Papel de los antagonistas del receptor de la angiotensina II en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
Angiotensin II receptor antagonists in cardiac failure treatment
Leído
3252
Vecesse ha leído el artículo
249
Total PDF
3003
Total HTML
Compartir estadísticas
array:18 [ "pii" => "13027364" "issn" => "00257753" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2002-03-16" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2002;118:347-52" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 3259 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 7 "HTML" => 3003 "PDF" => 249 ] ] "itemSiguiente" => array:14 [ "pii" => "13027359" "issn" => "00257753" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2002-03-16" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2002;118:353-6" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 47947 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 10 "HTML" => 47021 "PDF" => 916 ] ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Alucinaciones visuales en el anciano" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "353" "paginaFinal" => "356" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Visual hallucinations in the elderly" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Juan Herrera Tejedor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Juan" "apellidos" => "Herrera Tejedor" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13027359?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000011800000009/v0_201607121337/13027359/v0_201607121338/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:14 [ "pii" => "13027342" "issn" => "00257753" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2002-03-16" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2002;118:339-46" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 8599 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 8 "HTML" => 8207 "PDF" => 384 ] ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Nuevas perspectivas terapéuticas de la fibrosis hepática: bases patogénicas" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "339" "paginaFinal" => "346" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "New therapeutic strategies in liver fibrosis: pathogenic basis" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Ramón Bataller, Pere Ginès" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Ramón" "apellidos" => "Bataller" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Pere" "apellidos" => "Ginès" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13027342?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000011800000009/v0_201607121337/13027342/v0_201607121338/es/main.assets" ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Papel de los antagonistas del receptor de la angiotensina II en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "347" "paginaFinal" => "352" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "A Javier Trujillo-Santos, F Poveda-Gómez, J García-Alegría" "autores" => array:3 [ 0 => array:3 [ "Iniciales" => "A" "apellidos" => "Javier Trujillo-Santos" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "Iniciales" => "F" "apellidos" => "Poveda-Gómez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 2 => array:3 [ "Iniciales" => "J" "apellidos" => "García-Alegría" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Unidad de Medicina Interna. Área de Medicina. Hospital Costa del Sol." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Angiotensin II receptor antagonists in cardiac failure treatment" ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">La insuficiencia cardíaca (IC) representa un problema sanitario creciente motivado por su alta prevalencia (afecta al 1-2% de la población mayor de 65 años)<span class="elsevierStyleSup">1</span>, por la gran cantidad de recursos que implica su tratamiento y por tratarse de una afección con un pronóstico sombrío, hecho con frecuencia infraestimado o incluso desconocido, que pudiera ser incluso superior a algunos cánceres (mortalidad mayor del 50% a los 5 años en pacientes con IC avanzada)<span class="elsevierStyleSup">2</span>. El consumo de recursos que implica el tratamiento de la IC está determinado, entre otras razones, por el elevado número de ingresos y reingresos hospitalarios que motiva<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Por ejemplo, en España, entre 1980 y 1993 se incrementó el número de ingresos por IC en un 71%, y constituyó la primera causa de ingresos hospitalarios en personas mayores de 65 años, lo que representa un 5% del total de ingresos en estas edades<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Como consecuencia de todo lo anteriormente expuesto se ha intentado hallar diferentes fármacos que demostraran, al menos en los ensayos clínicos realizados al efecto, que se podía modificar el inapelable y sombrío curso de la enfermedad. Así, se ha conseguido un arsenal farmacológico que ha sido capaz de mejorar de forma desigual diferentes parámetros clínicamente útiles, como la sintomatología del paciente, las tasas de ingresos y reingresos y la mortalidad.