Nuevas perspectivas terapéuticas de la fibrosis hepática: bases patogénicas

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La fibrosis hepática es, pues, un paso previo y necesario para el desarrollo de una cirrosis establecida. La aparición de fibrosis es un hallazgo común en las hepatopatías crónicas de cualquier etiología, como la infección crónica por los virus de las hepatitis B y/o C, la hepatopatía alcohólica, las colestasis crónicas o diversas enfermedades metabólicas hepáticas2. Las principales consecuencias clínicas de la fibrosis hepática avanzada son la hipertensión portal y la insuficiencia hepática, que son debidas a un aumento de la resistencia del flujo sanguíneo intrahepático y a una disminución de la masa funcionante de hepatocitos, respectivamente3. En la actualidad, la maniobra terapéutica más eficaz para evitar el progreso de la fibrosis hepática o incluso para revertir su curso consiste en la eliminación del agente causante de la hepatopatía. Sin embargo, durante la última década se han realizado importantes avances en el conocimiento de la historia natural y la patogenia de la fibrosis hepática. Se han definido los factores que regulan la progresión de la fibrosis en diferentes tipos de hepatopatías crónicas, así como las bases celulares y moleculares causantes de la acumulación de colágeno en el hígado fibrótico4. Estos avances han facilitado el diseño de nuevos tratamientos con el objetivo de enlentecer el curso de la fibrosis hepática en pacientes con diversos tipos de hepatopatías crónicas5. Aunque la mayoría de dichos tratamientos están todavía en fase experimental, alguno de ellos han demostrado ser seguros y eficaces en estudios clínicos. El objetivo de este artículo es resumir los avances más relevantes en la patogenia de la fibrosis hepática, así como las nuevas estrategias terapéuticas.Causas de fibrosis hepáticaEl desarrollo de fibrosis hepática es un hallazgo común en la mayoría de las hepatopatías crónicas y puede tener numerosas causas1 (tabla 1). Para el diagnóstico de la etiología de la fibrosis hepática deben obtenerse datos como la historia familiar y personal, tipo de presentación de la hepatopatía y presencia de afección extrahepática. La realización de una biopsia hepática y de diversas pruebas complementarias (serologías virales, autoanticuerpos, ecografía abdominal, pruebas genéticas, etc.) suele ser suficiente para el diagnóstico etiológico en la mayoría de los casos. En España, las causas más importantes de fibrosis hepática son la infección crónica por el virus de la hepatitis C y el consumo abusivo de alcohol. En algunos pacientes estas dos causas coinciden y se potencian como agentes etiológicos de fibrosis hepática.<img src="2v118n09-13027342tab01.gif"></img>Diagnóstico e historia natural de la fibrosis hepáticaLa evaluación del grado de fibrosis hepática es importante para decidir el tratamiento y establecer el pronóstico de los pacientes con hepatopatías crónicas. En la actualidad, la biopsia hepática sigue siendo el método de elección6. El examen histológico hepático permite detectar y cuantificar la presencia de tejido fibroso, así como la actividad necroinflamatoria acompañante. Además, las lesiones histológicas orientan en muchos casos sobre el diagnóstico de la causa de la hepatopatía. La tinción estándar de hematoxilina-eosina permite detectar la presencia de tractos fibrosos, aunque una cuantificación precisa del grado de fibrosis requiere el uso de tinciones específicas (tricrómico de Masson, rojo Sirius, etc.). Los escalas más utilizadas para cuantificar el grado de fibrosis son el Indice de Knodell y, más recientemente, la escala METAVIR (tabla 2)7. Esta última estima la intensidad de la fibrosis en 5 grados progresivos, que van desde el F0 (ausencia de fibrosis) hasta el F4 (presencia de cirrosis). Si un paciente progresa de un grado inferior a otro superior se considera que ha adquirido 1 unidad de fibrosis. De esta manera pueden cuantificarse las unidades de fibrosis que adquiere un paciente por año (p. ej., un paciente que pasa de F0 a F4 en 20 años presenta una progresión de 0,25 unidades de fibrosis por año). Sin embargo, en la práctica clínica la realización de biopsias hepáticas repetidas para el seguimiento de la progresión de la fibrosis no está justificada en la mayoría de los pacientes y sólo se lleva a cabo en determinados casos o en el contexto de ensayos clínicos controlados. Los métodos no invasivos para la evaluación del grado de fibrosis hepática podrían en un futuro representar una alternativa para el seguimiento de estos pacientes. Debido a que las pruebas de imagen no permiten detectar grados moderados de fibrosis, la utilización de marcadores biológicos de fibrogénesis en sangre periférica se ha propuesto como método alternativo8,9. Dichos marcadores incluyen enzimas implicadas en la síntesis o degradación del colágeno, proteínas de la matriz extracelular, moléculas resultantes del metabolismo del colágeno, citocinas profibrogénicas y otras sustancias (tabla 2). Aunque la medición simultánea de varios de estos marcadores es útil para estimar el grado de fibrosis hepática en estos pacientes, su aplicación en la práctica clínica es escasa debido a varias limitaciones. Por una parte, estos marcadores no son específicos de la fibrosis hepática y podrían reflejar un proceso fibrogénico en otro órgano (p. ej., fibrosis pancreática en pacientes alcohólicos); por otra parte, grados pequeños de fibrosis hepática pueden pasar inadvertidos al no existir un aumento «sistémico» de estas sustancias.<img src="2v118n09-13027342tab02.gif"></img>Aunque la fibrosis hepática es una entidad patológica bien caracterizada, su historia natural no se ha descrito con detalle hasta recientemente. En particular, numerosos estudios han investigado la evolución de la fibrosis en los pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C. El descubrimiento del virus C hace una década y el seguimiento de un gran número de pacientes en estudios prospectivos han permitido determinar el tiempo de evolución de la hepatopatía en numerosos pacientes (como pacientes con historia previa de transfusión sanguínea) y la descripción de los factores que influyen en la progresión de la fibrosis10,11. Hoy se sabe que la evolución de la fibrosis hepática es un proceso muy lento en la mayoría de los pacientes con hepatitis crónica por virus C, siendo el tiempo medio de evolución a cirrosis de 30 años a partir del inicio de la infección12. La progresión de la fibrosis es muy lenta en los primeros años tras la infección, para acelerarse de manera progresiva con los años. Los factores que se asocian a una evolución más rápida de la fibrosis incluyen la edad de adquisición de la infección mayor de 40 años, el consumo de alcohol superior a 50 g/día, la coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana y el sexo masculino (tabla 3)7,13. Factores como la carga viral, el genotipo del virus C, la concentración de aminotransferasas, el modo de infección o el grado de inflamación en la biopsia hepática no parecen influir en el grado de progresión de la fibrosis. Los pacientes que poseen varios de estos factores pronósticos pueden evolucionar a cirrosis en menos de 10 años tras la infección del virus C, y son considerados «fibrosadores rápidos». Otros pacientes progresan de manera espontánea a cirrosis en un período de 20 a 30 años, y se consideran «fibrosadores intermedios». Por último, existen pacientes que no progresan a cirrosis incluso después de un seguimiento superior de 50 años, y son considerados «fibrosadores lentos». En los pacientes con hepatopatía avanzada por virus C que reciben un trasplante de hígado, la fibrosis hepática evoluciona de una forma más rápida que en los pacientes no trasplantados14. En estos pacientes, la reinfección del injerto es prácticamente universal, desarrollando una hepatitis crónica de curso agresivo. A los 5 años del trasplante, más de un tercio de los pacientes han desarrollado una cirrosis establecida. Los factores que determinan esta rápida evolución de la fibrosis en los pacientes trasplantados no son bien conocidos. Se sabe que el genotipo viral tipo 1, la existencia de episodios de rechazo y un mayor uso de inmunodepresores se asocian a un curso más agresivo de la fibrosis15.<img src="2v118n09-13027342tab03.gif"></img>Recientes estudios demuestran que el tratamiento antiviral modifica la historia natural de la fibrosis hepática (fig. 1). Así, los pacientes con hepatitis crónica por virus C tratados con con interferón-* y ribavirina que presentan una respuesta completa y mantenida presentan un regresión de la fibrosis16,17. Este efecto es más evidente cuando los pacientes presentaban un mayor grado de fibrosis al iniciar el tratamiento. Pero este efecto beneficioso del tratamiento antiviral también se observa en pacientes tratados durante 24 a 48 semanas con interferón-* y ribavirina, y que no logran erradicar la infección viral. En estos pacientes, la progresión de la fibrosis hepática se enlentece respecto a los pacientes no tratados. Este efecto beneficioso podría ser explicado por las propiedades antifibrogénicas que posee el interferón.<img src="2v118n09-13027342tab04.gif"></img>Fig. 1. Gráfica representativa de la progresión teórica de la fibrosis hepática en una serie de pacientes con hepatitis crónica por virus de la hepatitis C. La edad media del momento de la infección en estos pacientes es de 30 años, y la primera biopsia fue realizada a los 48 años. Tras tratamiento con interferón-*y ribavirina durante una media de 22 meses, se observa una mejoría de la fibrosis en los pacientes «respondedores» al interferón, mientras que en los pacientes «no respondedores» se detuvo la progresión de la fibrosis. Las líneas discontinuas reflejan la teórica evolución de la fibrosis si los pacientes fueran evaluados durante un número mayor de años. El eje de las ordenadas representa el grado de fibrosis según la escala METAVIR (F0: ausencia de fibrosis; F1: fibrosis periportal sin septos visibles; F2: presencia de algunos septos de fibrosis; F3: presencia de abundantes septos de fibrosis; F4: cirrosis hepática); el eje de las abscisas representa el tiempo de evolución según la edad del paciente. (Modificada de Poynard et al16.)Los factores que influyen en la evolución de la fibrosis en otros tipos de hepatopatías han sido menos estudiados y están resumidos en la tabla 3.Bases patogénicas de la fibrosis hepáticaLa fibrosis hepática se ha considerado tradicionalmente un proceso «pasivo» e irreversible, consecuencia del colapso del parénquima hepático y su sustitución por un tejido rico en colágeno. Sin embargo, numerosas observaciones clínicas y experimentales indican que este concepto no es correcto. La fibrosis hepática se considera en la actualidad un proceso de reparación tisular altamente complejo que aparece ante un daño hepatocelular mantenido y en el que intervienen de manera activa diversos tipos celulares y citocinas profibrogénicas1,4. Ante una necrosis hepática autolimitada (p. ej., una hepatitis aguda), el hígado tiene una gran capacidad de regeración hepatocitaria que sustituye en poco tiempo el tejido necrótico, reestableciendo la arquitectura hepática normal. Durante este proceso reparativo, existe una reacción inflamatoria junto a un depósito de matriz extracelular constituido por colágeno no fibrilar, que servirá de tejido de sostén para los hepatocitos regenerados y que contribuye a recomponer el lobulillo hepático dañado. Sin embargo, si la necrosis hepática es mantenida, este