Compartir
array:24 [ "pii" => "S0025775315000366" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2014.12.016" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-12-07" "aid" => "3216" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U.. Todos los derechos reservados" "copyrightAnyo" => "2015" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "rev" "cita" => "Med Clin. 2015;145:488-92" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 21 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 10 "PDF" => 11 ] ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:19 [ "pii" => "S2387020616300286" "issn" => "23870206" "doi" => "10.1016/j.medcle.2016.04.007" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-12-07" "aid" => "3216" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "rev" "cita" => "Med Clin. 2015;145:488-92" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "en" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Review</span>" "titulo" => "Large vessels vasculopathy in systemic sclerosis" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "488" "paginaFinal" => "492" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Vasculopatía de grandes vasos en la esclerosis sistémica" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Beatriz Tejera Segura, Iván Ferraz-Amaro" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Beatriz" "apellidos" => "Tejera Segura" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Iván" "apellidos" => "Ferraz-Amaro" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0025775315000366" "doi" => "10.1016/j.medcli.2014.12.016" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775315000366?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020616300286?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/23870206/0000014500000011/v1_201604300039/S2387020616300286/v1_201604300039/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0025775315002201" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2015.04.008" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-12-07" "aid" => "3294" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Med Clin. 2015;145:493-5" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 30 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 14 "PDF" => 16 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artículo especial</span>" "titulo" => "Medicina y robótica" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "493" "paginaFinal" => "495" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Medicine and robotics" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Raquel Bravo, Antonio M. Lacy" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Raquel" "apellidos" => "Bravo" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Antonio M." "apellidos" => "Lacy" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020616300304" "doi" => "10.1016/j.medcle.2016.04.009" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020616300304?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775315002201?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000014500000011/v1_201511240045/S0025775315002201/v1_201511240045/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S0025775315003012" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2015.05.008" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2015-12-07" "aid" => "3329" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Med Clin. 2015;145:485-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 81 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 40 "PDF" => 41 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Nuevos planteamientos terapéuticos en la diabetes mellitus tipo 2" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "485" "paginaFinal" => "487" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "New therapeutic approaches in type 2 diabetes mellitus" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Carles Zafon" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Carles" "apellidos" => "Zafon" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020616300250" "doi" => "10.1016/j.medcle.2016.04.005" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020616300250?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775315003012?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000014500000011/v1_201511240045/S0025775315003012/v1_201511240045/es/main.assets" ] "es" => array:17 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisión</span>" "titulo" => "Vasculopatía de grandes vasos en la esclerosis sistémica" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "488" "paginaFinal" => "492" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Beatriz Tejera Segura, Iván Ferraz-Amaro" "autores" => array:2 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Beatriz" "apellidos" => "Tejera Segura" "email" => array:1 [ 0 => "btejerasegura@gmail.com" ] "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Iván" "apellidos" => "Ferraz-Amaro" ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "entidad" => "Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife, España" "identificador" => "aff0005" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Large vessels vasculopathy in systemic sclerosis" ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad del tejido conectivo caracterizada por el depósito excesivo de colágeno y de otros componentes de la matriz extracelular en diferentes órganos. En general, en la patogenia de la ES intervienen 3 componentes: el vascular, en el que el endotelio desempeña un papel principal; el fibrótico, dependiente de los fibroblastos y miofibroblastos; y el inmunitario, en el que los protagonistas son los linfocitos y sus mediadores. De alguna forma, estos 3 componentes están interconectados y son los responsables de que se desarrolle la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectación vascular en la ES es un reto para los clínicos por su elevada morbimortalidad y por la escasez de opciones terapéuticas efectivas cuando la vasculopatía está instaurada. Es importante diferenciar el concepto de vasculopatía y vasculitis: la vasculopatía engloba cualquier enfermedad que afecte a un vaso, mientras que la vasculitis es la enfermedad inflamatoria de un vaso por alteración del sistema inmunitario. En esta revisión nos centraremos fundamentalmente en 2 manifestaciones infrecuentes de la esclerodermia como son la afectación de grandes vasos y las úlceras no digitales. Lo inusual de esta afectación de grandes vasos y la importancia de un diagnóstico diferencial correcto justifica esta revisión.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Patogenia de la afectación vascular en la esclerosis sistémica</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente no se conoce con exactitud cuál es el estímulo desencadenante de la vasculopatía en la ES. Se piensa que podrían estar implicados diferentes agentes infecciosos, radicales libres relacionados con el óxido nítrico, células T citotóxicas o anticuerpos anticélula endotelial. La cuestión es que a partir de un <span class="elsevierStyleItalic">factor precipitante</span> se activan una serie de procesos que producen cambios que se inician en la microcirculación y que finalmente acabarán en fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta serie de alteraciones se pueden resumir en las siguientes: afectación de la microcirculación, disfunción endotelial y afectación de los pericitos, alteración de la angiogénesis y vasculogénesis, activación crónica de plaquetas y vasoconstricción mantenida.