</p><p class="elsevierStylePara">La mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos implicados en el síndrome de la IC ha puesto de manifiesto la importancia de la activación neurohumoral en la progresión de la misma. En este sentido, se han mostrado claves la activación del sistema nervioso simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), por lo que se probaron y demostraron ser eficaces diferentes fárma cos que inhibían las acciones de estos sistemas; a saber, bloqueadores beta e inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA), respectivamente. Estos fármacos han cambiado de forma radical la patocronia de la en fermedad puesto que han disminuido la mortalidad y los ingresos hospitalarios de forma conjunta en un 38 y un 35%, respectivamente, si bien los IECA también se han mostrado eficaces en mejorar los síntomas y signos agudos de la IC<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Bases para el desarrollo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II</p><p class="elsevierStylePara">En virtud de la concepción fisiopatológica de la activación neurohumoral en la IC se ha desarrollado un nuevo grupo farmacológico, los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II). La angiotensina II tiene un papel crucial en el desarrollo de los diversos efectos deletéreos que se hallan en la IC como consecuencia de la hiperactivación del SRAA (tabla 1). En primer lugar, la angiotensina II es el vasoconstrictor endógeno más potente, por lo que puede ser el responsable del aumento de la presión arterial y, como consecuencia, de la poscarga hemodinámica de la IC. Pero también actúa en la pared vascular, produciendo una fibrosis e hipertrofia de la media que aceleran el proceso de la arteriosclerosis, liberando endotelina y estimulando la secreción del inhibidor del activador del plasminógeno tipo I (PAI-1). A escala miocárdica, promueve la hipertrofia de los miocitos que conduce a la hipertrofia ventricular izquierda (factor determinante independiente de mal pronóstico en la IC), acelerando así el remodelado cardíaco y cerrando el círculo vicioso patogénico de la IC (fig. 1). La angiotensina II también estimula la liberación suprarrenal de aldosterona, responsable de la retención hidrosalina, a la que colabora el aumento de la sensación de sed y la liberación de vasopresina que induce en el sistema nervioso central. Asimismo, la angiotensina II induce una hiperactivación del sistema nervioso simpático que estimula la secreción de catecolaminas.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027364tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Si bien, inicialmente, se pensaba que los IECA eran capaces de inhibir totalmente la síntesis de la angiotensina II (al inhibir la enzima que la produce, la enzima conversiva de la angiotensina [ECA]), se demostró que los valores de ésta volvían a aumentar tras el tratamiento prolongado con estos fármacos merced a su síntesis mediante vías alternativas (catalizadas por la cimasa cardíaca, la catepsina y otras). Como consecuencia de este «fenómeno de escape» el círculo vicioso patogénico maligno de la IC quedaba inalterado (fig. 2). Además, el papel crucial de la ECA vuelve a quedar patente desde el momento en que también es la enzima encargada de la degradación de la bradicinina (también se denomina a la ECA cininasa II), un agente vasodilatador y liberador de óxido nítrico (ON). Este aumento de la bradicinina que se produce al inhibir la ECA parece relacionarse con algunos efectos beneficiosos de los IECA, vasodilatación y liberación de ON, pero también con algunos perjudiciales, como son la tos y el edema angioneurótico, efectos secundarios que con más frecuencia inducen la retirada del fármaco y del más grave, respectivamente. A pesar de estas limitaciones, los IECA han demostrado en ensayos clínicos controlados reducciones significativas de la mortalidad, tanto en IC con disfunción sistólica leve o moderada<span class="elsevierStyleSup">7-9</span> como en avanzadas<span class="elsevierStyleSup">10</span>; en disfunciones sistólicas ventriculares asintomáticas, donde reduce el desarrollo de IC y hospitalizaciones secundarias a la misma<span class="elsevierStyleSup">11</span>, y finalmente también se ha demostrado que disminuyen el proceso de remodelado ventricular, las tasas de muerte por reinfarto y arritmias, y el número de muertes e ingresos hospitalarios<span class="elsevierStyleSup">12,13</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027364tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Patogenia de la insuficiencia cardíaca. SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v118n09-13027364tab03.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Vías de síntesis de la angiotensina II y de la actuación de la enzima conversiva de la angiotensina. Los signos negativos indican vías inhibitorias. BC: bradicinina; ON, óxido nítrico; ECA: enzima conversiva de la angiotensina; IECA: inhibidores de la ECA; ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II.</span></p><p class="elsevierStylePara">Los esfuerzos encaminados a inhibir de forma más selectiva la actuación de la angiotensina II conllevaron el desarrollo de agentes bloqueadores de sus receptores específicos, de los que en la actualidad en humanos tienen relevancia clínica los tipos 1 y 2 (AT1 y AT2, respectivamente). Ambos receptores comparten sólo un 30% de su secuencia genética, por lo que es de esperar de ellos que medien diferentes respuestas. Las acciones mediadas por la angiotensina II a través de los receptores AT2 no están totalmente esclarecidas, pues este receptor se expresa fundamentalmente en la época fetal, donde parece estar implicado también en el desarrollo renal y del tracto urinario. Aun así, se ha relacionado con la liberación de ON, acción vasodilatadora y fenómenos de apoptosis, diferenciación y reparación tisulares. Las acciones vasoactivas más importantes de la angiotensina II suceden a través del receptor AT1, expresado en todos los tejidos, y responsable de las acciones anteriormente mencionadas<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad, en España se han comercializado seis ARA-II (losartán, candesartán, irbesartán, telmisartán, valsartán y eprosartán). Las características farmacológicas más importantes de ellos se muestran en la tabla 2. De forma genérica, los ARA-II producen un bloqueo selectivo del receptor AT1, de manera que su selectividad por estos receptores es 10.000-30.000 veces mayor que por los AT2<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Este bloqueo selectivo teóricamente conlleva una serie de eventuales ventajas y desventajas respecto a la acción de los IECA. Entre las potenciales ventajas que se podrían esgrimir a favor de los ARA-II frente a los IECA destacarían las siguientes:</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027364tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">­ Los ARA-II prevendrían los efectos peligrosos que tiene la angiotensina II generada por las vías alternativas a la catalizada por la ECA, como consecuencia del fenómeno de escape.