proceso reparativo se perpetúa. Con el tiempo, la capacidad de regeneración hepática disminuye, mientras que aumenta considerablemente la producción de matriz extracelular, que se deposita de manera desorganizada en el lobulillo hepático1,2. En fases avanzadas, la población normal de hepatocitos ha sido parcialmentre sustituida por abundante matriz extracelular formada por colágeno fibrilar y otras proteínas como la fibronectina y diversos glicosaminoglicanos. La distribución de este material fibroso en el lobulillo hepático depende del tipo de hepatopatía. En las hepatopatías por virus B y/o C, la fibrosis se localiza inicialmente en la zona periportal, mientras que en la hepatopatía alcohólica aparece en la zona pericentral. En fases avanzadas, las bandas de colágeno son muy evidentes y unen a varios espacios porta, que se denominan «puentes de fibrosis». Esta condición precede a la formación de nódulos de regeneración y, por tanto, al desarrollo de cirrosis.Uno de los avances más importantes en el conocimiento de la patogenia de la fibrosis hepática ha sido el descubrimiento de las células estrelladas hepáticas (HSC, hepatic stellate cells) como el principal tipo celular causante del exceso de síntesis de colágeno en el hígado fibrótico18-20. Este tipo celular se denominaba con anterioridad células de Ito, lipocitos o células perisinusoidales hepáticas. En el hígado normal, la función más importante de las HSC es el almacenamiento de la vitamina A. En el curso de las hepatopatías crónicas, las HSC sufren una transformación fenotípica o «activación celular» caracterizada por la adquisición de funciones típicas de los miofibroblastos, como la contractilidad celular y la secreción de citocinas proinflamatorias y de matriz extracelular (fig. 2). Las HSC activadas migran y proliferan en los focos de necrosis hepatocelular, donde depositan matriz extracelular y participan en el reclutamiento de células inflamatorias. Por tanto, el proceso de «activación» de las HSC se considera un hecho clave en la patogenia de la fibrosis hepática. Las sustancias que regulan la transformación fenotípica y la proliferación de las HSC en los focos de reparación tisular derivan en su mayoría de los hepatocitos dañados, de las células de Kupffer activadas y del propio infiltrado inflamatorio. Así, diversos factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) o el factor de crecimiento transformador tipo ß(TGFß), y sustancias vasoactivas (trombina, angiotensina II y endotelina-1) contribuyen a la acumulación de HSC activadas y ejercen, por consiguiente, una acción profibrogénica en las hepatopatías crónicas21,22. Por el contrario, diversas citocinas como el interferón-* y el factor de crecimiento hepatocitario (HGF) son potentes inhibidores de la activación de las HSC23. Los mecanismos moleculares causantes de la activación y proliferación de las HSC incluyen proteínas de membrana (canales de calcio, intercambiador de sodio/potasio) y diversas vías de señalización intracelular (MAP cinasas, PI3-cinasa/AKT), así como el estrés oxidativo debido a la formación de radicales libres21. La modulación farmacológica de estas citocinas y/o de sus vías intracelulares atenúa la progresión de fibrosis en diversos modelos experimentales al evitar la acumulación de HSC activadas en el hígado.<img src="2v118n09-13027342tab05.gif"></img>Fig. 2. Acciones biológicas de las células estrelladas hepáticas en la fibrosis hepática y mecanismo de acción de los diversos tratamientos antifibrogénicos. En el hígado normal, las células estrelladas presentan un fenotipo «quiescente», y su función principal es el almacenamiento de vitamina A. Ante una lesión hepática prolongada, diversas citocinas y mediadores procedentes de otros tipos celulares hepáticos estimulan la transformación fenotípica o «activación» de las células estrelladas. Estas células estrelladas activadas migran y proliferan a los focos inflamatorios, desempeñando un papel clave en la patogenia de la fibrosis hepática. Por una parte, secretan sustancias quimiotácticas que reclutan más células inflamatorias, amplificando la respuesta inflamatoria. Por otra, sintetizan grandes cantidades de colágeno que se acumula en el tejido hepático. Si el agente causal de la lesión hepática es eliminado, se produce una resolución parcial de la fibrosis, mediante la degradación del colágeno por medio de las colagenasas y la desaparición de las células estrelladas hepáticas activadas mediante su apoptosis. Compuestos capaces de inhibir la activación de las células estrelladas hepáticas o algunas de sus acciones biológicas son de utilidad en el tratamiento de la fibrosis hepática.El TGFß, el mediador más importante en la fibrogénesis humana en la mayoría de órganos, es también el principal factor profibrogénico en la fibrosis hepática24. El TGFßes sintetizado de forma latente unido a una glucoproteína. La separación de dicha proteína por medio de proteasas resulta en la formación de TFGß biológicamente activo, que se une a receptores presentes en la membrana de las HSC. La activación de diversas cascadas intracelulares, en especial del sistema de las proteínas SMAD, estimula la expresión génica de proteínas de la matriz extracelular, en particular de los genes que codifican la síntesis de procolágeno I y III. Además, la expresión génica del TGFß en el hígado de pacientes con hepatopatía crónica es proporcional al grado de fibrosis25. Por último, numerosas evidencias experimentales indican que la inhibición de la síntesis, maduración o actividad del TGFß previene la aparición de fibrosis hepática26-28.Investigaciones recientes indican que en el curso de las hepatopatías crónicas no sólo se produce un incremento de la síntesis de colágeno, sino una notable disminución en su degradación25. Las principales enzimas encargadas de regular este proceso son las colagenasas, cuya actividad es modulada por otras enzimas denominadas inhibidores tisulares de las colagenasas o TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases). Durante el proceso de fibrogénesis hepática, existe un marcado incremento en la expresión de las TIMP y, por tanto, una inhibición de la actividad de las colagenasas. Por el contrario, durante el proceso de regresión de la fibrosis que acontece una vez eliminada la noxa hepática, la actividad de las TIMPs disminuye y la expresión de las colagenesas aumenta notablemente, lo que favorece la degradación del colágeno29. El principal tipo celular implicado en la síntesis de estas enzimas en el hígado fibrótico son las HSC. Tras el proceso de activación celular, las HSC secretan grandes cantidades de TIMP, lo que impide la degradación del colágeno secretado y, por tanto, aumenta su capacidad fibrogénica30. La modulación farmacológica de las enzimas responsables de la degradación de colágeno supone una prometedora estrategia terapéutica para la fibrosis hepática.Aunque el desarrollo de fibrosis es común en la mayoría de las enfermedades crónicas del hígado, su patogenia varía según el agente etiológico. Así, las hepatopatías de origen alcohólico se caracterizan por la infiltración por polimorfonucleares y el depósito de colágeno alrededor de los sinusoides y las venas centrolobulillares31. En dichas zonas existe una mayor actividad de la enzima alcohol-deshidrogenasa y, por consiguiente, una mayor síntesis de acetaldehído, que es el metabolito del alcohol con mayor poder fibrogénico. El acetaldehído induce un considerable estrés oxidativo en los hepatocitos y estimula la actividad de las células de Kupffer, que secretan potentes citocinas proinflamatorias32,33. Dichos factores contribuyen a activar las HSC y aumentan su poder fibrogénico. En el caso de las colestasis crónicas, el desarrollo de fibrosis es debida a la acumulación de ácidos biliares en el hígado. El exceso de ácidos biliares se asocia a una intensa respuesta inflamatoria, estimula la producción hepática de radicales libres e induce la apoptosis de los hepatocitos34. Además, los ácidos biliares activan las HSC en cultivo y aumentan la síntesis de colágeno, lo que podría contribuir a su acción fibrogénica. En las hepatopatías víricas, el depósito de colágeno se produce en la zona periportal, donde existen una mayor necrosis hepatocitaria y una reacción inflamatoria caracterizada por la infiltración de linfocitos35. La liberación de radicales libres y de citocinas profibrogénicas en dichas zonas induce la activación y proliferación de las HSC, que secretan localmente abundante colágeno36. Además, las HSC contribuyen a amplificar la respuesta inflamatoria al estimular la proliferación de los linfocitos37. La progresión de la fibrosis en pacientes con similar grado de inflamación es muy variable. Por tanto, se cree que factores propios del virus y/o del huésped también influyen en el desarrollo de fibrosis. En el caso de la hepatitis C, el genotipo viral, que determina la respuesta al tratamiento antiviral, no parece influir en el desarrollo de fibrosis. Factores genéticos del huésped, como la existencia de polimorfismos de algunas citocinas y sustancias vasoactivas, parecen influir en la diferente susceptibilidad individual al desarrollo de fibrosis38.Recientes observaciones experimentales y clínicas indican que la fibrosis hepática es un proceso potencialmente reversible39. En diversos modelos de hepatopatía crónica en ratas, la eliminación del agente causal se asocia a una progresiva desaparición de la matriz extracelular que se había acumulado en el tejido hepático40. Este proceso se asocia a un aumento en la actividad de las colagenasas que degradan la matriz extracelular existente, así como una desaparición de las HSC mediante apoptosis. En las hepatopatías humanas, la eliminación del agente hepatotóxico no sólo frena la progresión de la fibrosis, sino que puede asociarse a su disminución16,41-44. Cuando se elimina el agente causal en fases tempranas, puede lograrse una desaparición total del tejido fibroso restaurando la arquitectura hepática normal. Estas observaciones han animado a numerosos investigadores a ensayar sustancias con acción antifibrogénica capaces de frenar e incluso revertir la acumulación de tejido fibroso en las hepatopatías crónicas. Se desconoce, sin embargo, si la capacidad del hígado de eliminar el tejido fibroso es igual en todos los pacientes y si depende del momento evolutivo de la hepatopatía.Tratamiento de la fibrosis hepáticaEn los pacientes con hepatopatías crónicas, la aparición de complicaciones como ascitis, hemorragia digestiva y encefalopatía hepática se asocia a un mal pronóstico y es motivo de indicación de trasplante hepático. La mayoría de dichas descompensaciones derivan de la presencia de fibrosis difusa del parénquima hepático y del desarrollo de hipertensión portal. Por tanto, tratamientos capaces de retrasar el desarrollo de fibrosis hepática pueden mejorar la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes. En la actualidad, el tratamiento ideal de los pacientes con fibrosis hepática sigue siendo la eliminación del agente causante de la hepatopatía. Sin embargo, en muchos pacientes este objetivo no es posible. El descubrimiento de compuestos capaces de enlentecer o, mejor aún, eliminar el depósito de colágeno en estos pacientes constituye uno de los mayores retos de la hepatología moderna. En los últimos años se han descrito diversos compuestos eficaces en el tratamiento de la fibrosis hepática en modelos animales experimentales (tabla 4)5. La mayoría de estos compuestos actúan disminuyendo la acumulación de HSC en el hígado fibrótico o bien inhibiendo de forma directa la síntesis de colágeno (fig. 2). Algunos de estos tratamientos se han demostrado seguros y eficaces, mientras que otros están siendo investigados en la actualidad. Sin duda, el hecho de que el desarrollo de fibrosis hepática sea un proceso de evolución muy lenta dificulta la realización de estudios clínicos controlados a medio plazo.