Papel de los antagonistas del receptor de la angiotensina II en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca

Javier Trujillo-Santos, A; Poveda-Gómez, F; García-Alegría, J
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y constituy&#243; la primera causa de ingresos hospitalarios en personas mayores de 65 a&#241;os&#44; lo que representa un 5&#37; del total de ingresos en estas edades<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Como consecuencia de todo lo anteriormente expuesto se ha intentado hallar diferentes f&#225;rmacos que demostraran&#44; al menos en los ensayos cl&#237;nicos realizados al efecto&#44; que se pod&#237;a modificar el inapelable y sombr&#237;o curso de la enfermedad&#46; As&#237;&#44; se ha conseguido un arsenal farmacol&#243;gico que ha sido capaz de mejorar de forma desigual diferentes par&#225;metros cl&#237;nicamente &#250;tiles&#44; como la sintomatolog&#237;a del paciente&#44; las tasas de ingresos y reingresos y la mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mejor comprensi&#243;n de los mecanismos fisiopatol&#243;gicos implicados en el s&#237;ndrome de la IC ha puesto de manifiesto la importancia de la activaci&#243;n neurohumoral en la progresi&#243;n de la misma&#46; En este sentido&#44; se han mostrado claves la activaci&#243;n del sistema nervioso simp&#225;tico y el sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;SRAA&#41;&#44; por lo que se probaron y demostraron ser eficaces diferentes f&#225;rma cos que inhib&#237;an las acciones de estos sistemas&#59; a saber&#44; bloqueadores beta e inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#44; respectivamente&#46; Estos f&#225;rmacos han cambiado de forma radical la patocronia de la en fermedad puesto que han disminuido la mortalidad y los ingresos hospitalarios de forma conjunta en un 38 y un 35&#37;&#44; respectivamente&#44; si bien los IECA tambi&#233;n se han mostrado eficaces en mejorar los s&#237;ntomas y signos agudos de la IC<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bases para el desarrollo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II</p><p class="elsevierStylePara">En virtud de la concepci&#243;n fisiopatol&#243;gica de la activaci&#243;n neurohumoral en la IC se ha desarrollado un nuevo grupo farmacol&#243;gico&#44; los antagonistas del receptor de la angiotensina II &#40;ARA-II&#41;&#46; La angiotensina II tiene un papel crucial en el desarrollo de los diversos efectos delet&#233;reos que se hallan en la IC como consecuencia de la hiperactivaci&#243;n del SRAA &#40;tabla 1&#41;&#46; En primer lugar&#44; la angiotensina II es el vasoconstrictor end&#243;geno m&#225;s potente&#44; por lo que puede ser el responsable del aumento de la presi&#243;n arterial y&#44; como consecuencia&#44; de la poscarga hemodin&#225;mica de la IC&#46; Pero tambi&#233;n act&#250;a en la pared vascular&#44; produciendo una fibrosis e hipertrofia de la media que aceleran el proceso de la arteriosclerosis&#44; liberando endotelina y estimulando la secreci&#243;n del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno tipo I &#40;PAI-1&#41;&#46; A escala mioc&#225;rdica&#44; promueve la hipertrofia de los miocitos que conduce a la hipertrofia ventricular izquierda &#40;factor determinante independiente de mal pron&#243;stico en la IC&#41;&#44; acelerando as&#237; el remodelado card&#237;aco y cerrando el c&#237;rculo vicioso patog&#233;nico de la IC &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; La angiotensina II tambi&#233;n estimula la liberaci&#243;n suprarrenal de aldosterona&#44; responsable de la retenci&#243;n hidrosalina&#44; a la que colabora el aumento de la sensaci&#243;n de sed y la liberaci&#243;n de vasopresina que induce en el sistema nervioso central&#46; Asimismo&#44; la angiotensina II induce una hiperactivaci&#243;n del sistema nervioso simp&#225;tico que estimula la secreci&#243;n de catecolaminas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027364tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Si bien&#44; inicialmente&#44; se pensaba que los IECA eran capaces de inhibir totalmente la s&#237;ntesis de la angiotensina II &#40;al inhibir la enzima que la produce&#44; la enzima conversiva de la angiotensina &#91;ECA&#93;&#41;&#44; se demostr&#243; que los valores de &#233;sta volv&#237;an a aumentar tras el tratamiento prolongado con estos