</p><p class="elsevierStylePara">­ El bloqueo de la degradación de la bradicinina motivada por los IECA, causante de la tos y del angioedema relacionado con estos fármacos, es obviado por los ARA-II.</p><p class="elsevierStylePara">­ Mientras los IECA reducen los efectos antiproliferativos motivados por la estimulación de los receptores AT2, éstos se ven estimulados por los ARA-II.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, entre los potenciales efectos perjudiciales de los ARA-II respecto a los IECA destacarían también los siguientes:</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">­ El aumento de los valores de bradicinina inducido por los IECA conllevaría un aumento de la producción de ON, que mejoraría la función endotelial, hecho que no ocurriría con los ARA-II.</p><p class="elsevierStylePara">­ Por otra parte, la estimulación de los AT2 inducida por los ARA-II podría tener efectos potencialmente peligrosos o deletéreos desconocidos hasta ahora.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Se han llevado a cabo multitud de estudios intentando valorar la utilidad de los ARA-II en el tratamiento de la IC, en general comparándolos con el estándar en el tratamiento de la IC sistólica como son los IECA, e intentando obtener respuesta a una serie de interrogantes fundamentales: ¿Qué tolerabilidad presentan los ARA-II? ¿Son útiles los ARA-II en el tratamiento de la IC? ¿Son más eficaces que los IECA? ¿Es la combinación de los ARA-II con los IECA segura y más eficaz?</p><p class="elsevierStylePara">Tolerabilidad y utilidad de los antagonistas del receptor de la angiotensina II</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos de los ARA-II en los pacientes con IC han sido valorados en diferentes estudios, tanto en pacientes tratados como no tratados con IECA e incluso en los pacientes con intolerancia a estos fármacos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">En pacientes intolerantes a IECA</span></p><p class="elsevierStylePara">En el registro internacional SPICE<span class="elsevierStyleSup">17</span>, en el que se incluyó a pacientes con IC tratados con IECA, se observó que un 9% de los pacientes no toleraba estos fármacos, y éstos se aleatorizaron a recibir candesartán o placebo. Tras 12 semanas de seguimiento el 83 y el 87% de los pacientes, respectivamente, continuaban cumplimentando el tratamiento. Como causas más frecuentes de abandono se objetivaron el empeoramiento de la IC, la elevación de los valores plasmáticos de creatinina y la hipotensión sintomática.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">En pacientes no tratados con IECA</span></p><p class="elsevierStylePara">Telmisartán, en pacientes con IC en clase funcional II y III, demostró disminuir las presiones arteriales sistémica y pulmonar y disminuir la presión de enclavamiento pulmonar, manteniendo una relación dosis-respuesta<span class="elsevierStyleSup">18</span>; el candesartán, también en pacientes en clase funcional II y III, disminuyó el índice cardiotorácico y mejoró la puntuación en el índice Dyspnea Fatigue Index Score (sin variar, por otro lado, la clase funcional en la que se hallaban los pacientes), evidenciando nuevamente una relación entre la dosis del fármaco y la respuesta obtenida<span class="elsevierStyleSup">19</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">En pacientes tratados con IECA</span></p><p class="elsevierStylePara">En el estudio RESOLVD<span class="elsevierStyleSup">20</span> se compararon los efectos sobre diferentes parámetros de candesartán frente a enalapril frente a ambos en pacientes con IC en clase funcional II a IV. No se hallaron diferencias en la capacidad para realizar ejercicio (cuantificada como la distancia recorrida en 6 min, que era menor a 500 m basalmente), en la clase funcional, en la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) o en la calidad de vida (valorada mediante el cuestionario EuroQOL); en cambio, se produjo un menor aumento de los volúmenes telesistólico y telediastólico y un mayor descenso de la presión arterial con la asociación de ambos fármacos que con cada uno por separado. En otro estudio<span class="elsevierStyleSup">21</span> se valoró el efecto que podía causar la adición de losartán en pacientes con IC en las clases funcionales III y IV sintomáticos a pesar de dosis máximas de IECA: el losartán mejoró la capacidad de ejercicio máximo y la sintomatología de los pacientes.</p><p class="elsevierStylePara">Eficacia de los antagonistas del receptor de la angiotensina II en la insuficiencia cardíaca</p><p class="elsevierStylePara">Si bien con los estudios anteriores se demostraba la similar eficacia y la posibilidad de asociar los ARA-II con los IECA en el tratamiento de la IC, era necesario realizar estudios con objetivos más potentes desde el punto de vista de utilidad para el paciente. Entre estos objetivos destacan parámetros como la tasa de ingresos hospitalarios y la mortalidad (global y por causas cardiovasculares), amén de la valoración simultánea de la sintomatología del paciente, calidad de vida, clase funcional, necesidad de tratamiento con inotropos o vasodilatadores, e incluso tasa de paradas cardíacas resucitadas.