<img src="2v118n09-13027342tab06.gif"></img>Eliminación del agente causalLa eliminación del agente causal de la hepatopatía constituye el tratamiento más eficaz de los pacientes con fibrosis hepática. Esta maniobra evita la progresión de la fibrosis en la mayoría de los casos y, cuando se instaura en estadios iniciales, puede revertir por completo la fibrosis restaurando la histología hepática normal. Así, la curación de la hepatitis por el virus de las hepatitis B o C mediante tratamiento con lamivudina (100-200 mg/día) o interferón-* (3 MU/3 veces al día) más rivabirina (1.200 mg/día), respectivamente, no sólo se asocia a la desaparición de la lesión necroinflamatoria, sino a una disminución de la fibrosis acompañante16,41. De manera similar, la abstinencia alcohólica en pacientes con hepatopatía de origen alcohólico, el tratamiento inmunodepresor en la hepatitis autoinmune, la descompresión biliar en pacientes con fibrosis secundaria a obstrucción biliar, o la depleción de hierro en pacientes con hemocromatosis frenan la progresión de la fibrosis y, en algunos casos, se asocian a su resolución42-44. No se sabe con exactitud en qué momento evolutivo de la fibrosis hepática las lesiones son irreversibles a pesar de eliminar el agente causal. Existen descripciones aisladas de resolución parcial de las lesiones fibróticas en pacientes con cirrosis establecida, lo que indica que incluso en los casos avanzados la fibrosis hepática no es un proceso irreversible. AntiinflamatoriosDebido a que la inflamación hepática precede a la formación de fibrosis, la utilización de fármacos con acción antiinflamatoria es una de las estrategias empleadas en el tratamiento de la fibrosis hepática. Los corticoides (metilprednisolona, 40 mg/12 h) inhiben la respuesta inmune y tienen acción antifibrogénica en pacientes con hepatitis autoinmune o con hepatitis alcohólica44,45. Sin embargo, su utilidad en el resto de hepatopatías no ha sido demostrada. La colchicina (al menos 1 mg/día) es otro potente antiinflamatorio que se ha utilizado como antifibrogénico hepático. A pesar de que estudios iniciales demostraron que el tratamiento con colchicina prolongaba la supervivencia de pacientes con cirrosis, estos resultados no se han confirmado en estudios posteriores46,47. En los pacientes con cirrosis biliar primaria, la colchicina mejora los parámetros bioquímicos de colestasis, pero su impacto sobre la evolución de la fibrosis no ha sido demostrado48. Además, el uso continuado de colchicina se asocia a numerosos efectos secundarios, por lo que su uso como antifibrogénico hepático no está justificado. El malotilato (500 mg/8 h) es una sustancia con propiedades antiinflamatorias que tiene acción antifibrótica hepática y cuya utilidad clínica se ha investigado recientemente. Su uso en pacientes con cirrosis biliar primaria o con hepatopatía de origen alcohólico no se asocia a una mejoría histológica ni modifica la supervivencia, por lo que su utilidad real es escasa49. Resultados más prometedores se han obtenido recientemente con la interleucina-10, una sustancia con potente acción antiinflamatoria y antifibrogénica50. Un reciente estudio ha demostrado que la administración de interleucina-10 recombinante humana (4-8 mg/kg/día) a pacientes con hepatitis crónica C que no habían respondido al tratamiento con interferón se asocia a una notable mejoría de las lesiones histológicas, incluyendo la desaparición de la fibrosis periportal. En la actualidad se está llevando a cabo un estudio multicéntrico sobre la eficacia y seguridad del tratamiento prolongado con interleucina-10 en estos pacientes.Moduladores de la activación y/o proliferación de las células estrelladas hepáticasDiversos compuestos que inhiben la activación y/o proliferación de las HSC están siendo evaluados como antifibróticos hepáticos. Éstos incluyen sustancias antioxidantes, así como moduladores de vías intracelulares implicadas en la respuesta biológica de las HSC. Debido a que el estrés oxidativo cumple un papel clave en la patogenia de la hepatopatía alcohólica, el uso de antioxidantes como la silimarina (150 mg/8 h) o la S-adenosil-metionina (1.200 mg/día, vía oral) es eficaz a la hora de retrasar la progresión de la fibrosis hepática en estos pacientes51,52. Otra sustancia antioxidante, la fosfatidilcolina, previene la acumulación de HSC y el depósito de colágeno en la fibrosis hepática experimental53. Su utilidad clínica está siendo evaluada en un estudio multicéntrico. La pentoxifilina, un inhibidor de la fosfodiesterasa, inhibe la proliferación de las HSC y disminuye la secreción de colágeno, siendo también eficaz en la fibrosis hepática experimental54. Debido a su buena tolerancia en humanos, la pentoxifilina es un buen candidato como posible antifibrótico hepático, aunque todavía no existen estudios clínicos que apoyen su uso. El amiloride, un inhibidor del intercambiador Na+/H+ que posee propiedades diuréticas, tiene efectos beneficiosos en la fibrosis cardíaca y en la fibrosis hepática experimental55. Sin embargo, su utilidad en la fibrosis hepática humana no ha sido todavía probada.La utilización de compuestos que modulan la acción de sustancias vasoactivas es una estrategia prometedora en el tratamiento de la fibrosis hepática. Los fármacos que interfieren con la síntesis y acción de la angiotensina II (inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina y/o antagonistas de los receptores AT1) son de gran utilidad en el tratamiento de la fibrosis cardíaca y renal56. Recientes estudios experimentales señalan que estos fármacos podrían ser también eficaces en la fibrosis hepática57. Sin embargo, son necesarios estudios clínicos controlados para indicar su uso en pacientes con hepatopatías crónicas. Otra sustancia vasoactiva implicada en la patogenia de la fibrosis hepática es la endotelina. Así, el uso de antagonistas específicos del receptor ETA de la endotelina se ha demostrado eficaz en el modelo de fibrosis secundaria a obstrucción biliar en ratas58.La modulación de la acción de citocinas que intervienen en la fibrogénesis hepática es una estrategia terapéutica que es objeto de una intensa investigación en la actualidad. Así, compuestos que bloquean la actividad biológica del TGFß o la administración de HGF previenen el desarrollo de fibrosis hepática en animales de experimentación26,27,59. Sin embargo, el uso continuado de estos compuestos en humanos podría tener efectos secundarios importantes, en especial la aparición de procesos cancerosos. Un tratamiento que se ha ensayado en humanos con resultados prometedores es la administración prolongada de interferón-*. En pacientes con hepatitis crónica C, el tratamiento con interferón-* y ribavirina elimina de forma permanente la infección viral en más de un tercio de pacientes. En estos pacientes «respondedores», la curación de la infección viral se asocia a la mejoría de las lesiones histológicas, incluida la fibrosis16. Existen evidencias de que el efecto beneficioso de dicho tratamiento sobre la fibrosis hepática es independiente de la acción antiviral. Así, pacientes que han sido tratados de forma prolongada con interferón-* y rivabirina, y que no han curado la infección por el virus C, también presentan una mejoría de las lesiones fibróticas60. Se cree que este efecto es debido a que el interferón-* posee propiedades antifibróticas, al inhibir la activación de las HSC y disminuir la síntesis de colágeno23. Estos resultados hacen pensar que el tratamiento prolongado con dosis bajas de interferón-* (1-2 MU/día/3 veces por semana) en pacientes con hepatitis C crónica grave que no han respondido a la terapia antiviral podría ser útil para enlentecer el desarrollo de fibrosis. Otro tipo de interferón con mayor potencia antifibrogénica que está siendo evaluado en pacientes con hepatopatía crónica por virus C es el interferón-*23. Sin embargo, existen limitaciones para el uso prolongado de estos compuestos, como son su elevado precio y sus frecuentes efectos secundarios.Moduladores de la síntesis y/o degradación de colágenoEl uso de compuestos que inhiben de forma directa la síntesis de colágeno o favorecen su degradación es otra estrategia terapéutica a considerar en la fibrosis hepática. El tratamiento ideal es aquel que impide la síntesis excesiva de colágeno en el hígado dañado, pero que no interfiere con la síntesis fisiológica de colágeno en otros órganos. Los inhibidores de la prolil-4-hidroxilasa, una enzima que regula un paso clave en la síntesis de colágeno, tienen efectos beneficiosos en diversos modelos de fibrosis en ratas61. La halofuginona, un antifúngico que inhibe la síntesis de colágeno, es otro compuesto que atenúa la fibrosis experimental62. Por último, la utilización de sustancias que estimulan la actividad de las colagenasas, como el activador del plasminógeno o la administración intrahepática de colagenasas mediante la utilización de adenovirus, se asocia a la degradación del colágeno existente y, por tanto, podría ser útil en el tratamiento de la fibrosis hepática63,64. La utilidad de estos tratamientos en humanos, sin embargo, no ha sido evaluada.Ácido ursodesoxicólicoUn fármaco con propiedades inmunomoduladoras con utilidad en las colestasis crónicas es el ácido ursodesoxicólico. Este compuesto tiene efectos beneficiosos en diversos tipos de hepatopatías, como la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante, la colestasis del embarazo, la esteatohepatitis no alcohólica o las hepatopatías tóxicas65. Sin embargo, su eficacia en la prevención de la progresión de la fibrosis hepática en estos pacientes es controvertida. Algunos estudios han demostrado que el uso continuado de ácido ursodesoxicólico (500 mg/día) en pacientes con cirrosis biliar primaria se asocia a una mejoría histológica, incluyendo una disminución de la fibrosis66. Sin embargo, este efecto beneficioso no se ha demostrado en otros estudios67. En pacientes que no mejoran con dicho fármaco, el uso concomitante de colchicina podría aumentar su efecto antifibrogénico48. Dado que el ácido ursodesoxicólico es un fármaco barato cuyo uso no se asocia a efectos secundarios, su indicación en el tratamiento de las colestasis crónicas está plenamente justificada. ConclusiónDurante los últimos años se han realizado importantes avances en el conocimiento de la patogenia e historia natural de la fibrosis hepática. Estos avances han permitido el diseño de tratamientos con el objetivo de enlentecer o incluso revertir la progresión de la fibrosis en los pacientes con hepatopatías crónicas. Estos tratamientos están especialmente indicados en aquellos pacientes en los que la causa de la hepatopatía no puede ser eliminada. En los próximos años dispondremos de los resultados de varios estudios controlados multicéntricos que están evaluando la seguridad y la eficacia antifibrogénica de diversos fármacos como el interferón-*, la fosfatidilcolina o la interleucina-10 recombinante humana. 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New therapeutic strategies in liver fibrosis: pathogenic basis

Ramón Batallera, Pere Ginèsa

a Servicio de Hepatología. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clínico. IDIBAPS. Barcelona.