f&#225;rmacos merced a su s&#237;ntesis mediante v&#237;as alternativas &#40;catalizadas por la cimasa card&#237;aca&#44; la catepsina y otras&#41;&#46; Como consecuencia de este &#171;fen&#243;meno de escape&#187; el c&#237;rculo vicioso patog&#233;nico maligno de la IC quedaba inalterado &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; el papel crucial de la ECA vuelve a quedar patente desde el momento en que tambi&#233;n es la enzima encargada de la degradaci&#243;n de la bradicinina &#40;tambi&#233;n se denomina a la ECA cininasa II&#41;&#44; un agente vasodilatador y liberador de &#243;xido n&#237;trico &#40;ON&#41;&#46; Este aumento de la bradicinina que se produce al inhibir la ECA parece relacionarse con algunos efectos beneficiosos de los IECA&#44; vasodilataci&#243;n y liberaci&#243;n de ON&#44; pero tambi&#233;n con algunos perjudiciales&#44; como son la tos y el edema angioneur&#243;tico&#44; efectos secundarios que con m&#225;s frecuencia inducen la retirada del f&#225;rmaco y del m&#225;s grave&#44; respectivamente&#46; A pesar de estas limitaciones&#44; los IECA han demostrado en ensayos cl&#237;nicos controlados reducciones significativas de la mortalidad&#44; tanto en IC con disfunci&#243;n sist&#243;lica leve o moderada<span class="elsevierStyleSup">7-9</span> como en avanzadas<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#59; en disfunciones sist&#243;licas ventriculares asintom&#225;ticas&#44; donde reduce el desarrollo de IC y hospitalizaciones secundarias a la misma<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; y finalmente tambi&#233;n se ha demostrado que disminuyen el proceso de remodelado ventricular&#44; las tasas de muerte por reinfarto y arritmias&#44; y el n&#250;mero de muertes e ingresos hospitalarios<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027364tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Patogenia de la insuficiencia card&#237;aca&#46; SRAA&#58; sistema renina-angiotensina-aldosterona&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v118n09-13027364tab03.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 2&#46; V&#237;as de s&#237;ntesis de la angiotensina II y de la actuaci&#243;n de la enzima conversiva de la angiotensina&#46; Los signos negativos indican v&#237;as inhibitorias&#46; BC&#58; bradicinina&#59; ON&#44; &#243;xido n&#237;trico&#59; ECA&#58; enzima conversiva de la angiotensina&#59; IECA&#58; inhibidores de la ECA&#59; ARA-II&#58; antagonistas del receptor de la angiotensina II&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los esfuerzos encaminados a inhibir de forma m&#225;s selectiva la actuaci&#243;n de la angiotensina II conllevaron el desarrollo de agentes bloqueadores de sus receptores espec&#237;ficos&#44; de los que en la actualidad en humanos tienen relevancia cl&#237;nica los tipos 1 y 2 &#40;AT1 y AT2&#44; respectivamente&#41;&#46; Ambos receptores comparten s&#243;lo un 30&#37; de su secuencia gen&#233;tica&#44; por lo que es de esperar de ellos que medien diferentes respuestas&#46; Las acciones mediadas por la angiotensina II a trav&#233;s de los receptores AT2 no est&#225;n totalmente esclarecidas&#44; pues este receptor se expresa fundamentalmente en la &#233;poca fetal&#44; donde parece estar implicado tambi&#233;n en el desarrollo renal y del tracto urinario&#46; Aun as&#237;&#44; se ha relacionado con la liberaci&#243;n de ON&#44; acci&#243;n vasodilatadora y fen&#243;menos de apoptosis&#44; diferenciaci&#243;n y reparaci&#243;n tisulares&#46; Las acciones vasoactivas m&#225;s importantes de la angiotensina II suceden a trav&#233;s del receptor AT1&#44; expresado en todos los tejidos&#44; y responsable de las acciones anteriormente mencionadas<span class="elsevierStyleSup">14-16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad&#44; en Espa&#241;a se han comercializado seis ARA-II &#40;losart&#225;n&#44; candesart&#225;n&#44; irbesart&#225;n&#44; telmisart&#225;n&#44; valsart&#225;n y eprosart&#225;n&#41;&#46; Las caracter&#237;sticas farmacol&#243;gicas m&#225;s importantes de ellos se muestran en la tabla 2&#46; De forma gen&#233;rica&#44; los ARA-II producen un bloqueo selectivo del receptor AT1&#44; de manera que su selectividad por estos receptores es 10&#46;000-30&#46;000 veces mayor que por los AT2<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Este bloqueo selectivo te&#243;ricamente