</p><p class="elsevierStylePara">El primer estudio en el que se valoraron este tipo de parámetros fue el estudio ELITE<span class="elsevierStyleSup">22</span> en el que se evaluó a 722 pacientes mayores de 65 años con IC en clase funcional II-IV y FEVI igual o inferior al 40%, no tratados previamente con IECA. Se aleatorizaron, con un diseño doble ciego, a recibir captopril o losartán (dosificados a 50 mg cada 8 o 24 h, respectivamente) durante 48 semanas. Aunque de este ensayo clínico se ha destacado sobre todo sus diferentes resultados, no hay que olvidar que el objetivo principal del mismo (por tanto, para el que estaba específicamente diseñado) era valorar la tolerabilidad de losartán expresada en forma de inducir un aumento de la creatinina plasmática >= 0,3 mg/dl. Respecto a este objetivo, el losartán se comportó igual que el captopril, puesto que un 10,5% en cada grupo desarrollaba esta complicación. En cuanto al resto de los objetivos, los resultados fueron los siguientes: la tasa de suspensión de los fármacos por efectos adversos era mayor con captopril (el 20,8 frente al 12,2%), sobre todo motivado por tos (el 3,8 frente al 0%); el objetivo combinado muerte y/o ingreso por IC era mayor con captopril (el 13,2 frente al 9,4%); la tasa de ingresos por IC y la mejora en la clase funcional fueron iguales en ambos (el 5,7 y el 80-81%, respectivamente) si bien los ingresos por cualquier causa fueron menos frecuentes con losartán (el 22,2 frente al 29,7%). Pero el efecto registrado más importante del estudio, y que albergó grandes esperanzas en el siguiente (ELITE II), fue el hallazgo de una reducción de la mortalidad de cualquier causa con losartán frente a captopril en un 46% (el 4,8 frente al 8,7%), sobre todo por la reducción en la tasa de muerte cardíaca súbita (el 1,4 frente al 3,8%). Estos resultados fueron sorprendentes e inesperados, dado que, por ejemplo, en un estudio anterior prototípico como el SOLVDT<span class="elsevierStyleSup">23</span>, en el que se comparaba el tratamiento con enalapril frente a placebo, la reducción de la mortalidad fue del 32% (el 3,7 frente al 5,4%), y en el US+Int'l Exercise Study<span class="elsevierStyleSup">24</span>, que comparaba losartán frente a placebo, fue del 73% (el 1,4 frente al 5,3%). La expresión de los resultados del estudio ELITE en formato de reducción de riesgos absoluto y relativo así como el número necesario a tratar para cada uno de los objetivos se expone en la tabla 3.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027364tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El segundo gran estudio con ARA-II en IC fue el ELITE II<span class="elsevierStyleSup">25</span> en el que se aleatorizaron 3.152 pacientes con IC en clase funcional II-IV y FEVI inferior o igual al 40%, con al menos 60 años, estratificados por el uso de bloqueadores beta, a recibir captopril o losartán (dosificados a 50 mg cada 8 o 24 h, respectivamente) durante 555 días de mediana. Estimulados por los resultados el estudio ELITE se diseñó este ensayo clínico con objeto de detectar (indicado como objetivo primario) un descenso de la mortalidad del 20% con losartán frente a captopril, analizados por intención de tratar. Al contrario de lo esperado, no se halló diferencia en el objetivo primario de mortalidad global (el 17,7 frente al 15,9%, respectivamente, para losartán y captopril), que representa una tasa de mortalidad anual del 11,7 y el 10,4%, respectivamente. Otros resultados del estudio fueron: respecto al objetivo secundario, de muerte súbita y/o parada cardíaca resucitada, tampoco hubo diferencias (el 9 frente al 7,3%); en la tasa de ingresos hospitalarios no hubo diferencias tanto en el cómputo global (el 41,8 frente al 40,5%) como cuando se valoraban sólo las secundarias a IC (el 17,1 frente al 18,6%); nuevamente, los resultados eran mejores para losartán cuando se atendía a parámetros de tolerabilidad dado que en menos pacientes fue necesario retirar el fármaco (el 9,7 frente al 14,7%), sobre todo por tos (el 0,3 frente al 2,7%). Con este estudio se demostraba que, si bien el losartán no era superior al captopril en prolongar la supervivencia de pacientes mayores de 60 años con IC, sí que era mejor tolerado. Un hallazgo <span class="elsevierStyleItalic">a posteriori</span> del estudio fue hallar que los pacientes que estaban en tratamiento con bloqueadores beta fallecían menos si tomaban captopril que losartán, sin que existieran diferencias en el caso de que el paciente no tomara bloqueadores beta. No se ha encontrado explicación a estos resultados, ya limitada por el pequeño porcentaje de pacientes en tratamiento con bloqueadores beta (el 22% del total), más que la interpretación potencialmente sesgada de las razones de la administración de estos fármacos en este tipo de pacientes. En la tabla 4 se expresan los resultados del estudio.