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">La inflamaci&#243;n cr&#243;nica del h&#237;gado se asocia al dep&#243;sito de col&#225;geno y otras prote&#237;nas de la matriz extracelular en el par&#233;nquima hep&#225;tico&#44; un proceso denominado fibrosis hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Si el agente causante del da&#241;o hep&#225;tico persiste&#44; la fibrosis altera de manera lenta pero progresiva la arquitectura hep&#225;tica normal&#46; En fases avanzadas&#44; diversas zonas del h&#237;gado presentan una escasa vascularizaci&#243;n&#44; en las que proliferan hepatocitos de manera desorganizada&#44; lo que da lugar a la aparici&#243;n de n&#243;dulos de regeneraci&#243;n&#46; La asociaci&#243;n de fibrosis hep&#225;tica difusa y n&#243;dulos de regeneraci&#243;n constituye la cirrosis hep&#225;tica&#46; La fibrosis hep&#225;tica es&#44; pues&#44; un paso previo y necesario para el desarrollo de una cirrosis establecida&#46; La aparici&#243;n de fibrosis es un hallazgo com&#250;n en las hepatopat&#237;as cr&#243;nicas de cualquier etiolog&#237;a&#44; como la infecci&#243;n cr&#243;nica por los virus de las hepatitis B y&#47;o C&#44; la hepatopat&#237;a alcoh&#243;lica&#44; las colestasis cr&#243;nicas o diversas enfermedades metab&#243;licas hep&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Las principales consecuencias cl&#237;nicas de la fibrosis hep&#225;tica avanzada son la hipertensi&#243;n portal y la insuficiencia hep&#225;tica&#44; que son debidas a un aumento de la resistencia del flujo sangu&#237;neo intrahep&#225;tico y a una disminuci&#243;n de la masa funcionante de hepatocitos&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En la actualidad&#44; la maniobra terap&#233;utica m&#225;s eficaz para evitar el progreso de la fibrosis hep&#225;tica o incluso para revertir su curso consiste en la eliminaci&#243;n del agente causante de la hepatopat&#237;a&#46; Sin embargo&#44; durante la &#250;ltima d&#233;cada se han realizado importantes avances en el conocimiento de la historia natural y la patogenia de la fibrosis hep&#225;tica&#46; Se han definido los factores que regulan la progresi&#243;n de la fibrosis en diferentes tipos de hepatopat&#237;as cr&#243;nicas&#44; as&#237; como las bases celulares y moleculares causantes de la acumulaci&#243;n de col&#225;geno en el h&#237;gado fibr&#243;tico<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Estos avances han facilitado el dise&#241;o de nuevos tratamientos con el objetivo de enlentecer el curso de la fibrosis hep&#225;tica en pacientes con diversos tipos de hepatopat&#237;as cr&#243;nicas<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Aunque la mayor&#237;a de dichos tratamientos est&#225;n todav&#237;a en fase experimental&#44; alguno de ellos han demostrado ser seguros y eficaces en estudios cl&#237;nicos&#46; El objetivo de este art&#237;culo es resumir los avances m&#225;s relevantes en la patogenia de la fibrosis hep&#225;tica&#44; as&#237; como las nuevas estrategias terap&#233;uticas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Causas de fibrosis hep&#225;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo de fibrosis hep&#225;tica es un hallazgo com&#250;n en la mayor&#237;a de las hepatopat&#237;as cr&#243;nicas y puede tener numerosas causas<span class="elsevierStyleSup">1</span> &#40;tabla 1&#41;&#46; Para el diagn&#243;stico de la etiolog&#237;a de la fibrosis hep&#225;tica deben obtenerse datos como la historia familiar y personal&#44; tipo de presentaci&#243;n de la hepatopat&#237;a y presencia de afecci&#243;n extrahep&#225;tica&#46; La realizaci&#243;n de una biopsia hep&#225;tica y de diversas pruebas complementarias &#40;serolog&#237;as virales&#44; autoanticuerpos&#44; ecograf&#237;a abdominal&#44; pruebas gen&#233;ticas&#44; etc&#46;&#41; suele ser suficiente para el diagn&#243;stico etiol&#243;gico en la mayor&#237;a de los casos&#46; En Espa&#241;a&#44; las causas m&#225;s importantes de fibrosis hep&#225;tica son la infecci&#243;n cr&#243;nica por el virus de la hepatitis C y el consumo abusivo de alcohol&#46; En algunos pacientes estas dos causas coinciden y se potencian como agentes etiol&#243;gicos de fibrosis hep&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027342tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico e historia natural de la fibrosis hep&#225;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">La evaluaci&#243;n del grado de fibrosis hep&#225;tica es importante para decidir el tratamiento y establecer el pron&#243;stico de los pacientes con hepatopat&#237;as cr&#243;nicas&#46; En la actualidad&#44; la biopsia hep&#225;tica sigue siendo el m&#233;todo de elecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; El examen histol&#243;gico hep&#225;tico permite detectar y cuantificar la presencia de tejido fibroso&#44; as&#237; como la actividad necroinflamatoria acompa&#241;ante&#46; Adem&#225;s&#44; las lesiones histol&#243;gicas orientan en muchos casos sobre el diagn&#243;stico de la causa de la hepatopat&#237;a&#46; La tinci&#243;n est&#225;ndar de hematoxilina-eosina permite detectar la presencia de tractos fibrosos&#44; aunque una cuantificaci&#243;n precisa del grado de fibrosis requiere el uso de tinciones espec&#237;ficas &#40;tricr&#243;mico de Masson&#44; rojo Sirius&#44; etc&#46;&#41;&#46; Los escalas m&#225;s utilizadas para cuantificar el grado de fibrosis son el Indice de Knodell y&#44; m&#225;s recientemente&#44; la escala METAVIR &#40;tabla 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Esta &#250;ltima estima la intensidad de la fibrosis en 5 grados progresivos&#44; que van desde el F0 &#40;ausencia de fibrosis&#41; hasta el F4 &#40;presencia de cirrosis&#41;&#46; Si un paciente progresa de un grado inferior a otro superior se considera que ha adquirido 1 unidad de fibrosis&#46; De esta manera pueden cuantificarse las unidades de fibrosis que adquiere un paciente por a&#241;o &#40;p&#46; ej&#46;&#44; un paciente que pasa de F0 a F4 en 20 a&#241;os presenta una progresi&#243;n de 0&#44;25 unidades de fibrosis por a&#241;o&#41;&#46; Sin embargo&#44; en la pr&#225;ctica cl&#237;nica la realizaci&#243;n de biopsias hep&#225;ticas repetidas para el seguimiento de la progresi&#243;n de la fibrosis no est&#225; justificada en la mayor&#237;a de los pacientes y s&#243;lo se lleva a cabo en determinados casos o en el contexto de ensayos cl&#237;nicos controlados&#46; Los m&#233;todos no invasivos para la evaluaci&#243;n del grado de fibrosis hep&#225;tica podr&#237;an en un futuro representar una alternativa para el seguimiento de estos pacientes&#46; Debido a que las pruebas de imagen no permiten detectar grados moderados de fibrosis&#44; la utilizaci&#243;n de marcadores biol&#243;gicos de fibrog&#233;nesis en sangre perif&#233;rica se ha propuesto como m&#233;todo alternativo<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Dichos marcadores incluyen enzimas implicadas en la s&#237;ntesis o degradaci&#243;n del col&#225;geno&#44; prote&#237;nas de la matriz extracelular&#44; mol&#233;culas resultantes del metabolismo del col&#225;geno&#44; citocinas profibrog&#233;nicas y otras sustancias &#40;tabla 2&#41;&#46; Aunque la medici&#243;n simult&#225;nea de varios de estos marcadores es &#250;til para estimar el grado de fibrosis hep&#225;tica en estos pacientes&#44; su aplicaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica es escasa debido a varias limitaciones&#46; Por una parte&#44; estos marcadores no son espec&#237;ficos de la fibrosis hep&#225;tica y podr&#237;an reflejar un proceso fibrog&#233;nico en otro &#243;rgano &#40;p&#46; ej&#46;&#44; fibrosis pancre&#225;tica en pacientes alcoh&#243;licos&#41;&#59; por otra parte&#44; grados peque&#241;os de fibrosis hep&#225;tica pueden pasar inadvertidos al no existir un aumento &#171;sist&#233;mico&#187; de estas sustancias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027342tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Aunque la fibrosis hep&#225;tica es una entidad patol&#243;gica bien caracterizada&#44; su historia natural no se ha descrito con detalle hasta recientemente&#46; En particular&#44; numerosos estudios han investigado la evoluci&#243;n de la fibrosis en los pacientes con infecci&#243;n cr&#243;nica por el virus de la hepatitis C&#46; El descubrimiento del virus C hace una d&#233;cada y el seguimiento de un gran n&#250;mero de pacientes en estudios prospectivos han permitido determinar el tiempo de evoluci&#243;n de la hepatopat&#237;a en numerosos pacientes &#40;como pacientes con historia previa de transfusi&#243;n sangu&#237;nea&#41; y la descripci&#243;n de los factores que influyen en la progresi&#243;n de la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Hoy se sabe que la evoluci&#243;n de la fibrosis hep&#225;tica es un proceso muy lento en la mayor&#237;a de los pacientes con hepatitis cr&#243;nica por virus C&#44; siendo el tiempo medio de evoluci&#243;n a cirrosis de 30 a&#241;os a partir del inicio de la infecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; La progresi&#243;n de la fibrosis es muy lenta en los primeros a&#241;os tras la infecci&#243;n&#44; para acelerarse de manera progresiva con los a&#241;os&#46; Los factores que se asocian a una evoluci&#243;n m&#225;s r&#225;pida de la fibrosis incluyen la edad de adquisici&#243;n de la infecci&#243;n mayor de 40 a&#241;os&#44; el consumo de alcohol superior a 50 g&#47;d&#237;a&#44; la coinfecci&#243;n por el virus de la inmunodeficiencia humana y el sexo masculino &#40;tabla 3&#41;<span