conlleva una serie de eventuales ventajas y desventajas respecto a la acci&#243;n de los IECA&#46; Entre las potenciales ventajas que se podr&#237;an esgrimir a favor de los ARA-II frente a los IECA destacar&#237;an las siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027364tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Los ARA-II prevendr&#237;an los efectos peligrosos que tiene la angiotensina II generada por las v&#237;as alternativas a la catalizada por la ECA&#44; como consecuencia del fen&#243;meno de escape&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; El bloqueo de la degradaci&#243;n de la bradicinina motivada por los IECA&#44; causante de la tos y del angioedema relacionado con estos f&#225;rmacos&#44; es obviado por los ARA-II&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Mientras los IECA reducen los efectos antiproliferativos motivados por la estimulaci&#243;n de los receptores AT2&#44; &#233;stos se ven estimulados por los ARA-II&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; entre los potenciales efectos perjudiciales de los ARA-II respecto a los IECA destacar&#237;an tambi&#233;n los siguientes&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; El aumento de los valores de bradicinina inducido por los IECA conllevar&#237;a un aumento de la producci&#243;n de ON&#44; que mejorar&#237;a la funci&#243;n endotelial&#44; hecho que no ocurrir&#237;a con los ARA-II&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Por otra parte&#44; la estimulaci&#243;n de los AT2 inducida por los ARA-II podr&#237;a tener efectos potencialmente peligrosos o delet&#233;reos desconocidos hasta ahora&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se han llevado a cabo multitud de estudios intentando valorar la utilidad de los ARA-II en el tratamiento de la IC&#44; en general compar&#225;ndolos con el est&#225;ndar en el tratamiento de la IC sist&#243;lica como son los IECA&#44; e intentando obtener respuesta a una serie de interrogantes fundamentales&#58; &#191;Qu&#233; tolerabilidad presentan los ARA-II&#63; &#191;Son &#250;tiles los ARA-II en el tratamiento de la IC&#63; &#191;Son m&#225;s eficaces que los IECA&#63; &#191;Es la combinaci&#243;n de los ARA-II con los IECA segura y m&#225;s eficaz&#63;</p><p class="elsevierStylePara">Tolerabilidad y utilidad de los antagonistas del receptor de la angiotensina II</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos de los ARA-II en los pacientes con IC han sido valorados en diferentes estudios&#44; tanto en pacientes tratados como no tratados con IECA e incluso en los pacientes con intolerancia a estos f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">En pacientes intolerantes a IECA</span></p><p class="elsevierStylePara">En el registro internacional SPICE<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; en el que se incluy&#243; a pacientes con IC tratados con IECA&#44; se observ&#243; que un 9&#37; de los pacientes no toleraba estos f&#225;rmacos&#44; y &#233;stos se aleatorizaron a recibir candesart&#225;n o placebo&#46; Tras 12 semanas de seguimiento el 83 y el 87&#37; de los pacientes&#44; respectivamente&#44; continuaban cumplimentando el tratamiento&#46; Como causas m&#225;s frecuentes de abandono se objetivaron el empeoramiento de la IC&#44; la elevaci&#243;n de los valores plasm&#225;ticos de creatinina y la hipotensi&#243;n sintom&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">En pacientes no tratados con IECA</span></p><p class="elsevierStylePara">Telmisart&#225;n&#44; en pacientes con IC en clase funcional II y III&#44; demostr&#243; disminuir las presiones arteriales sist&#233;mica y pulmonar y disminuir la presi&#243;n de enclavamiento pulmonar&#44; manteniendo una relaci&#243;n dosis-respuesta<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#59; el candesart&#225;n&#44; tambi&#233;n en pacientes en clase funcional II y III&#44; disminuy&#243; el &#237;ndice cardiotor&#225;cico y mejor&#243; la puntuaci&#243;n en el &#237;ndice Dyspnea Fatigue Index Score &#40;sin variar&#44; por otro lado&#44; la clase funcional en la que se hallaban los pacientes&#41;&#44; evidenciando nuevamente una relaci&#243;n entre la dosis del f&#225;rmaco y la respuesta obtenida<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">En pacientes tratados con IECA</span></p><p class="elsevierStylePara">En