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027364tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El último gran estudio cuyos resultados conocemos es el Val-HeFT<span class="elsevierStyleSup">26</span> en el que 5.011 pacientes de edad igual o superior a 18 años con IC estable (confirmada con ecocardiografía), con FEVI inferior al 40%, con diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo superior a 2,9 cm/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y en clase funcional II-IV, previamente tratados de su IC (incluyendo IECA, que tomaba el 93% de los pacientes), fueron seguidos entre 1,5-3,5 años, tras asignarse aleatoriamente a recibir valsartán (dosificado a 40, 80 y 160 mg cada 12 h) frente a placebo. El diseño del estudio se basaba en continuar con el mismo hasta que sucediera un número determinado de muertes (906), de modo que los objetivos se expresaban en relación al tiempo transcurrido hasta que los eventos tuvieran lugar. Valsartán no modificó la mortalidad global, uno de los objetivos primarios del estudio (el 19,7 frente al 19,4%) aunque sí cuando se valoraba el objetivo combinado de mortalidad por todas las causas y morbilidad asociados (el 28,8 frente al 32,1%). También disminuyó el número de ingresos por IC (el 13,9 frente al 18,5%) así como la clase funcional (el 22,9 frente al 20,5%) y la calidad de vida (valorada mediante el cuestionario Minessota Living With Heart Failure). El análisis <span class="elsevierStyleItalic">a posteriori</span> del estudio evidenció que en el subgrupo de pacientes no tratados con IECA (sólo un 7% del total) el beneficio que ofrecía valsartán era máximo (en términos de todas las causas de mortalidad y morbilidad), lo que vuelve a señalar a este fármaco como una alternativa a los IECA en el tratamiento de la IC. Nuevamente se determinó una interacción en los pacientes que tomaban previamente bloqueadores beta aunque en esta ocasión en el sentido de que aquellos que no tomaban estos fármacos se beneficiaban más del tratamiento con valsartán (respecto al objetivo primario combinado de todas las causas de mortalidad y morbilidad), mientras que no había diferencias en los pacientes que los tomaban. En la tabla 5 se expresan los resultados del estudio Val-HeFT.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027364tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad está en marcha el programa CHARM<span class="elsevierStyleSup">27</span>, un estudio ambicioso que intenta evaluar la eficacia, en términos de mortalidad y morbilidad, de un ARA-II (candesartán) en un amplio espectro de pacientes con IC. Se trata de la combinación de 3 estudios independientes, controlados con placebo y de grupos paralelos, diseñados de la siguiente forma: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> pacientes con FEVI igual o inferior al 40% tratados con IECA (n = 2.300); <span class="elsevierStyleItalic"> b)</span> pacientes con FEVI igual o inferior al 40%, intolerantes a los IECA (n = 1.700), y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> pacientes con FEVI superior al 40%, no tratados con IECA (n = 2.500). Se combinarán los 3 estudios para valorar, como objetivo primario, el efecto de candesartán sobre la mortalidad cardiovascular e ingresos por IC. El período de inclusión de los pacientes se inició en marzo de 1999 y, tras un seguimiento medio de 2,7 años, se pretende finalizar el estudio en el tercer trimestre de 2002.</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">Como resumen de lo anteriormente expuesto podríamos concluir que los ARA-II suponen un avance terapéutico acorde con el mayor conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos implicados en la IC. El bloqueo selectivo del receptor AT1 y, por ende, de la acción de la angiotensina II que producen, debería teóricamente conducir a unos efectos beneficiosos en la sintomatología y evolución de la IC, al menos de igual magnitud que los IECA. Por otra parte, se desconoce aún la eventual repercusión clínica de dos acciones divergentes entre los IECA y los ARA-II: la estimulación por la angiotensina II del receptor AT2 inducida por los ARA-II y la ausencia de aumento de los valores de ON inducido por los ARA-II, en contraposición ambos efectos a lo que sucede con los IECA. La diferente farmacocinética y farmacodinámica de los seis ARA-II comercializados en España no parecen tener una importante repercusión objetiva en el tratamiento de la IC. La eficacia de los ARA-II en parámetros intermedios de mejora en el tratamiento de la IC ha quedado demostrada tanto cuando se comparan con los IECA como en asociación a éstos. En cuanto a la utilidad demostrada por los ARA-II en ensayos clínicos con objetivos clínicamente potentes (tasa de reingresos, mortalidad, etc.) se ha objetivado que en pacientes con IC en clase funcional II-IV estos fármacos pueden suponer una adecuada alternativa terapéutica en caso de intolerancia a los IECA, siempre con menor tasa de efectos secundarios. En cuanto a su asociación con los IECA, faltan datos inequívocos que apoyen esta alternativa terapéutica, si bien los estudios iniciales parecen mostrar un efecto beneficioso marginal.</p>" "pdfFichero" => "2v118n09a13027364pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:14 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v118n09-13027364tab01.gif" "imagenAlto" => 239 "imagenAncho" => 379 "imagenTamanyo" => 10260 ] ] ] ] ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v118n09-13027364tab02.gif" "imagenAlto" => 676 "imagenAncho" => 730 "imagenTamanyo" => 57879 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Patogenia de la insuficiencia cardíaca. SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v118n09-13027364tab03.gif" "imagenAlto" => 569 "imagenAncho" => 730 "imagenTamanyo" => 50783 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Vías de síntesis de la angiotensina II y de la actuación de la enzima conversiva de la angiotensina. Los signos negativos indican vías inhibitorias. BC: bradicinina; ON, óxido nítrico; ECA: enzima conversiva de la angiotensina; IECA: inhibidores de la ECA; ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II." ] ] 3 => array:6 [ "identificador" => "tbl4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v118n09-13027364tab04.gif" "imagenAlto" => 192 "imagenAncho" => 764 "imagenTamanyo" => 15264 ] ] ] ] ] ] 4 => array:6 [ "identificador" => "tbl5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v118n09-13027364tab05.gif" "imagenAlto" => 200 "imagenAncho" => 779 "imagenTamanyo" => 13881 ] ] ] ] ] ] 5 => array:6 [ "identificador" => "tbl6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v118n09-13027364tab06.gif" "imagenAlto" => 216 "imagenAncho" => 768 "imagenTamanyo" => 17397 ] ] ] ] ] ] 6 => array:6 [ "identificador" => "tbl7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v118n09-13027364tab07.gif" "imagenAlto" => 145 "imagenAncho" => 773 "imagenTamanyo" => 10977 ] ] ] ] ] ] 7 => array:5 [ "identificador" => "tbl8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 8 => array:5 [ "identificador" => "tbl9" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 9 => array:5 [ "identificador" => "tbl10" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 10 => array:5 [ "identificador" => "tbl11" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 11 => array:5 [ "identificador" => "tbl12" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 12 => array:5 [ "identificador" => "tbl13" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 13 => array:5 [ "identificador" => "tbl14" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:27 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "HF Management principles: much more to be gained. En: Sharpe N, editor. Heart failure management. London: Martin Dunitz, 2000." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Sharpe N." ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The natural history of congestive heart failure: the Framingham Study. N Engl J Med 1987; 285:1441-6." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The natural history of congestive heart failure: the Framingham Study." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "McKee PA" 1 => "Castelli WP" 2 => "McNamara PM" 3 => "Kannel WB." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM197112232852601" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1987" "volumen" => "285" "paginaInicial" => "1441" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5122894" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997;18:208-23." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The epidemiology of heart failure." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Cowie MR" 1 => "Mosterd A" 2 => "Wood DA" 3 => "Deckers JW" 4 => "Poole-Wilson PA" 5 => "Sutton GC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur Heart J" "fecha" => "1997" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "208" "paginaFinal" => "23" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9043837" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Trends in hospitalization and mortality for heart failure in Spain, 1980-1993. Eur Heart J 1997;18:1537-40." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Trends in hospitalization and mortality for heart failure in Spain, 1980-1993." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Rodríguez-Artalejo F" 1 => "Guallar-Castillón P" 2 => "Banegas JR" 3 => "Del Rey Calero J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Eur Heart J" "fecha" => "1997" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "1537" "paginaFinal" => "40" ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "ABC of heart failure. Management: digoxin and other inotropes, #ß#blockers, and antiarrhytmic and antithrombotic treatment. BMJ 2000;495-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Gibbs CR" 1 => "Davies GYH." ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "ABC of heart failure. Management: digoxin and other inotropes, #ß#blockers, and antiarrhytmic and antithrombotic treatment. BMJ 2000;320:495-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "ABC of heart failure. Management: digoxin and other inotropes, #ß#blockers, and antiarrhytmic and antithrombotic treatment." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Gibbs CR" 1 => "Davies MK" 2 => "Lip GYH." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "BMJ" "fecha" => "2000" "volumen" => "320" "paginaInicial" => "495" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10678868" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N Engl J Med 1992;327:685-91." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "SOLVD Investigators." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM199209033271003" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1992" "volumen" => "327" "paginaInicial" => "685" "paginaFinal" => "91" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1463530" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:303-10." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Cohn JN" 1 => "Johnson G" 2 => "Ziesche S" 3 => "Cobb F" 4 => "Francis G" 5 => "Tristani F." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM199108013250502" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1991" "volumen" => "325" "paginaInicial" => "303" "paginaFinal" => "10" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2057035" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial (SAVE). N Engl J Med 1992;327:669-77." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial (SAVE)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Pfeffer MA" 1 => "Braunwald E" 2 => "Moye LA" 3 => "Basta L" 4 => "Brown EJ Jr" 5 => "Cuddy TE." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM199209033271001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1992" "volumen" => "327" "paginaInicial" => "669" "paginaFinal" => "77" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1386652" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandina-vian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316: 1429-35." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandina-vian Enalapril Survival Study (CONSENSUS)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "CONSENSUS Trial Study Group." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM198706043162301" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1987" "volumen" => "316" "paginaInicial" => "1429" "paginaFinal" => "35" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2883575" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N Engl J Med 1992;327:685-91." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "The SOLVD Investigators." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM199209033271003" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1992" "volumen" => "327" "paginaInicial" => "685" "paginaFinal" => "91" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1463530" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "ABC of heart failure. Management: diuretics, ACE inhibitors, and nitrates. BMJ 2000;320:428-31." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "ABC of heart failure. Management: diuretics, ACE inhibitors, and nitrates." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Davies MK" 1 => "Gibbs CR" 2 => "Lip GYH." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "BMJ" "fecha" => "2000" "volumen" => "320" "paginaInicial" => "428" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10669450" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Overview of randomised trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995;273: 1450-6." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Overview of randomised trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Garg R" 1 => "Yusuf S" 2 => "for the Collaborative Group on ACE inhibitor trials." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "JAMA" "fecha" => "1995" "volumen" => "273" "paginaInicial" => "1450" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7654275" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Med Clin (Barc) 2000;114(Supl 1):6-11." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Antagonistas de los receptores de la angiotensina II." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Tamargo J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)" "fecha" => "2000" "volumen" => "114" "paginaInicial" => "6" "paginaFinal" => "11" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Drug Therapy: angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J Med 1996; 334:1649-54." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Drug Therapy: angiotensin receptors and their antagonists." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Goodfriend TL" 1 => "Elliott ME" 2 => "Catt KJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM199606203342507" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1996" "volumen" => "334" "paginaInicial" => "1649" "paginaFinal" => "54" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8628362" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000;355:637-45." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Angiotensin II receptor antagonists." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Burnier M" 1 => "Brunner HR." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2000" "volumen" => "355" "paginaInicial" => "637" "paginaFinal" => "45" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10696996" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Eur Heart J 1999;20:1182-90." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:8 [ 0 => "Bart BA" 1 => "Erti G" 2 => "Held P" 3 => "Kuch J" 4 => "Maggioni AP" 5 => "McMurray J" 6 => "et al" 7 => "for the SPICE investigators." ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "ARCTIC: assessment of haemodynamic response in patients with congestive heart failure to telmisartan: a multicentre dose-ranging study in Canada. Am Heart J 1999;138:843-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "ARCTIC: assessment of haemodynamic response in patients with congestive heart failure to telmisartan: a multicentre dose-ranging study in Canada." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Parker AB" 1 => "Azevedo R" 2 => "Baird MG" 3 => "Smith SJ" 4 => "Arnold JM.O" 5 => "Humen DP" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am Heart J" "fecha" => "1999" "volumen" => "138" "paginaInicial" => "843" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10539814" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Improvement in exercise tolerance and symptoms of congestive heart failure during treatment with candesartan cilexetil. Circulation 1999;100: 2224-30." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Improvement in exercise tolerance and symptoms of congestive heart failure during treatment with candesartan cilexetil." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Riegger GA.J" 1 => "Bouzo H" 2 => "Petr P" 3 => "Münz J" 4 => "Spacek R" 5 => "Pethig H" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circulation" "fecha" => "1999" "volumen" => "100" "paginaInicial" => "2224" "paginaFinal" => "30" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10577995" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD pilot Study investigators. Circulation 1999;100:1056-64." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD pilot Study investigators." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "McKelvie RS" 1 => "Yusuf S" 2 => "Pericak D" 3 => "Avezum A" 4 => "Burns RJ" 5 => "Probstfield J" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circulation" "fecha" => "1999" "volumen" => "100" "paginaInicial" => "1056" "paginaFinal" => "64" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10477530" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Addition of angiotensin II receptor blockade to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition improves exercise capacity in patients with severe congestive heart failure. Circulation 1999;99:990-2." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Addition of angiotensin II receptor blockade to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition improves exercise capacity in patients with severe congestive heart failure." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Hamroff G" 1 => "Katz S" 2 => "Mancini D" 3 => "Blaufarb I" 4 => "Bijou R" 5 => "Patel R" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circulation" "fecha" => "1999" "volumen" => "99" "paginaInicial" => "990" "paginaFinal" => "2" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10051289" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997;349:747-52." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Pitt B" 1 => "Segal R" 2 => "Martínez FA" 3 => "Meurers G" 4 => "Cowley AJ" 5 => "Thomas I" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1997" "volumen" => "349" "paginaInicial" => "747" "paginaFinal" => "52" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9074572" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "The SOLVD Investigators." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJM199108013250501" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "1991" "volumen" => "325" "paginaInicial" => "293" "paginaFinal" => "302" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2057034" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Effects of losartan on exercise capacity, morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure [resumen]. J Am Coll Cardiol 1997;29(Suppl A);205A." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Klinger G" 1 => "Jaramillo N" 2 => "Ikram H" 3 => "et al." ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial– the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-7." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial– the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:8 [ 0 => "Pitt B" 1 => "Poole-Wilson PA" 2 => "Segal R" 3 => "Martínez FA" 4 => "Dickstein K" 5 => "Camm AJ" 6 => "et al" 7 => "on behalf of the ELITE II investigators." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2000" "volumen" => "355" "paginaInicial" => "1582" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10821361" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Valsartan Heart Failure Trial. American Heart Association's Scientific Sessions 2000. New Orleans, LA. Circulation 2000; 102:2672." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Cohn JN" 1 => "Tognoni G." ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM): rationales and design. CHARM Program Investigators. J Card Fail 1999;5:276-82." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM): rationales and design. CHARM Program Investigators." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Swedberg K" 1 => "Pfeffer M" 2 => "Granger C" 3 => "Held P" 4 => "McMurray J" 5 => "Ohlin G" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Card Fail" "fecha" => "1999" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "276" "paginaFinal" => "82" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10496201" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00257753/0000011800000009/v0_201607121337/13027364/v0_201607121338/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "64287" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Revisión" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000011800000009/v0_201607121337/13027364/v0_201607121338/es/2v118n09a13027364pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13027364?idApp=UINPBA00004N" ]
Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2017 Octubre | 9 | 3 | 12 |
| 2017 Septiembre | 24 | 5 | 29 |
| 2017 Agosto | 18 | 6 | 24 |
| 2017 Julio | 29 | 5 | 34 |
| 2017 Junio | 33 | 9 | 42 |
| 2017 Mayo | 72 | 4 | 76 |
| 2017 Abril | 32 | 10 | 42 |
| 2017 Marzo | 44 | 10 | 54 |
| 2017 Febrero | 133 | 4 | 137 |
| 2017 Enero | 44 | 5 | 49 |
| 2016 Diciembre | 74 | 10 | 84 |
| 2016 Noviembre | 60 | 4 | 64 |
| 2016 Octubre | 96 | 5 | 101 |
| 2016 Septiembre | 172 | 13 | 185 |
| 2016 Agosto | 46 | 5 | 51 |
| 2016 Julio | 38 | 2 | 40 |
| 2016 Junio | 40 | 9 | 49 |
| 2016 Mayo | 49 | 3 | 52 |
| 2016 Abril | 45 | 27 | 72 |
| 2016 Marzo | 36 | 7 | 43 |
| 2016 Febrero | 41 | 7 | 48 |
| 2016 Enero | 40 | 11 | 51 |
| 2015 Diciembre | 25 | 5 | 30 |
| 2015 Noviembre | 46 | 4 | 50 |
| 2015 Octubre | 44 | 3 | 47 |
| 2015 Septiembre | 42 | 4 | 46 |
| 2015 Agosto | 57 | 3 | 60 |
| 2015 Julio | 89 | 3 | 92 |
| 2015 Junio | 36 | 0 | 36 |
| 2015 Mayo | 53 | 2 | 55 |
| 2015 Abril | 52 | 9 | 61 |
| 2015 Marzo | 100 | 5 | 105 |
| 2015 Febrero | 88 | 3 | 91 |
| 2015 Enero | 48 | 3 | 51 |
| 2014 Diciembre | 54 | 7 | 61 |
| 2014 Noviembre | 41 | 1 | 42 |
| 2014 Octubre | 44 | 3 | 47 |
| 2014 Septiembre | 42 | 1 | 43 |
| 2014 Agosto | 39 | 1 | 40 |
| 2014 Julio | 50 | 1 | 51 |
| 2014 Junio | 64 | 0 | 64 |
| 2014 Mayo | 29 | 2 | 31 |
| 2014 Abril | 32 | 2 | 34 |
| 2014 Marzo | 36 | 2 | 38 |
| 2014 Febrero | 37 | 3 | 40 |
| 2014 Enero | 26 | 1 | 27 |
| 2013 Diciembre | 30 | 3 | 33 |
| 2013 Noviembre | 23 | 3 | 26 |
| 2013 Octubre | 35 | 3 | 38 |
| 2013 Septiembre | 25 | 3 | 28 |
| 2013 Agosto | 27 | 3 | 30 |
| 2013 Julio | 17 | 2 | 19 |
| 2013 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2002 Marzo | 496 | 0 | 496 |
Mostrar todo