class="elsevierStyleSup">7&#44;13</span>&#46; Factores como la carga viral&#44; el genotipo del virus C&#44; la concentraci&#243;n de aminotransferasas&#44; el modo de infecci&#243;n o el grado de inflamaci&#243;n en la biopsia hep&#225;tica no parecen influir en el grado de progresi&#243;n de la fibrosis&#46; Los pacientes que poseen varios de estos factores pron&#243;sticos pueden evolucionar a cirrosis en menos de 10 a&#241;os tras la infecci&#243;n del virus C&#44; y son considerados &#171;fibrosadores r&#225;pidos&#187;&#46; Otros pacientes progresan de manera espont&#225;nea a cirrosis en un per&#237;odo de 20 a 30 a&#241;os&#44; y se consideran &#171;fibrosadores intermedios&#187;&#46; Por &#250;ltimo&#44; existen pacientes que no progresan a cirrosis incluso despu&#233;s de un seguimiento superior de 50 a&#241;os&#44; y son considerados &#171;fibrosadores lentos&#187;&#46; En los pacientes con hepatopat&#237;a avanzada por virus C que reciben un trasplante de h&#237;gado&#44; la fibrosis hep&#225;tica evoluciona de una forma m&#225;s r&#225;pida que en los pacientes no trasplantados<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; En estos pacientes&#44; la reinfecci&#243;n del injerto es pr&#225;cticamente universal&#44; desarrollando una hepatitis cr&#243;nica de curso agresivo&#46; A los 5 a&#241;os del trasplante&#44; m&#225;s de un tercio de los pacientes han desarrollado una cirrosis establecida&#46; Los factores que determinan esta r&#225;pida evoluci&#243;n de la fibrosis en los pacientes trasplantados no son bien conocidos&#46; Se sabe que el genotipo viral tipo 1&#44; la existencia de episodios de rechazo y un mayor uso de inmunodepresores se asocian a un curso m&#225;s agresivo de la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027342tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Recientes estudios demuestran que el tratamiento antiviral modifica la historia natural de la fibrosis hep&#225;tica &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; As&#237;&#44; los pacientes con hepatitis cr&#243;nica por virus C tratados con con interfer&#243;n-&#42; y ribavirina que presentan una respuesta completa y mantenida presentan un regresi&#243;n de la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; Este efecto es m&#225;s evidente cuando los pacientes presentaban un mayor grado de fibrosis al iniciar el tratamiento&#46; Pero este efecto beneficioso del tratamiento antiviral tambi&#233;n se observa en pacientes tratados durante 24 a 48 semanas con interfer&#243;n-&#42; y ribavirina&#44; y que no logran erradicar la infecci&#243;n viral&#46; En estos pacientes&#44; la progresi&#243;n de la fibrosis hep&#225;tica se enlentece respecto a los pacientes no tratados&#46; Este efecto beneficioso podr&#237;a ser explicado por las propiedades antifibrog&#233;nicas que posee el interfer&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027342tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Gr&#225;fica representativa de la progresi&#243;n te&#243;rica de la fibrosis hep&#225;tica en una serie de pacientes con hepatitis cr&#243;nica por virus de la hepatitis C&#46; La edad media del momento de la infecci&#243;n en estos pacientes es de 30 a&#241;os&#44; y la primera biopsia fue realizada a los 48 a&#241;os&#46; Tras tratamiento con interfer&#243;n-</span><span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span><span class="elsevierStyleItalic">y ribavirina durante una media de 22 meses&#44; se observa una mejor&#237;a de la fibrosis en los pacientes &#171;respondedores&#187; al interfer&#243;n&#44; mientras que en los pacientes &#171;no respondedores&#187; se detuvo la progresi&#243;n de la fibrosis&#46; Las l&#237;neas discontinuas reflejan la te&#243;rica evoluci&#243;n de la fibrosis si los pacientes fueran evaluados durante un n&#250;mero mayor de a&#241;os&#46; El eje de las ordenadas representa el grado de fibrosis seg&#250;n la escala METAVIR &#40;F0&#58; ausencia de fibrosis&#59; F1&#58; fibrosis periportal sin septos visibles&#59; F2&#58; presencia de algunos septos de fibrosis&#59; F3&#58; presencia de abundantes septos de fibrosis&#59; F4&#58; cirrosis hep&#225;tica&#41;&#59; el eje de las abscisas representa el tiempo de evoluci&#243;n seg&#250;n la edad del paciente&#46; &#40;Modificada de Poynard et al<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los factores que influyen en la evoluci&#243;n de la fibrosis en otros tipos de hepatopat&#237;as han sido menos estudiados y est&#225;n resumidos en la tabla 3&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bases patog&#233;nicas de la fibrosis hep&#225;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">La fibrosis hep&#225;tica se ha considerado tradicionalmente un proceso &#171;pasivo&#187; e irreversible&#44; consecuencia del colapso del par&#233;nquima hep&#225;tico y su sustituci&#243;n por un tejido rico en col&#225;geno&#46; Sin embargo&#44; numerosas observaciones cl&#237;nicas y experimentales indican que este concepto no es correcto&#46; La fibrosis hep&#225;tica se considera en la actualidad un proceso de reparaci&#243;n tisular altamente complejo que aparece ante un da&#241;o hepatocelular mantenido y en el que intervienen de manera activa diversos tipos celulares y citocinas profibrog&#233;nicas<span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span>&#46; Ante una necrosis hep&#225;tica autolimitada &#40;p&#46; ej&#46;&#44; una hepatitis aguda&#41;&#44; el h&#237;gado tiene una gran capacidad de regeraci&#243;n hepatocitaria que sustituye en poco tiempo el tejido necr&#243;tico&#44; reestableciendo la arquitectura hep&#225;tica normal&#46; Durante este proceso reparativo&#44; existe una reacci&#243;n inflamatoria junto a un dep&#243;sito de matriz extracelular constituido por col&#225;geno no fibrilar&#44; que servir&#225; de tejido de sost&#233;n para los hepatocitos regenerados y que contribuye a recomponer el lobulillo hep&#225;tico da&#241;ado&#46; Sin embargo&#44; si la necrosis hep&#225;tica es mantenida&#44; este proceso reparativo se perpet&#250;a&#46; Con el tiempo&#44; la capacidad de regeneraci&#243;n hep&#225;tica disminuye&#44; mientras que aumenta considerablemente la producci&#243;n de matriz extracelular&#44; que se deposita de manera desorganizada en el lobulillo hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; En fases avanzadas&#44; la poblaci&#243;n normal de hepatocitos ha sido parcialmentre sustituida por abundante matriz extracelular formada por col&#225;geno fibrilar y otras prote&#237;nas como la fibronectina y diversos glicosaminoglicanos&#46; La distribuci&#243;n de este material fibroso en el lobulillo hep&#225;tico depende del tipo de hepatopat&#237;a&#46; En las hepatopat&#237;as por virus B y&#47;o C&#44; la fibrosis se localiza inicialmente en la zona periportal&#44; mientras que en la hepatopat&#237;a alcoh&#243;lica aparece en la zona pericentral&#46; En fases avanzadas&#44; las bandas de col&#225;geno son muy evidentes y unen a varios espacios porta&#44; que se denominan &#171;puentes de fibrosis&#187;&#46; Esta condici&#243;n precede a la formaci&#243;n de n&#243;dulos de regeneraci&#243;n y&#44; por tanto&#44; al desarrollo de cirrosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los avances m&#225;s importantes en el conocimiento de la patogenia de la fibrosis hep&#225;tica ha sido el descubrimiento de las c&#233;lulas estrelladas hep&#225;ticas &#40;HSC&#44; <span class="elsevierStyleItalic">hepatic stellate cells</span>&#41; como el principal tipo celular causante del exceso de s&#237;ntesis de col&#225;geno en el h&#237;gado fibr&#243;tico<span class="elsevierStyleSup">18-20</span>&#46; Este tipo celular se denominaba con anterioridad c&#233;lulas de Ito&#44; lipocitos o c&#233;lulas perisinusoidales hep&#225;ticas&#46; En el h&#237;gado normal&#44; la funci&#243;n m&#225;s importante de las HSC es el almacenamiento de la vitamina A&#46; En el curso de las hepatopat&#237;as cr&#243;nicas&#44; las HSC sufren una transformaci&#243;n fenot&#237;pica o &#171;activaci&#243;n celular&#187; caracterizada por la adquisici&#243;n de funciones t&#237;picas de los miofibroblastos&#44; como la contractilidad celular y la secreci&#243;n de citocinas proinflamatorias y de matriz extracelular &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Las HSC activadas migran y proliferan en los focos de necrosis hepatocelular&#44; donde depositan matriz extracelular y participan en el reclutamiento de c&#233;lulas inflamatorias&#46; Por tanto&#44; el proceso de &#171;activaci&#243;n&#187; de las HSC se considera un hecho clave en la patogenia de la fibrosis hep&#225;tica&#46; Las sustancias que regulan la transformaci&#243;n fenot&#237;pica y la proliferaci&#243;n de las HSC en los focos de reparaci&#243;n tisular derivan en su mayor&#237;a de los hepatocitos da&#241;ados&#44; de las c&#233;lulas de Kupffer activadas y del propio infiltrado inflamatorio&#46; As&#237;&#44; diversos factores de crecimiento&#44; como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas &#40;PDGF&#41; o el factor de crecimiento transformador tipo  &#223;&#40;TGF&#223;&#41;&#44; y sustancias vasoactivas &#40;trombina&#44; angiotensina II y endotelina-1&#41; contribuyen a la acumulaci&#243;n de HSC activadas y ejercen&#44; por consiguiente&#44; una acci&#243;n profibrog&#233;nica en las hepatopat&#237;as cr&#243;nicas<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Por el contrario&#44; diversas citocinas como el interfer&#243;n-&#42; y el factor de crecimiento hepatocitario &#40;HGF&#41; son potentes inhibidores