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Afectación de la microcirculación</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones clínicas más precoces, frecuentes, con mayor morbimortalidad y más graves de la ES son consecuencia de los cambios en la microcirculación. Se produce una pérdida de capilares y una alteración de su estructura: la membrana basal se engruesa, las células endoteliales de la pared del capilar aumentan de tamaño y hay una pérdida de uniones intercelulares por lo que se forman lagunas, se produce una vacuolización del citoplasma y se pierden las vesículas del plasmalema. Paralelamente a todo este proceso, se produce una proliferación de la íntima por acúmulo de proteoglicanos en arteriolas y arterias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">3–7</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Disfunción endotelial y alteración de los pericitos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El daño endotelial ocurre de forma precoz en la ES. La disfunción endotelial desencadena un desequilibrio de moléculas vasoactivas de tal forma que aumentan los agentes vasoconstrictores y disminuyen los vasodilatadores. Un indicador de que existe disfunción endotelial es el aumento del factor von Willebrand en el plasma así como de endotelina-1. El aumento de ambos favorece la agregación plaquetaria y la vasoconstricción, y se produce una continua adherencia de plaquetas y acúmulo de fibrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. De esta manera, se va desarrollando el trombo intravascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1,8–10</span></a>. Por otro lado, no está claro que añadido a este proceso la célula endotelial sufra un fenómeno apoptótico y fuera fagocitada por las células presentadoras de antígeno y expuesta a los linfocitos T citotóxicos. De esta forma, se activaría una vía alternativa del complemento y de la coagulación que favorecería la formación de trombos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pericitos son células contráctiles que se envuelven alrededor de las células endoteliales de los capilares y vénulas. Regulan la maduración y estabilización vascular durante la angiogénesis. Expresan <span class="elsevierStyleItalic">citocinas</span> como el receptor β de factor de crecimiento derivado de plaquetas y el antígeno asociado a melanoma de elevado peso molecular. Estas <span class="elsevierStyleItalic">citocinas</span> se han visto elevadas en pacientes con ES, fenómeno de Raynaud y lesiones vasculares. Además, los pericitos se pueden diferenciar a células musculares lisas, fibroblastos y miofibroblastos, contribuyendo a aumentar el espesor del capilar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Alteración de la angiogénesis y vasculogénesis</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La angiogénesis es la formación de vasos nuevos a partir de vasos preexistentes. Depende de la activación, proliferación y migración de las células endoteliales. Se produce por un estímulo que induce enzimas proteolíticas que rompen la matriz extracelular. La pérdida de capilares y de pequeños vasos en pacientes con esclerodermia sugiere un defecto en el proceso de angiogénesis, debido al aumento de los agentes proangiogénicos y antiangiogénicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1,15</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vasculogénesis es la formación de un vaso a partir de las células progenitoras y su papel en la ES no está tan claro. Las células progenitoras migran hacia el lugar donde se ha producido el daño endotelial pero no hay un mecanismo de diferenciación óptimo de estas a nuevas células endoteliales para poder reparar el daño<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">16–19</span></a>. Este hecho muestra que puede existir un defecto de la vasculogénesis en estos pacientes.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Activación crónica de plaquetas y alteración en la agregación plaquetaria</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se produce una liberación de agentes vasoactivos que inducen vasoconstricción permanente. Esto conduce a una proliferación de células musculares lisas y de la íntima y finalmente a la fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. En resumen, en la ES se produce una vasculopatía obliterante combinada con una fibrosis progresiva. Puede afectar a capilares, arteriolas y, de forma menos frecuente, a vasos de mediano y gran calibre.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Formas de presentación de la vasculopatía en la esclerosis sistémica</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Síndrome de Raynaud y úlceras digitales</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresión clínica típica de la alteración de la microcirculación engloba el fenómeno de Raynaud, las telangiectasias, las hemorragias subungueales lineales o hemorragias «en astilla» y la úlcera como manifestación más grave.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fenómeno de Raynaud es un vasoespasmo transitorio, reversible, desencadenado por el frío, el estrés o que aparece de forma espontánea. Se caracteriza por 3 fases: palidez, cianosis e hiperemia. Afecta a las partes acras y puede ser asimétrico. Su prevalencia en la población general es de menos de un 10%, sin embargo, en los pacientes con ES la prevalencia aumenta a un 90%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Si el fenómeno de Raynaud se mantiene en el tiempo, aparecerá la úlcera digital.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La úlcera digital en la ES se define como una lesión isquémico-necrótica con pérdida de sustancia del tejido dermoepidérmico localizada en la superficie volar de los dedos, distal a la articulación interfalángica proximal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>. Estas úlceras pueden ser activas (menos de 6 meses de evolución) o crónicas (más de 6 meses de evolución). Es fundamental tener en cuenta ciertos aspectos como los bordes, el tamaño, el lecho, la exposición de tejidos y la presencia de calcinosis subcutánea. El factor de riesgo más importante para su desarrollo es el Raynaud mantenido y refractario a tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En los diferentes estudios con cohortes de pacientes con ES se ha objetivado que otros factores de riesgo para el desarrollo de úlceras digitales son: el sexo masculino, presencia de hipertensión pulmonar y/o disminución de la difusión, esclerodermia sistémica de tipo difusa, larga evolución de la enfermedad, presencia de anticuerpo scl-70 y el tabaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha investigado la asociación entre los anticuerpos anticardiolipinas y la isquemia digital pero los datos existentes son contradictorios. Herrick et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> no encontraron diferencias en la prevalencia de los anticuerpos anticardiolipinas de pacientes con ES y úlceras isquémicas (11/31) en comparación con aquellos que no las presentaban (16/31).</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tampoco las encontraron entre los pacientes que requirieron amputación (5/13) y los que no (22/55). Sin embargo, en el estudio de Boin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> se objetivó una correlación positiva entre los anticuerpos anti-beta2-glucoproteína (concretamente el subtipo IgA) y la isquemia digital.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Casi un 60% de los pacientes con ES desarrolla una úlcera a lo largo de su enfermedad. En el 30% de los casos corresponden a úlceras con pérdida de tejido blando u óseo y un 11% de los casos presenta gangrena digital a los 7 años de seguimiento. Llama la atención que un 25% de los pacientes con ES presentan 2 o más úlceras digitales en la primera visita, es decir, incluso antes de ser diagnosticados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2,27-29</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Úlceras no digitales</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así como la prevalencia de las úlceras digitales está bien documentada, no ocurre lo mismo con la de las úlceras no digitales. Sin embargo, ya desde el siglo pasado se comenzaron a publicar series de casos que destacaban el impacto de estas en la morbimortalidad de los pacientes con ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la población general las causas más frecuente de úlceras no digitales son la afectación venosa (70%) seguida de la arterial (15%) y las de causa mixta (10%), por ejemplo por la diabetes. En cambio, la etiología de las úlceras no digitales en pacientes con ES son en su mayoría por afectación arterial y aparecen en superficies de extensión y prominencias óseas (articulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, codos, tobillos, región pretibial y antepiés). Las úlceras en extremidades inferiores suelen ser extensas y es obligatorio realizar el diagnóstico diferencial con las de origen vasculítico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. También las zonas donde existe calcinosis subcutánea son más propensas a ulcerarse.