1 group: 10 HIV-infected children in A1 category; b) N-B2 group: 6 HIV-infected children in B2 category, and c) N-C3 group: 7 HIV-infected children in C3 category. We also studied 13 healthy age-matched HIV-negative children as controls. Cell proliferation was evaluated by incorporation of [3H]-Thymidine. The cytokine production in culture was quantified using commercially available specific ELISA assays. T-cell subsets were determined by flow cytometry. Results: Stimulation indexes of PHA, PWM, and anti-CD3+ anti-CD28 in N-A1 group were higher than in N-C3 group. In unstimulated PBMC, TNF-alpha production of HIV-infected children was higher than the control group (p < 0.05). However, in stimulated PBMC, TNF-alpha production in N-B2 and N-C3 groups was lower than the control group (p < 0.05). In HIV-infected children, CD8+ CD45RA+ CD62L+ T-cells were significantly lower (p < 0.01) and CD8+ CD45RO+ T-cells were higher (p < 0.05) than the control group. Moreover, in NA-1 group, CD4+ CD45RA+ CD62L+ T-cells were higher, and CD4+ CD45RO+ and CD8+ CD45RO+ T-cells were lower, than in N-B2 and N-C3 groups (p < 0.05). On the other hand, CD45RO+, CD45RO+ CD38+, HLA-DR+, CD38+ HLA-DR+ and CD38+ CD4+ and CD8+ T-cells were higher in N-C3 group than the N-A1 and control groups, except for CD4+ CD38+ T-cells. Activated CD8+ T-cells in N-A1 group were higher than in control group (p < 0.01). Conclusion: Our data demonstrate that in spite of ART, there still remain important differences in the immunologic status of HIV-infected children depending on the HIV-infection stage." ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v118n07-13026557tab01.gif" "imagenAlto" => 218 "imagenAncho" => 539 "imagenTamanyo" => 14852 ] ] ] ] ] ] 1 => array:6 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v118n07-13026557tab02.gif" "imagenAlto" => 319 "imagenAncho" => 537 "imagenTamanyo" => 20600 ] ] ] ] ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v118n07-13026557tab03.gif" "imagenAlto" => 1403 "imagenAncho" => 730 "imagenTamanyo" => 81596 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Índice de estimulación y producción de citocinas de las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de los niños VIH frente a mitógenos. 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