de la activaci&#243;n de las HSC<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Los mecanismos moleculares causantes de la activaci&#243;n y proliferaci&#243;n de las HSC incluyen prote&#237;nas de membrana &#40;canales de calcio&#44; intercambiador de sodio&#47;potasio&#41; y diversas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n intracelular &#40;MAP cinasas&#44; PI3-cinasa&#47;AKT&#41;&#44; as&#237; como el estr&#233;s oxidativo debido a la formaci&#243;n de radicales libres<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La modulaci&#243;n farmacol&#243;gica de estas citocinas y&#47;o de sus v&#237;as intracelulares aten&#250;a la progresi&#243;n de fibrosis en diversos modelos experimentales al evitar la acumulaci&#243;n de HSC activadas en el h&#237;gado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027342tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 2&#46; Acciones biol&#243;gicas de las c&#233;lulas estrelladas hep&#225;ticas en la fibrosis hep&#225;tica y mecanismo de acci&#243;n de los diversos tratamientos antifibrog&#233;nicos&#46; En el h&#237;gado normal&#44; las c&#233;lulas estrelladas presentan un fenotipo &#171;quiescente&#187;&#44; y su funci&#243;n principal es el almacenamiento de vitamina A&#46; Ante una lesi&#243;n hep&#225;tica prolongada&#44; diversas citocinas y mediadores procedentes de otros tipos celulares hep&#225;ticos estimulan la transformaci&#243;n fenot&#237;pica o &#171;activaci&#243;n&#187; de las c&#233;lulas estrelladas&#46; Estas c&#233;lulas estrelladas activadas migran y proliferan a los focos inflamatorios&#44; desempe&#241;ando un papel clave en la patogenia de la fibrosis hep&#225;tica&#46; Por una parte&#44; secretan sustancias quimiot&#225;cticas que reclutan m&#225;s c&#233;lulas inflamatorias&#44; amplificando la respuesta inflamatoria&#46; Por otra&#44; sintetizan grandes cantidades de col&#225;geno que se acumula en el tejido hep&#225;tico&#46; Si el agente causal de la lesi&#243;n hep&#225;tica es eliminado&#44; se produce una resoluci&#243;n parcial de la fibrosis&#44; mediante la degradaci&#243;n del col&#225;geno por medio de las colagenasas y la desaparici&#243;n de las c&#233;lulas estrelladas hep&#225;ticas activadas mediante su apoptosis&#46; Compuestos capaces de inhibir la activaci&#243;n de las c&#233;lulas estrelladas hep&#225;ticas o algunas de sus acciones biol&#243;gicas son de utilidad en el tratamiento de la fibrosis hep&#225;tica&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">El TGF&#223;&#44; el mediador m&#225;s importante en la fibrog&#233;nesis humana en la mayor&#237;a de &#243;rganos&#44; es tambi&#233;n el principal factor profibrog&#233;nico en la fibrosis hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; El TGF&#223;es sintetizado de forma latente unido a una glucoprote&#237;na&#46; La separaci&#243;n de dicha prote&#237;na por medio de proteasas resulta en la formaci&#243;n de TFG&#223; biol&#243;gicamente activo&#44; que se une a receptores presentes en la membrana de las HSC&#46; La activaci&#243;n de diversas cascadas intracelulares&#44; en especial del sistema de las prote&#237;nas <span class="elsevierStyleItalic">SMAD</span>&#44; estimula la expresi&#243;n g&#233;nica de prote&#237;nas de la matriz extracelular&#44; en particular de los genes que codifican la s&#237;ntesis de procol&#225;geno I y III&#46; Adem&#225;s&#44; la expresi&#243;n g&#233;nica del TGF&#223; en el h&#237;gado de pacientes con hepatopat&#237;a cr&#243;nica es proporcional al grado de fibrosis<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; numerosas evidencias experimentales indican que la inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis&#44; maduraci&#243;n o actividad del TGF&#223; previene la aparici&#243;n de fibrosis hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">26-28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Investigaciones recientes indican que en el curso de las hepatopat&#237;as cr&#243;nicas no s&#243;lo se produce un incremento de la s&#237;ntesis de col&#225;geno&#44; sino una notable disminuci&#243;n en su degradaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Las principales enzimas encargadas de regular este proceso son las colagenasas&#44; cuya actividad es modulada por otras enzimas denominadas inhibidores tisulares de las colagenasas o TIMP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tissue inhibitors of metalloproteinases</span>&#41;&#46; Durante el proceso de fibrog&#233;nesis hep&#225;tica&#44; existe un marcado incremento en la expresi&#243;n de las TIMP y&#44; por tanto&#44; una inhibici&#243;n de la actividad de las colagenasas&#46; Por el contrario&#44; durante el proceso de regresi&#243;n de la fibrosis que acontece una vez eliminada la noxa hep&#225;tica&#44; la actividad de las TIMPs disminuye y la expresi&#243;n de las colagenesas aumenta notablemente&#44; lo que favorece la degradaci&#243;n del col&#225;geno<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; El principal tipo celular implicado en la s&#237;ntesis de estas enzimas en el h&#237;gado fibr&#243;tico son las HSC&#46; Tras el proceso de activaci&#243;n celular&#44; las HSC secretan grandes cantidades de TIMP&#44; lo que impide la degradaci&#243;n del col&#225;geno secretado y&#44; por tanto&#44; aumenta su capacidad fibrog&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; La modulaci&#243;n farmacol&#243;gica de las enzimas responsables de la degradaci&#243;n de col&#225;geno supone una prometedora estrategia terap&#233;utica para la fibrosis hep&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque el desarrollo de fibrosis es com&#250;n en la mayor&#237;a de las enfermedades cr&#243;nicas del h&#237;gado&#44; su patogenia var&#237;a seg&#250;n el agente etiol&#243;gico&#46; As&#237;&#44; las hepatopat&#237;as de origen alcoh&#243;lico se caracterizan por la infiltraci&#243;n por polimorfonucleares y el dep&#243;sito de col&#225;geno alrededor de los sinusoides y las venas centrolobulillares<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En dichas zonas existe una mayor actividad de la enzima alcohol-deshidrogenasa y&#44; por consiguiente&#44; una mayor s&#237;ntesis de acetaldeh&#237;do&#44; que es el metabolito del alcohol con mayor poder fibrog&#233;nico&#46; El acetaldeh&#237;do induce un considerable estr&#233;s oxidativo en los hepatocitos y estimula la actividad de las c&#233;lulas de Kupffer&#44; que secretan potentes citocinas proinflamatorias<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; Dichos factores contribuyen a activar las HSC y aumentan su poder fibrog&#233;nico&#46; En el caso de las colestasis cr&#243;nicas&#44; el desarrollo de fibrosis es debida a la acumulaci&#243;n de &#225;cidos biliares en el h&#237;gado&#46; El exceso de &#225;cidos biliares se asocia a una intensa respuesta inflamatoria&#44; estimula la producci&#243;n hep&#225;tica de radicales libres e induce la apoptosis de los hepatocitos<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los &#225;cidos biliares activan las HSC en cultivo y aumentan la s&#237;ntesis de col&#225;geno&#44; lo que podr&#237;a contribuir a su acci&#243;n fibrog&#233;nica&#46; En las hepatopat&#237;as v&#237;ricas&#44; el dep&#243;sito de col&#225;geno se produce en la zona periportal&#44; donde existen una mayor necrosis hepatocitaria y una reacci&#243;n inflamatoria caracterizada por la infiltraci&#243;n de linfocitos<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; La liberaci&#243;n de radicales libres y de citocinas profibrog&#233;nicas en dichas zonas induce la activaci&#243;n y proliferaci&#243;n de las HSC&#44; que secretan localmente abundante col&#225;geno<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Adem&#225;s&#44; las HSC contribuyen a amplificar la respuesta inflamatoria al estimular la proliferaci&#243;n de los linfocitos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; La progresi&#243;n de la fibrosis en pacientes con similar grado de inflamaci&#243;n es muy variable&#46; Por tanto&#44; se cree que factores propios del virus y&#47;o del hu&#233;sped tambi&#233;n influyen en el desarrollo de fibrosis&#46; En el caso de la hepatitis C&#44; el genotipo viral&#44; que determina la respuesta al tratamiento antiviral&#44; no parece influir en el desarrollo de fibrosis&#46; Factores gen&#233;ticos del hu&#233;sped&#44; como la existencia de polimorfismos de algunas citocinas y sustancias vasoactivas&#44; parecen influir en la diferente susceptibilidad individual al desarrollo de fibrosis<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientes observaciones experimentales y cl&#237;nicas indican que la fibrosis hep&#225;tica es un proceso potencialmente reversible<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; En diversos modelos de hepatopat&#237;a cr&#243;nica en ratas&#44; la eliminaci&#243;n del agente causal se asocia a una progresiva desaparici&#243;n de la matriz extracelular que se hab&#237;a acumulado en el tejido hep&#225;tico<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Este proceso se asocia a un aumento en la actividad de las colagenasas que degradan la matriz extracelular existente&#44; as&#237; como una desaparici&#243;n de las HSC mediante apoptosis&#46; En las hepatopat&#237;as humanas&#44; la eliminaci&#243;n del agente hepatot&#243;xico no s&#243;lo frena la progresi&#243;n de la fibrosis&#44; sino que puede asociarse a su disminuci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">16&#44;41-44</span>&#46; Cuando se elimina el agente causal en fases