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mientras que en las úlceras digitales propiamente dichas el vasoespasmo tiene un papel fundamental, en el caso de las úlceras no digitales el microtraumatismo repetido en áreas de contractura crónica y con piel atrófica es el factor de riesgo principal. Otros son el adelgazamiento cutáneo, la pérdida de elasticidad y la afectación neurológica periférica que dificulta la regeneración y reparación tisular lo que cronifica las úlceras y las hace más vulnerables a la infección. Estas úlceras responden peor al tratamiento con agentes vasodilatadores que las de localización distal.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una reciente publicación de Shanmugam et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> se revisaron los casos de 249 pacientes con ES limitada y difusa. La úlcera no digital se definió como una lesión dermoepidérmica en extremidades inferiores, de más de 3 meses de evolución y que no mejoró a pesar de tratamiento estándar. La prevalencia de úlceras no digitales y en extremidades inferiores fue de un 4% (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10). Siete pacientes presentaron úlceras bilaterales y 3 unilaterales. Se realizó biopsia de la úlcera en un 50% de los casos y en la histología predominó la fibrosis. Ninguna fue compatible con vasculitis. Se solicitó estudio genético y autoinmune y se objetivó que los pacientes con úlcera no digital presentaban la mutación heterocigota u homocigota para el gen <span class="elsevierStyleItalic">MTHFR-C677T</span> (gen de la metil tetrahidrofolato reductasa, enzima que participa en la coagulación) y anticuerpos antifosfolipídicos positivos (sin llegar a cumplir criterios de síndrome antifosfolípido). Sin embargo, se trata de un estudio con pocos pacientes y haría falta un tamaño muestral mayor para confirmar este hallazgo.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, Youssef et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> compararon la prevalencia de la afectación de vaso grande (diagnosticada por ausencia de pulsos periféricos en el examen físico, angiografía o ecografía doppler) de 31 pacientes con ES limitada con respecto a un grupo control ajustado por edad, sexo y factores de riesgo cardiovascular, objetivándose que la prevalencia de enfermedad macrovascular era mayor en el grupo de pacientes con ES limitada (un 58% frente a un 9%). Sin embargo, no se encontraron diferencias en la prevalencia de enfermedad coronaria y cerebrovascular para los 2 grupos.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez, también hay casos de afectación de vasos proximales en extremidades superiores, fundamentalmente la arteria cubital. Hasegawa et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> evaluaron mediante arteriografía la prevalencia de afectación de gran vaso en extremidades superiores e inferiores de 8 pacientes con ES y úlceras. La afectación macrovascular de extremidades superiores fue mayor que la de extremidades inferiores (7/5). Los vasos afectados en extremidad superior fueron la arteria cubital y la radial, y en las extremidades inferiores la arteria tibial posterior, la arteria arcuata y la pedia. El arco plantar y palmar también resultó afectado. En otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> con un tamaño muestral mayor (20 pacientes con ES) se realizó ecografía doppler, objetivándose que la arteria cubital presentaba una luz arterial más estrecha y un aumento de espesor de la pared en comparación con el grupo control aunque no se encontraron diferencias significativas con otros vasos.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva, prácticamente todo el sistema vascular de los pacientes con ES se puede ver afectado. Todos los estudios que hay al respecto defienden el uso de la angiografía para el diagnóstico y la revascularización precoz si fuera posible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">34,35</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Arteriosclerosis y esclerosis sistémica</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años, en otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico se ha descrito un aumento de enfermedad macrovascular isquémica probablemente relacionado con una arteriosclerosis acelerada que depende de la inflamación subyacente. Parece que este mismo hecho podría ocurrir en los pacientes con ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Emad et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> describen que de 22 pacientes con esclerodermia a los que se les realizó angio-TC, 3 de ellos mostraron afectación de la arteria subclavia, 5 afectación de arteria braquial y 4 afectación de arteria radial. Las alteraciones radiológicas son de diferente tipo e incluyen patrones de atenuación vascular, irregularidades de la íntima de los vasos u oclusiones focales y proximales de los vasos. En esta comunicación, no se encontraron diferencias angiográficas en lo que se refiere a ES limitada o difusa. La única manifestación clínica de la enfermedad que mostró asociación con estas alteraciones vasculares fue la hipertensión pulmonar, no obstante, no se describe si estas alteraciones tienen un origen arteriosclerótico, inflamatorio, vasculítico o de otro tipo. Park et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> describen de forma retrospectiva los hallazgos encontrados en la arteria cubital mediante arteriografía. Los autores objetivaron que la afectación por angiografía de dicha arteria era frecuente y destacan que si bien no tienen una explicación etiopatogénica para estas alteraciones, los pacientes con arteriografías patológicas no diferían en lo que se refiere a factores de riesgo cardiovascular en comparación con los que no la presentaban.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de ecografía tanto morfológicos como de disfunción endotelial después de estímulo isquémico también confirman la presencia de enfermedad macrovascular en la ES. En este sentido, Rosato et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> describen patrones ecográficos patológicos de la arteria palmar en 36 pacientes con ES en comparación con 20 controles. Sin embargo, esta afectación no se relacionó con la presencia de úlceras digitales. Bartoli et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> describen mayor disfunción endotelial braquial tras estímulo isquémico y mayor grosor de íntima media carotídea en 35 pacientes con ES en comparación con controles. Esta diferencia continuó siendo estadísticamente significativa cuando se ajustó por factores de riesgo vascular clásicos.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También usando un método ecográfico que determina la elasticidad vascular acoplado a un test de la marcha se han descrito peores características «biomecánicas» carotídeas en paciente con ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Cuando se utilizan otros métodos indirectos de enfermedad macrovascular como el índice tobillo-brazo, parece que la evidencia se mantiene. Así pues, Zeng et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>, en una serie de 48 pacientes con ES, describen una mayor prevalencia de índices tobillo-brazo patológicos cuando se comparan con 46 controles sin enfermedad. También Ho et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> demuestran una mayor prevalencia de enfermedad macrovascular usando este método indirecto en 54 pacientes con ES y 43 controles. En este último estudio también se realiza ecografía carotídea para medición de grosor íntima media con una relación estadísticamente significativa para mayor arteriosclerosis subclínica carotídea en los pacientes con ES.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, parece que los pacientes con ES tienen mayor prevalencia de claudicación intermitente. Así pues, en un estudio que utilizó el cuestionario WHO-Rose para medir enfermedad arterial de miembros inferiores se objetivó la presencia de esta en 53 pacientes con ES en comparación con 43 controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>, recomendándose el cribado de la claudicación intermitente en los casos de ES.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo hemos encontrado en la literatura 2 estudios que no apoyan la presencia de enfermedad macrovascular arteriosclerótica en la ES. El primero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> es un estudio transversal en el que se utilizó la ecografía carotídea para medir el grosor de la íntima media en 49 pacientes con esclerodermia y 32 controles; el segundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>, también un estudio transversal, en el cual se determinó la dilatación braquial por estímulo isquémico a 36 pacientes con fenómeno de Raynaud primario, 42 pacientes con esclerodermia y 33 controles. En ambos estudios no se encontró una prevalencia mayor de enfermedad macrovascular aun después de realizar un análisis multivariante ajustado por factores de riesgo cardiovascular clásicos.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Vasculitis</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectación de grandes vasos también puede ser consecuencia de una vasculitis sistémica. El diagnóstico diferencial entre vasculopatía y vasculitis constituye un reto diagnóstico si prescindimos de un estudio histológico. La vasculitis en la ES es poco frecuente pero no improbable. En 58 autopsias realizadas a pacientes con ES se objetivó un 24% de vasculopatías frente a un 9% de vasculitis pero en 5 de cada 8 biopsias de tejido correspondiente a una amputación digital, coexistieron la vasculopatía y la vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">47,48</span></a>. Kao y Weyand<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> describen varios tipos de vasculitis asociadas a ES. La más frecuente es la vasculitis positiva para ANCA, concretamente con patrón de fluoresceína perinuclear (ANCA-p). A continuación, se realizará un repaso de lo más relevante.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">a)Arteritis de la temporal y vasculitis de Takayasu.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito 3 casos de arteritis de la temporal en mujeres con edad media de 60 años y con ES limitada. Las manifestaciones clínicas fueron las características de la enfermedad a excepción de un caso que se presentó en forma de úlcera en extremidad inferior y velocidad de sedimentación globular normal. En todos se realizó biopsia de la arteria temporal que confirmó el diagnóstico. Se emplearon los glucocorticoides como tratamiento y la evolución fue favorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vasculitis de Takayasu se ha descrito en 4 pacientes con ES difusa y limitada. La forma de presentación fue similar a la de la población general con la única peculiaridad de que en 2 casos la edad de presentación fue superior a los 40 años. No hay biopsia, por lo que queda la duda de si se trató de una vasculitis de Takayasu propiamente dicha o una afectación vascular por la ES. Los autores no aportan datos acerca del tratamiento utilizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">b) Vasculitis de mediano y pequeño vaso.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La panarteritis nodosa se manifestó en una paciente con ES difusa en forma de lesiones nodulares en extremidades inferiores. La paciente no presentó síndrome constitucional característico de la panarteritis ni tampoco afectación de otros órganos o mononeuritis múltiple. La vasculitis se confirmó por estudio histológico. El tratamiento utilizado fue metotrexato por vía subcutánea (dosis de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/sem) y glucocorticoides. La evolución fue favorable. En la literatura médica existen otros 4 casos más de panarteritis nodosa cuya manifestación inicial fue la mononeuritis múltiple<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">50–52</span></a> y uno de los casos asociado también a síndrome de Sjögren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También hay casos descritos de vasculitis del sistema nervioso central y de crioglobulinemia mixta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">49,53,54</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vasculitis positiva para ANCA es la más frecuente con diferencia, concretamente la vasculitis ANCA-p. De los 88 casos de vasculitis que se describen en la publicación de Kao y Wejand<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>, 74 corresponden a vasculitis ANCA-p, específico para el antígeno mieloperoxidasa. Esta vasculitis se objetivó tanto en la ES difusa como en la limitada aunque fue más prevalente en la primera. La afectación renal en forma de glomerulonefritis fue la forma de presentación más común. En los últimos años se siguen reportando casos de vasculitis de mediano y pequeño vaso asociada a la ES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">54–56</span></a> lo que recalca la importancia de tener en cuenta su diagnóstico en estos pacientes.</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conclusiones</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad macrovascular en la ES es una afectación grave si no se realiza un diagnóstico precoz. Es fundamental llevar a cabo una anamnesis exhaustiva haciendo hincapié en la presencia de factores de riesgo cardiovascular y síntomas y/o signos que sugieran vasculopatía o vasculitis. En la exploración física debemos palpar todos los pulsos periféricos y realizar el test de Allen, el de Adson y el de hiperabducción, los cuales nos ayudarán a evaluar la permeabilidad de la arteria radial y cubital así como la presencia de compresión vascular o neural. La ecografía doppler y la angiografía nos ayudarán a determinar el grado de afectación vascular y, si es posible, la revascularización mediante angioplastia. También es necesario realizar analítica con cribado para vasculitis y, si hay dudas, la biopsia de tejido es de elección para llegar a un diagnóstico definitivo. El diagnóstico de una u otra es tan complicado como primordial ya que la actitud terapéutica dista de ser similar. El tratamiento dependerá del grado de afectación vascular y de la causa que lo haya producido.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de las úlceras digitales se debe tener en cuenta las medidas no farmacológicas y farmacológicas (antiagregantes y vasodilatadores)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Las úlceras no digitales suelen ser refractarias al tratamiento convencional y muy dolorosas, por lo que el tratamiento analgésico debe ser el adecuado y siempre se ha de plantear la revascularización como primera opción en estos pacientes. La simpatectomía quirúrgica podría ser una alternativa cuando no es posible la revascularización, aunque no siempre es efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. El tratamiento antibiótico de las lesiones sobreinfectadas para evitar la osteomielitis y la sepsis también es primordial. Si existe una vasculitis de base, se debe realizar el tratamiento de esta con urgencia para evitar un desenlace fatal.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ES es una enfermedad poco frecuente dentro de las enfermedades del tejido conectivo y esto complica la realización de ensayos clínicos, y en consecuencia, la investigación de la patogenia de la afectación vascular y el desarrollo de nuevas terapias. Es importante conocer todas y cada una de las diferentes manifestaciones de la enfermedad macrovascular ya que las manifestaciones clínicas pueden ser variables en cada paciente, lo que dificulta el diagnóstico y el tratamiento precoz. No obstante, con lo publicado hasta el momento hay datos suficientes para que seamos capaces de aproximarnos al diagnóstico correcto.