tempranas&#44; puede lograrse una desaparici&#243;n total del tejido fibroso restaurando la arquitectura hep&#225;tica normal&#46; Estas observaciones han animado a numerosos investigadores a ensayar sustancias con acci&#243;n antifibrog&#233;nica capaces de frenar e incluso revertir la acumulaci&#243;n de tejido fibroso en las hepatopat&#237;as cr&#243;nicas&#46; Se desconoce&#44; sin embargo&#44; si la capacidad del h&#237;gado de eliminar el tejido fibroso es igual en todos los pacientes y si depende del momento evolutivo de la hepatopat&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento de la fibrosis hep&#225;tica</span></p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con hepatopat&#237;as cr&#243;nicas&#44; la aparici&#243;n de complicaciones como ascitis&#44; hemorragia digestiva y encefalopat&#237;a hep&#225;tica se asocia a un mal pron&#243;stico y es motivo de indicaci&#243;n de trasplante hep&#225;tico&#46; La mayor&#237;a de dichas descompensaciones derivan de la presencia de fibrosis difusa del par&#233;nquima hep&#225;tico y del desarrollo de hipertensi&#243;n portal&#46; Por tanto&#44; tratamientos capaces de retrasar el desarrollo de fibrosis hep&#225;tica pueden mejorar la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes&#46; En la actualidad&#44; el tratamiento ideal de los pacientes con fibrosis hep&#225;tica sigue siendo la eliminaci&#243;n del agente causante de la hepatopat&#237;a&#46; Sin embargo&#44; en muchos pacientes este objetivo no es posible&#46; El descubrimiento de compuestos capaces de enlentecer o&#44; mejor a&#250;n&#44; eliminar el dep&#243;sito de col&#225;geno en estos pacientes constituye uno de los mayores retos de la hepatolog&#237;a moderna&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se han descrito diversos compuestos eficaces en el tratamiento de la fibrosis hep&#225;tica en modelos animales experimentales &#40;tabla 4&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; La mayor&#237;a de estos compuestos act&#250;an disminuyendo la acumulaci&#243;n de HSC en el h&#237;gado fibr&#243;tico o bien inhibiendo de forma directa la s&#237;ntesis de col&#225;geno &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Algunos de estos tratamientos se han demostrado seguros y eficaces&#44; mientras que otros est&#225;n siendo investigados en la actualidad&#46; Sin duda&#44; el hecho de que el desarrollo de fibrosis hep&#225;tica sea un proceso de evoluci&#243;n muy lenta dificulta la realizaci&#243;n de estudios cl&#237;nicos controlados a medio plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027342tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Eliminaci&#243;n del agente causal</span></p><p class="elsevierStylePara">La eliminaci&#243;n del agente causal de la hepatopat&#237;a constituye el tratamiento m&#225;s eficaz de los pacientes con fibrosis hep&#225;tica&#46; Esta maniobra evita la progresi&#243;n de la fibrosis en la mayor&#237;a de los casos y&#44; cuando se instaura en estadios iniciales&#44; puede revertir por completo la fibrosis restaurando la histolog&#237;a hep&#225;tica normal&#46; As&#237;&#44; la curaci&#243;n de la hepatitis por el virus de las hepatitis B o C mediante tratamiento con lamivudina &#40;100-200 mg&#47;d&#237;a&#41; o interfer&#243;n-&#42; &#40;3 MU&#47;3 veces al d&#237;a&#41; m&#225;s rivabirina &#40;1&#46;200 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; respectivamente&#44; no s&#243;lo se asocia a la desaparici&#243;n de la lesi&#243;n necroinflamatoria&#44; sino a una disminuci&#243;n de la fibrosis acompa&#241;ante<span class="elsevierStyleSup">16&#44;41</span>&#46; De manera similar&#44; la abstinencia alcoh&#243;lica en pacientes con hepatopat&#237;a de origen alcoh&#243;lico&#44; el tratamiento inmunodepresor en la hepatitis autoinmune&#44; la descompresi&#243;n biliar en pacientes con fibrosis secundaria a obstrucci&#243;n biliar&#44; o la depleci&#243;n de hierro en pacientes con hemocromatosis frenan la progresi&#243;n de la fibrosis y&#44; en algunos casos&#44; se asocian a su resoluci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">42-44</span>&#46; No se sabe con exactitud en qu&#233; momento evolutivo de la fibrosis hep&#225;tica las lesiones son irreversibles a pesar de eliminar el agente causal&#46; Existen descripciones aisladas de resoluci&#243;n parcial de las lesiones fibr&#243;ticas en pacientes con cirrosis establecida&#44; lo que indica que incluso en los casos avanzados la fibrosis hep&#225;tica no es un proceso irreversible&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Antiinflamatorios</span></p><p class="elsevierStylePara">Debido a que la inflamaci&#243;n hep&#225;tica precede a la formaci&#243;n de fibrosis&#44; la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos con acci&#243;n antiinflamatoria es una de las estrategias empleadas en el tratamiento de la fibrosis hep&#225;tica&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic"> corticoides</span> &#40;metilprednisolona&#44; 40 mg&#47;12 h&#41; inhiben la respuesta inmune y tienen acci&#243;n antifibrog&#233;nica en pacientes con hepatitis autoinmune o con hepatitis alcoh&#243;lica<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#46; Sin embargo&#44; su utilidad en el resto de hepatopat&#237;as no ha sido demostrada&#46; La <span class="elsevierStyleItalic"> colchicina</span> &#40;al menos 1 mg&#47;d&#237;a&#41; es otro potente antiinflamatorio que se ha utilizado como antifibrog&#233;nico hep&#225;tico&#46; A pesar de que estudios iniciales demostraron que el tratamiento con colchicina prolongaba la supervivencia de pacientes con cirrosis&#44; estos resultados no se han confirmado en estudios posteriores<span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span>&#46; En los pacientes con cirrosis biliar primaria&#44; la colchicina mejora los par&#225;metros bioqu&#237;micos de colestasis&#44; pero su impacto sobre la evoluci&#243;n de la fibrosis no ha sido demostrado<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Adem&#225;s&#44; el uso continuado de colchicina se asocia a numerosos efectos secundarios&#44; por lo que su uso como antifibrog&#233;nico hep&#225;tico no est&#225; justificado&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">malotilato</span> &#40;500 mg&#47;8 h&#41; es una sustancia con propiedades antiinflamatorias que tiene acci&#243;n antifibr&#243;tica hep&#225;tica y cuya utilidad cl&#237;nica se ha investigado recientemente&#46; Su uso en pacientes con cirrosis biliar primaria o con hepatopat&#237;a de origen alcoh&#243;lico no se asocia a una mejor&#237;a histol&#243;gica ni modifica la supervivencia&#44; por lo que su utilidad real es escasa<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Resultados m&#225;s prometedores se han obtenido recientemente con la <span class="elsevierStyleItalic"> interleucina-10</span>&#44; una sustancia con potente acci&#243;n antiinflamatoria y antifibrog&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Un reciente estudio ha demostrado que la administraci&#243;n de interleucina-10 recombinante humana &#40;4-8 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; a pacientes con hepatitis cr&#243;nica C que no hab&#237;an respondido al tratamiento con interfer&#243;n se asocia a una notable mejor&#237;a de las lesiones histol&#243;gicas&#44; incluyendo la desaparici&#243;n de la fibrosis periportal&#46; En la actualidad se est&#225; llevando a cabo un estudio multic&#233;ntrico sobre la eficacia y seguridad del tratamiento prolongado con interleucina-10 en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Moduladores de la activaci&#243;n y&#47;o proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas estrelladas hep&#225;ticas</span></p><p class="elsevierStylePara">Diversos compuestos que inhiben la activaci&#243;n y&#47;o proliferaci&#243;n de las HSC est&#225;n siendo evaluados como antifibr&#243;ticos hep&#225;ticos&#46; &#201;stos incluyen sustancias antioxidantes&#44; as&#237; como moduladores de v&#237;as intracelulares implicadas en la respuesta biol&#243;gica de las HSC&#46; Debido a que el estr&#233;s oxidativo cumple un papel clave en la patogenia de la hepatopat&#237;a alcoh&#243;lica&#44; el uso de antioxidantes como la silimarina &#40;150 mg&#47;8 h&#41; o la S-adenosil-metionina &#40;1&#46;200 mg&#47;d&#237;a&#44; v&#237;a oral&#41; es eficaz a la hora de retrasar la progresi&#243;n de la fibrosis hep&#225;tica en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span>&#46; Otra sustancia antioxidante&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">fosfatidilcolina</span>&#44; previene la acumulaci&#243;n de HSC y el dep&#243;sito de col&#225;geno en la fibrosis hep&#225;tica experimental<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Su utilidad cl&#237;nica est&#225; siendo evaluada en un estudio multic&#233;ntrico&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">pentoxifilina</span>&#44; un inhibidor de la fosfodiesterasa&#44; inhibe la proliferaci&#243;n de las HSC y disminuye la secreci&#243;n de col&#225;geno&#44; siendo tambi&#233;n eficaz en la fibrosis hep&#225;tica experimental<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; Debido a su buena tolerancia en humanos&#44; la pentoxifilina es un buen candidato como posible antifibr&#243;tico hep&#225;tico&#44; aunque todav&#237;a no existen estudios cl&#237;nicos que apoyen su uso&#46; El <span class="elsevierStyleItalic"> amiloride</span>&#44; un inhibidor del intercambiador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que posee propiedades