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres581621" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec598164" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres581622" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec598163" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Patogenia de la afectación vascular en la esclerosis sistémica" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Afectación de la microcirculación" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Disfunción endotelial y alteración de los pericitos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Alteración de la angiogénesis y vasculogénesis" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Activación crónica de plaquetas y alteración en la agregación plaquetaria" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Formas de presentación de la vasculopatía en la esclerosis sistémica" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Síndrome de Raynaud y úlceras digitales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Úlceras no digitales" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Arteriosclerosis y esclerosis sistémica" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Vasculitis" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-09-30" "fechaAceptado" => "2014-12-11" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec598164" "palabras" => array:3 [ 0 => "Esclerosis sistémica" 1 => "Vasculopatía" 2 => "Gran vaso" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec598163" "palabras" => array:3 [ 0 => "Systemic sclerosis" 1 => "Vasculopathy" 2 => "Large vessels" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La vasculopatía en la esclerosis sistémica es una manifestación grave, y en muchas ocasiones irreversible, que puede llevar a la amputación. Si bien las manifestaciones clínicas clásicas de la enfermedad tienen que ver con la afectación de la microcirculación, también los vasos proximales de extremidades superiores e inferiores pueden afectarse. Esta afectación de grandes vasos puede tener un origen relacionado con la esclerosis sistémica, vasculítico o arteriosclerótico por lo que llegar al diagnóstico no es fácil pero sí fundamental para empezar cuanto antes un tratamiento adecuado. En esta revisión repasamos la afectación de los grandes vasos en la esclerosis sistémica, manifestación poco estudiada y con importantes repercusiones pronósticas y terapéuticas.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Vasculopathy in systemic sclerosis is a severe, in many cases irreversible, manifestation that can lead to amputation. While the classical clinical manifestations of the disease have to do with the involvement of microcirculation, proximal vessels of upper and lower limbs can also be affected. This involvement of large vessels may be related to systemic sclerosis, vasculitis or atherosclerotic, and the differential diagnosis is not easy. To conduct a proper and early diagnosis, it is essential to start prompt appropriate treatment. In this review, we examine the involvement of large vessels in scleroderma, an understudied manifestation with important prognostic and therapeutic implications.</p></span>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:58 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vascular Involvement in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "D. Pattanaik" 1 => "M. Brown" 2 => "A.E. Postlethwaite" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.2147/JIR.S18145" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Inflamm Res" "fecha" => "2011" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "105" "paginaFinal" => "125" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22096374" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Raynaud, úlceras digitales y calcinosis en esclerodermia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "A. Nitsche" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.reuma.2012.02.006" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Reumatol Clin" "fecha" => "2012" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "270" "paginaFinal" => "277" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22835924" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vascular disease in scleroderma: Mechanisms of vascular injury" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "B. Kahaleh" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.rdc.2007.12.004" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rheum Dis Clin North Am" "fecha" => "2008" "volumen" => "34" "paginaInicial" => "57" "paginaFinal" => "71" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18329532" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sequential dermal microvascular and perivascular changes in the development of scleroderma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "R.J. Prescott" 1 => "A.J. Freemont" 2 => "C.J. Jones" 3 => "J. Hoyland" 4 => "P. Fielding" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/path.1711660307" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Pathol" "fecha" => "1992" "volumen" => "166" "paginaInicial" => "255" "paginaFinal" => "263" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1517881" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Studies of the microvascular endothelium in uninvolved skin of patients with systemic sclerosis: Direct evidence for a generalized microangiopathy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "A.J. Freemont" 1 => "J. Hoyland" 2 => "P. Fielding" 3 => "N. Hodson" 4 => "M.I. Jayson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol" "fecha" => "1992" "volumen" => "126" "paginaInicial" => "561" "paginaFinal" => "568" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1610706" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Autoantibodies and microvascular damage are independent predictive factors for the progression of Raynaud's phenomenon to systemic sclerosis: A twenty-year prospective study of 586 patients, with validation of proposed critera for early systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Koenig" 1 => "F. Joyal" 2 => "M.J. Fritzler" 3 => "A. Roussin" 4 => "M. Abrahamowicz" 5 => "G. Boire" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.24038" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2008" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "3902" "paginaFinal" => "3912" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19035499" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mechanism of endothelial cell damage in systemic sclerosis and Raynaud's phenomenon" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "A.D. Blann" 1 => "K. Illingworth" 2 => "M.I. Jayson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1993" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "1325" "paginaFinal" => "1330" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8230013" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0330" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Circulating endotelial cell as a marker of ongoing vascular disease in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "N. Del Papa" 1 => "G. Colombo" 2 => "N. Fracchiolla" 3 => "L.M. Moronetti" 4 => "F. Ingegnoli" 5 => "W. Maglione" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.20116" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2004" "volumen" => "50" "paginaInicial" => "1296" "paginaFinal" => "1304" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15077314" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The pathology of scleroderma vascular disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.N. Fleming" 1 => "S.M. Schwartz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.rdc.2008.01.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rheum Dis Clin North Am" "fecha" => "2008" "volumen" => "34" "paginaInicial" => "41" "paginaFinal" => "55" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18329531" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Following the molecular pathways toward an understanding of the pathogenesis of systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S.A. Jimenez" 1 => "C.T. Derk" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Intern Med" "fecha" => "2004" "volumen" => "140" "paginaInicial" => "37" "paginaFinal" => "50" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14706971" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Endothelial cell apoptosis is a primary pathogenetic event underlying skin lesions in avian and human scleroderma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "R. Sgonc" 1 => "M.S. Gruschwitz" 2 => "H. Dietrich" 3 => "H. Recheis" 4 => "M.E. Gershwin" 5 => "G. Wick" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI118851" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "1996" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "785" "paginaFinal" => "792" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8698871" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Levels of circulating endothelial progenitor cells in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Y. Allanore" 1 => "F. Batteux" 2 => "J. Avouac" 3 => "N. Assous" 4 => "B. Weill" 5 => "A. Kahan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol" "fecha" => "2007" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "60" "paginaFinal" => "66" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17417992" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pericytes in the microvasculature" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "K.K. Hirschi" 1 => "P.A. D‘Amore" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cardiovasc Res" "fecha" => "1996" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "687" "paginaFinal" => "698" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8915187" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Activation of microvascular pericytes in autoimmune Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "V.S. Rajkumar" 1 => "C. Sundberg" 2 => "D.J. Abraham" 3 => "K. Rubin" 4 => "C.M. Black" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/1529-0131(199905)42:5<930::AID-ANR11>3.0.CO;2-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1999" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "930" "paginaFinal" => "941" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10323448" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Abnormalities in the regulators of angiogenesis in patients with scleroderma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "L.K. Hummers" 1 => "A. Hall" 2 => "F.M. Wigley" 3 => "M. Simons" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3899/jrheum.080516" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2009" "volumen" => "36" "paginaInicial" => "576" "paginaFinal" => "582" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19228661" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "EULAR Scleroderma Trials and Research group statement and recommendations on endothelial precursor cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.H. Distler" 1 => "Y. Allanore" 2 => "J. Avouac" 3 => "R. Giacomelli" 4 => "S. Guiducci" 5 => "F. Moritz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2008.091918" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2009" "volumen" => "68" "paginaInicial" => "163" "paginaFinal" => "168" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18653485" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Circulating endothelial progenitor cells in systemic sclerosis: Association with disease severity" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Avouac" 1 => "F. Juin" 2 => "J. Wipff" 3 => "P.O. Couraud" 4 => "G. Chiocchia" 5 => "A. Kahan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2007.082131" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis." "fecha" => "2008" "volumen" => "67" "paginaInicial" => "1455" "paginaFinal" => "1460" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18174219" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Defective vasculogenesis in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Kuwana" 1 => "Y. Okazaki" 2 => "H. Yasuoka" 3 => "Y. Kawakami" 4 => "Y. Ikeda" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(04)16853-0" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2004" "volumen" => "364" "paginaInicial" => "603" "paginaFinal" => "610" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15313361" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mechanism of vascular damage I SSc-implications for vascular treatment strategies" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "S. Guiducci" 1 => "O. Distler" 2 => "J.H.W. Distler" 3 => "M. Matucci-Cerinic" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rheumatology." "fecha" => "2008" "volumen" => "47" "paginaInicial" => "18" "paginaFinal" => "20" ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Platelet contributions to the pathogenesis of systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A.E. Postlethwaite" 1 => "T.M. Chiang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/BOR.0b013e3282eeb3a4" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Rheumatol" "fecha" => "2007" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "574" "paginaFinal" => "579" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17917538" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0395" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Management of Raynaud's phenomenon and digital isquemic lesions in scleroderma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "L.K. Hummers" 1 => "F.M. Wigley" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rheum Dis Clin North Am" "fecha" => "2003" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "293" "paginaFinal" => "313" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12841296" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0400" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Digital ischemia in scleroderma spectrum of diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "E. Schiopu" 1 => "J.A. Impens" 2 => "K. Phillips" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1155/2010/923743" "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "Int J Rheumatol" "fecha" => "2010" ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0405" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of patients with and without digital ulcers in systemic sclerosis: Detection of possible risk factors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Sunderkotter" 1 => "I. Herrgott" 2 => "C. Brükner" 3 => "P. Moinzadeh" 4 => "C. Pfeiffer" 5 => "J. Gerss" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2133.2008.09004.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol." "fecha" => "2009" "volumen" => "160" "paginaInicial" => "835" "paginaFinal" => "843" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19183180" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical features of scleroderma patients with and without prior or current ischemic digital ulcers: Post-hoc analysis of a nationwide multicenter cohort (ItinerAIR-Sclerodermie)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K.P. Tiev" 1 => "E. Diot" 2 => "P. Clerson" 3 => "E. Hachulla" 4 => "P.Y. Hatron" 5 => "J. Constans" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3899/jrheum.081044" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2009" "volumen" => "36" "paginaInicial" => "1470" "paginaFinal" => "1476" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19487271" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anticardiolipin, anti-centromere and anti-Scl 70 antibodies in patients with systemic sclerosis and severe digital ischaemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A.L. Herrick" 1 => "M. Heaney" 2 => "S. Hollis" 3 => "M.I.V. Jayson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "1994" "volumen" => "53" "paginaInicial" => "540" "paginaFinal" => "542" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7944641" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0420" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Independent association of anti-B2-glycoprotein I antibodies and macrovascular disease and mortality in scleroderma patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "F. Boin" 1 => "S. Franchini" 2 => "E. Colantuoni" 3 => "A. Rosen" 4 => "F.M. Wigley" 5 => "L. Casciola-Rosen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.24684" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2009" "volumen" => "60" "paginaInicial" => "2480" "paginaFinal" => "2489" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19644882" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0425" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Natural history of ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: Single-center retrospective longitudinal study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E. Hachulla" 1 => "P. Clerson" 2 => "D. Launay" 3 => "M. Lambert" 4 => "S. Morell-Dubois" 5 => "V. Queyrel" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2007" "volumen" => "34" "paginaInicial" => "2423" "paginaFinal" => "2430" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17985402" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0430" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Digital ulcers: Overt vascular disease in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "V. Steen" 1 => "C.P. Denton" 2 => "J.E. Pope" 3 => "M. Matucci-Cerinic" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rheumatology (Oxford)" "fecha" => "2009" "volumen" => "48 Suppl 3" "paginaInicial" => "iii19" "paginaFinal" => "iii24" ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0435" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Digital ulcers in patients with systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "L. Chung" 1 => "D. Fiorentino" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.autrev.2005.08.004" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Autoimmun Rev" "fecha" => "2006" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "125" "paginaFinal" => "128" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16431342" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0440" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Lower extremity ulcers in systemic sclerosis: Features and response to therapy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "V.K. Shanmugam" 1 => "P. Price" 2 => "C.E. Attinger" 3 => "V.D. Steen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Int J Rheumatol" "fecha" => "2010" "volumen" => "2010" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0445" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Limited scleroderma is associated with increased prevalence of macrovascular disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "P. Youssef" 1 => "T. Brama" 2 => "H. Englert" 3 => "J. Bertouch" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1995" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "469" "paginaFinal" => "472" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7783063" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0450" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Arteriographic evaluation of vascular changes of the extremities in patients with sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "M. Hasegawa" 1 => "Y. Nagai" 2 => "A. Tamura" 3 => "O. Ishikawa" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Brit J Dermatol" "fecha" => "2006" "volumen" => "155" "paginaInicial" => "1159" "paginaFinal" => "1164" ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0455" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Distribution of macrovascular disease in scleroderma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "L. Stafford" 1 => "H. Englert" 2 => "J. Gover" 3 => "J. Bertouch" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "1998" "volumen" => "57" "paginaInicial" => "476" "paginaFinal" => "479" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9797553" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0460" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ulnar artery involvement in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "M.H. Taylor" 1 => "J.A. McFadden" 2 => "M.B. Bolster" 3 => "R.M. Silver" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2002" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "102" "paginaFinal" => "106" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11824945" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0465" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Macroangiopathy of the upper extremities in progressive systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Stucker" 1 => "S. Quinna" 2 => "U. Memmel" 3 => "A. Röchling" 4 => "M. Traupe" 5 => "K. Hoffmann" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Med Res" "fecha" => "2000" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "295" "paginaFinal" => "302" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10903189" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0470" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Atherosclerosis in systemic sclerosis: A systematic review and meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. Au" 1 => "M.K. Singh" 2 => "V. Bodukam" 3 => "S. Bae" 4 => "P. Maranian" 5 => "R. Ogawa" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.30380" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2011" "volumen" => "63" "paginaInicial" => "2078" "paginaFinal" => "2090" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21480189" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0475" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Arterial vasculopathy in systemic sclerosis: Computerized tomography (CT) angiographic features of macrovascular and microvascular upper limbs arteries" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Y. Emad" 1 => "H. Al-Sherbeni" 2 => "Y. Ragab" 3 => "I. Abo-El-Youn" 4 => "N. El-Shaarawy" 5 => "D.Y. Nassar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jbspin.2014.03.014" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Joint Bone Spine" "fecha" => "2014" "volumen" => "81" "paginaInicial" => "433" "paginaFinal" => "437" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24956984" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0480" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ulnar artery vasculopathy in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "J.H. Park" 1 => "Y.K. Sung" 2 => "S.C. Bae" 3 => "S.Y. Song" 4 => "H.S. Seo" 5 => "J.B. Jun" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00296-009-0906-7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rheumatol Int" "fecha" => "2009" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "1081" "paginaFinal" => "1086" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19363679" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0485" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "In systemic sclerosis macrovascular damage of hands digital arteries correlates with microvascular damage" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E. Rosato" 1 => "A. Gigante" 2 => "B. Barbano" 3 => "R. Cianci" 4 => "I. Molinaro" 5 => "S. Pisarri" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.mvr.2011.07.009" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Microvasc Res" "fecha" => "2011" "volumen" => "82" "paginaInicial" => "410" "paginaFinal" => "415" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21816163" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0490" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Flow-mediated vasodilation and carotid intima-media thickness in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "F. Bartoli" 1 => "J. Blagojevic" 2 => "M. Bacci" 3 => "G. Fiori" 4 => "A. Tempestini" 5 => "M.L. Conforti" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann N Y Acad Sci" "fecha" => "2007" "volumen" => "1108" "paginaInicial" => "283" "paginaFinal" => "290" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17893992" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0495" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Carotid and femoral arterial wall mechanics in scleroderma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K.S. Cheng" 1 => "A. Tiwari" 2 => "A. Boutin" 3 => "C.P. Denton" 4 => "C.M. Black" 5 => "R. Morris" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/rheumatology/keg371" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rheumatology" "fecha" => "2003" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "1299" "paginaFinal" => "1305" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12777634" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0500" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Macrovascular involvement in systemic sclerosis: Evidence of correlation with disease activity" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Y. Zeng" 1 => "M. Li" 2 => "D. Xu" 3 => "Y. Hou" 4 => "Q. Wang" 5 => "Q. Fang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol." "fecha" => "2012" "volumen" => "30" "numero" => "Suppl 71" "paginaInicial" => "76" "paginaFinal" => "80" ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0505" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Macrovascular disease and systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Ho" 1 => "D. Veale" 2 => "C. Eastmond" 3 => "G. Nuki" 4 => "J. Belch" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2000" "volumen" => "59" "paginaInicial" => "39" "paginaFinal" => "43" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10627425" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0510" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Increased prevalence of symptomatic macrovascular disease in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "D.J. Veale" 