diur&#233;ticas&#44; tiene efectos beneficiosos en la fibrosis card&#237;aca y en la fibrosis hep&#225;tica experimental<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Sin embargo&#44; su utilidad en la fibrosis hep&#225;tica humana no ha sido todav&#237;a probada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de compuestos que modulan la acci&#243;n de sustancias vasoactivas es una estrategia prometedora en el tratamiento de la fibrosis hep&#225;tica&#46; Los f&#225;rmacos que interfieren con la s&#237;ntesis y acci&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">angiotensina II</span> &#40;inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina y&#47;o antagonistas de los receptores AT1&#41; son de gran utilidad en el tratamiento de la fibrosis card&#237;aca y renal<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Recientes estudios experimentales se&#241;alan que estos f&#225;rmacos podr&#237;an ser tambi&#233;n eficaces en la fibrosis hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Sin embargo&#44; son necesarios estudios cl&#237;nicos controlados para indicar su uso en pacientes con hepatopat&#237;as cr&#243;nicas&#46; Otra sustancia vasoactiva implicada en la patogenia de la fibrosis hep&#225;tica es la endotelina&#46; As&#237;&#44; el uso de antagonistas espec&#237;ficos del receptor ET<span class="elsevierStyleInf">A</span> de la endotelina se ha demostrado eficaz en el modelo de fibrosis secundaria a obstrucci&#243;n biliar en ratas<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La modulaci&#243;n de la acci&#243;n de citocinas que intervienen en la fibrog&#233;nesis hep&#225;tica es una estrategia terap&#233;utica que es objeto de una intensa investigaci&#243;n en la actualidad&#46; As&#237;&#44; compuestos que bloquean la actividad biol&#243;gica del TGF&#223; o la administraci&#243;n de HGF previenen el desarrollo de fibrosis hep&#225;tica en animales de experimentaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">26&#44;27&#44;59</span>&#46; Sin embargo&#44; el uso continuado de estos compuestos en humanos podr&#237;a tener efectos secundarios importantes&#44; en especial la aparici&#243;n de procesos cancerosos&#46; Un tratamiento que se ha ensayado en humanos con resultados prometedores es la administraci&#243;n prolongada de <span class="elsevierStyleItalic">interfer&#243;n-</span><span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span>&#46; En pacientes con hepatitis cr&#243;nica C&#44; el tratamiento con interfer&#243;n-&#42; y ribavirina elimina de forma permanente la infecci&#243;n viral en m&#225;s de un tercio de pacientes&#46; En estos pacientes &#171;respondedores&#187;&#44; la curaci&#243;n de la infecci&#243;n viral se asocia a la mejor&#237;a de las lesiones histol&#243;gicas&#44; incluida la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Existen evidencias de que el efecto beneficioso de dicho tratamiento sobre la fibrosis hep&#225;tica es independiente de la acci&#243;n antiviral&#46; As&#237;&#44; pacientes que han sido tratados de forma prolongada con interfer&#243;n-&#42; y rivabirina&#44; y que no han curado la infecci&#243;n por el virus C&#44; tambi&#233;n presentan una mejor&#237;a de las lesiones fibr&#243;ticas<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Se cree que este efecto es debido a que el interfer&#243;n-&#42; posee propiedades antifibr&#243;ticas&#44; al inhibir la activaci&#243;n de las HSC y disminuir la s&#237;ntesis de col&#225;geno<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Estos resultados hacen pensar que el tratamiento prolongado con dosis bajas de interfer&#243;n-&#42; &#40;1-2 MU&#47;d&#237;a&#47;3 veces por semana&#41; en pacientes con hepatitis C cr&#243;nica grave que no han respondido a la terapia antiviral podr&#237;a ser &#250;til para enlentecer el desarrollo de fibrosis&#46; Otro tipo de interfer&#243;n con mayor potencia antifibrog&#233;nica que est&#225; siendo evaluado en pacientes con hepatopat&#237;a cr&#243;nica por virus C es el interfer&#243;n-&#42;<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Sin embargo&#44; existen limitaciones para el uso prolongado de estos compuestos&#44; como son su elevado precio y sus frecuentes efectos secundarios&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Moduladores de la s&#237;ntesis y&#47;o degradaci&#243;n de col&#225;geno</span></p><p class="elsevierStylePara">El uso de compuestos que inhiben de forma directa la s&#237;ntesis de col&#225;geno o favorecen su degradaci&#243;n es otra estrategia terap&#233;utica a considerar en la fibrosis hep&#225;tica&#46; El tratamiento ideal es aquel que impide la s&#237;ntesis excesiva de col&#225;geno en el h&#237;gado da&#241;ado&#44; pero que no interfiere con la s&#237;ntesis fisiol&#243;gica de col&#225;geno en otros &#243;rganos&#46; Los inhibidores de la prolil-4-hidroxilasa&#44; una enzima que regula un paso clave en la s&#237;ntesis de col&#225;geno&#44; tienen efectos beneficiosos en diversos modelos de fibrosis en ratas<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; La <span class="elsevierStyleItalic"> halofuginona</span>&#44; un antif&#250;ngico que inhibe la s&#237;ntesis de col&#225;geno&#44; es otro compuesto que aten&#250;a la fibrosis experimental<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; la utilizaci&#243;n de sustancias que estimulan la actividad de las colagenasas&#44; como el activador del plasmin&#243;geno o la administraci&#243;n intrahep&#225;tica de colagenasas mediante la utilizaci&#243;n de adenovirus&#44; se asocia a la degradaci&#243;n del col&#225;geno existente y&#44; por tanto&#44; podr&#237;a ser &#250;til en el tratamiento de la fibrosis hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span>&#46; La utilidad de estos tratamientos en humanos&#44; sin embargo&#44; no ha sido evaluada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#193;cido ursodesoxic&#243;lico</span></p><p class="elsevierStylePara">Un f&#225;rmaco con propiedades inmunomoduladoras con utilidad en las colestasis cr&#243;nicas es el <span class="elsevierStyleItalic">&#225;cido ursodesoxic&#243;lico</span>&#46; Este compuesto tiene efectos beneficiosos en diversos tipos de hepatopat&#237;as&#44; como la cirrosis biliar primaria&#44; la colangitis esclerosante&#44; la colestasis del embarazo&#44; la esteatohepatitis no alcoh&#243;lica o las hepatopat&#237;as t&#243;xicas<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Sin embargo&#44; su eficacia en la prevenci&#243;n de la progresi&#243;n de la fibrosis hep&#225;tica en estos pacientes es controvertida&#46; Algunos estudios han demostrado que el uso continuado de &#225;cido ursodesoxic&#243;lico &#40;500 mg&#47;d&#237;a&#41; en pacientes con cirrosis biliar primaria se asocia a una mejor&#237;a histol&#243;gica&#44; incluyendo una disminuci&#243;n de la fibrosis<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Sin embargo&#44; este efecto beneficioso no se ha demostrado en otros estudios<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; En pacientes que no mejoran con dicho f&#225;rmaco&#44; el uso concomitante de colchicina podr&#237;a aumentar su efecto antifibrog&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Dado que el &#225;cido ursodesoxic&#243;lico es un f&#225;rmaco barato cuyo uso no se asocia a efectos secundarios&#44; su indicaci&#243;n en el tratamiento de las colestasis cr&#243;nicas est&#225; plenamente justificada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Conclusi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Durante los &#250;ltimos a&#241;os se han realizado importantes avances en el conocimiento de la patogenia e historia natural de la fibrosis hep&#225;tica&#46; Estos avances han permitido el dise&#241;o de tratamientos con el objetivo de enlentecer o incluso revertir la progresi&#243;n de la fibrosis en los pacientes con hepatopat&#237;as cr&#243;nicas&#46; Estos tratamientos est&#225;n especialmente indicados en aquellos pacientes en los que la causa de la hepatopat&#237;a no puede ser eliminada&#46; En los pr&#243;ximos a&#241;os dispondremos de los resultados de varios estudios controlados multic&#233;ntricos que est&#225;n evaluando la seguridad y la eficacia antifibrog&#233;nica de diversos f&#225;rmacos como el interfer&#243;n-&#42;&#44; 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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

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2017 Octubre	56	3	59
2017 Septiembre	92	8	100
2017 Agosto	111	1	112
2017 Julio	86	7	93
2017 Junio	179	22	201
2017 Mayo	172	9	181
2017 Abril	129	3	132
2017 Marzo	219	30	249
2017 Febrero	381	6	387
2017 Enero	150	0	150
2016 Diciembre	172	3	175
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2016 Octubre	222	2	224
2016 Septiembre	295	13	308
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2015 Noviembre	172	7	179
2015 Octubre	164	12	176
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2015 Mayo	173	8	181
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2015 Marzo	211	6	217
2015 Febrero	226	4	230
2015 Enero	86	8	94
2014 Diciembre	89	11	100
2014 Noviembre	89	5	94
2014 Octubre	108	2	110
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2014 Agosto	83	4	87
2014 Julio	91	5	96
2014 Junio	83	2	85
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2014 Marzo	64	3	67
2014 Febrero	55	2	57
2014 Enero	59	5	64
2013 Diciembre	59	3	62
2013 Noviembre	69	8	77
2013 Octubre	74	4	78
2013 Septiembre	32	13	45
2013 Agosto	32	14	46
2013 Julio	32	8	40
2013 Mayo	1	0	1
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