1 => "T.A. Collidge" 2 => "J.J. Belch" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "1995" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "853" "paginaFinal" => "855" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7492228" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0515" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Early atherosclerosis in systemic sclerosis and its relation to disease or traditional risk factors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.E. Hettema" 1 => "D. Zhang" 2 => "K. de Leeuw" 3 => "Y. Stienstra" 4 => "A.J. Smit" 5 => "C.G. Kallenberg" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Arthritis Res Ther" "fecha" => "2008" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "2" ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0520" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Discrepancy between simultaneous digital skin microvascular and brachial artery macrovascular post-occlusive hyperemia in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Roustit" 1 => "G.H. Simmons" 2 => "J.P. Baguet" 3 => "P. Carpentier" 4 => "J.L. Cracowski" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2008" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "1576" "paginaFinal" => "1583" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18597404" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0525" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vasculitis in patients with systemic sclerosis and severe digital ischaemia requiring amputation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "A.L. Herrick" 1 => "P.K. Oogarah" 2 => "A.J. Freemont" 3 => "R. Marcuson" 4 => "M.I.V. Jayson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "1994" "volumen" => "53" "paginaInicial" => "323" "paginaFinal" => "326" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8017986" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0530" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma). A study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight matched controls" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "W.A. D¿Angelo" 1 => "J.F. Fries" 2 => "A.T. Masi" 3 => "L.E. Schulman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med" "fecha" => "1969" "volumen" => "46" "paginaInicial" => "428" "paginaFinal" => "440" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5780367" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0535" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vasculitis in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "L. Kao" 1 => "C. Weyand" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Int J Rheumatol." "fecha" => "2010" "volumen" => "2010" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "9" ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0540" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vasculitis in systemic sclerosis: association with Sjögren's syndrome and the CREST syndrome variant" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "C.V. Oddis" 1 => "C.H. Eisenbeis Jr." 2 => "H.E. Reidbord" 3 => "V.D. Steen" 4 => "T.A. Medsger Jr." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1987" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "942" "paginaFinal" => "948" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3430523" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0545" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mononeuritis in two patients with limited cutaneous systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "T. Leichenko" 1 => "A.L. Herrick" 2 => "S.M. Alani" 3 => "R.C. Hilton" 4 => "M.I. Jayson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Rheumatol" "fecha" => "1994" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "594" "paginaFinal" => "596" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8205412" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0550" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Systemic vasculitis during the course of systemic sclerosis: Report of 12 cases and review of the literature" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T. Quemeneur" 1 => "L. Mouthon" 2 => "P. Cacoub" 3 => "O. Meyer" 4 => "U. Michon-Pasturel" 5 => "P. Vanhille" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MD.0b013e31827781fd" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Medicine" "fecha" => "2013" "volumen" => "92" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23263715" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0555" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Central nervous system vasculitis secondary to systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "M.S. Abers" 1 => "E.K. Iluonakhamhe" 2 => "C.E. Goldsmith" 3 => "J.S. Kass" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jocn.2012.09.022" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Neurosci" "fecha" => "2013" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "1168" "paginaFinal" => "1170" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23664129" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0560" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "ANCA vasculitis in a patient with systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "P.A. Zurita Prada" 1 => "S. Martin Rodríguez" 2 => "C.L. Urrego Laurín" 3 => "M. Heras Benito" 4 => "A. Molina Ordas" 5 => "A. Saiz González" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.reuma.2012.06.004" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Reumatol Clin" "fecha" => "2013" "volumen" => "9" "paginaInicial" => "72" "paginaFinal" => "73" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22951331" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib0565" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Revisiting ANCA-associated vasculitis in systemic sclerosis: Clinical, serological and immunogenetic factors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "E.C. Derrett-Smith" 1 => "S.I. Nihtynova" 2 => "J. Harvey" 3 => "A.D. Salam" 4 => "C.P. Denton" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/rheumatology/ket213" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rheumatology" "fecha" => "2013" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "1824" "paginaFinal" => "1831" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23832959" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib0570" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A patient with difusse cutaneous systemic sclerosis complicated by antineutrophil-cytoplasmic antibody-associated vasculitis exhibiting honeycomb lung without volume loss" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "H. Yamashita" 1 => "Y. Takahashi" 2 => "H. Kaneko" 3 => "T. Kano" 4 => "A. Mimori" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Intern Med" "fecha" => "2014" "volumen" => "53" "paginaInicial" => "801" "paginaFinal" => "804" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24694501" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib0575" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Digital ulcers in systemic sclerosis: Prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.H. Korn" 1 => "M. Mayes" 2 => "C. Matucci" 3 => "M. Rainisio" 4 => "J. Pope" 5 => "E. Hachulla" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.20676" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2004" "volumen" => "50" "paginaInicial" => "3985" "paginaFinal" => "3993" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15593188" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib0580" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Digital ischemic loss in systemic sclerosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "U. Marvi" 1 => "L. Chung" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Int J Rheumatol" "fecha" => "2010" "volumen" => "2010" "paginaInicial" => "1307" "paginaFinal" => "1317" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00257753/0000014500000011/v1_201511240045/S0025775315000366/v1_201511240045/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "64287" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Revisión" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000014500000011/v1_201511240045/S0025775315000366/v1_201511240045/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775315000366?idApp=UINPBA00004N" ]