el estudio RESOLVD<span class="elsevierStyleSup">20</span> se compararon los efectos sobre diferentes par&#225;metros de candesart&#225;n frente a enalapril frente a ambos en pacientes con IC en clase funcional II a IV&#46; No se hallaron diferencias en la capacidad para realizar ejercicio &#40;cuantificada como la distancia recorrida en 6 min&#44; que era menor a 500 m basalmente&#41;&#44; en la clase funcional&#44; en la fracci&#243;n de eyecci&#243;n ventricular izquierda &#40;FEVI&#41; o en la calidad de vida &#40;valorada mediante el cuestionario EuroQOL&#41;&#59; en cambio&#44; se produjo un menor aumento de los vol&#250;menes telesist&#243;lico y telediast&#243;lico y un mayor descenso de la presi&#243;n arterial con la asociaci&#243;n de ambos f&#225;rmacos que con cada uno por separado&#46; En otro estudio<span class="elsevierStyleSup">21</span> se valor&#243; el efecto que pod&#237;a causar la adici&#243;n de losart&#225;n en pacientes con IC en las clases funcionales III y IV sintom&#225;ticos a pesar de dosis m&#225;ximas de IECA&#58; el losart&#225;n mejor&#243; la capacidad de ejercicio m&#225;ximo y la sintomatolog&#237;a de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Eficacia de los antagonistas del receptor de la angiotensina II en la insuficiencia card&#237;aca</p><p class="elsevierStylePara">Si bien con los estudios anteriores se demostraba la similar eficacia y la posibilidad de asociar los ARA-II con los IECA en el tratamiento de la IC&#44; era necesario realizar estudios con objetivos m&#225;s potentes desde el punto de vista de utilidad para el paciente&#46; Entre estos objetivos destacan par&#225;metros como la tasa de ingresos hospitalarios y la mortalidad &#40;global y por causas cardiovasculares&#41;&#44; am&#233;n de la valoraci&#243;n simult&#225;nea de la sintomatolog&#237;a del paciente&#44; calidad de vida&#44; clase funcional&#44; necesidad de tratamiento con inotropos o vasodilatadores&#44; e incluso tasa de paradas card&#237;acas resucitadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El primer estudio en el que se valoraron este tipo de par&#225;metros fue el estudio ELITE<span class="elsevierStyleSup">22</span> en el que se evalu&#243; a 722 pacientes mayores de 65 a&#241;os con IC en clase funcional II-IV y FEVI igual o inferior al 40&#37;&#44; no tratados previamente con IECA&#46; Se aleatorizaron&#44; con un dise&#241;o doble ciego&#44; a recibir captopril o losart&#225;n &#40;dosificados a 50 mg cada 8 o 24 h&#44; respectivamente&#41; durante 48 semanas&#46; Aunque de este ensayo cl&#237;nico se ha destacado sobre todo sus diferentes resultados&#44; no hay que olvidar que el objetivo principal del mismo &#40;por tanto&#44; para el que estaba espec&#237;ficamente dise&#241;ado&#41; era valorar la tolerabilidad de losart&#225;n expresada en forma de inducir un aumento de la creatinina plasm&#225;tica &#62;&#61; 0&#44;3 mg&#47;dl&#46; Respecto a este objetivo&#44; el losart&#225;n se comport&#243; igual que el captopril&#44; puesto que un 10&#44;5&#37; en cada grupo desarrollaba esta complicaci&#243;n&#46; En cuanto al resto de los objetivos&#44; los resultados fueron los siguientes&#58; la tasa de suspensi&#243;n de los f&#225;rmacos por efectos adversos era mayor con captopril &#40;el 20&#44;8 frente al 12&#44;2&#37;&#41;&#44; sobre todo motivado por tos &#40;el 3&#44;8 frente al 0&#37;&#41;&#59; el objetivo combinado muerte y&#47;o ingreso por IC era mayor con captopril &#40;el 13&#44;2 frente al 9&#44;4&#37;&#41;&#59; la tasa de ingresos por IC y la mejora en la clase funcional fueron iguales en ambos &#40;el 5&#44;7 y el 80-81&#37;&#44; respectivamente&#41; si bien los ingresos por cualquier causa fueron menos frecuentes con losart&#225;n &#40;el 22&#44;2 frente al 29&#44;7&#37;&#41;&#46; Pero el efecto registrado m&#225;s importante del estudio&#44; y que alberg&#243; grandes esperanzas en el siguiente &#40;ELITE II&#41;&#44; fue el hallazgo de una reducci&#243;n de la mortalidad de cualquier causa con losart&#225;n frente a captopril en un 46&#37; &#40;el 4&#44;8 frente al 8&#44;7&#37;&#41;&#44; sobre todo por la reducci&#243;n en la tasa de muerte card&#237;aca s&#250;bita &#40;el 1&#44;4 frente al 3&#44;8&#37;&#41;&#46; Estos resultados fueron sorprendentes e inesperados&#44; dado que&#44; por ejemplo&#44; en un estudio anterior protot&#237;pico como el SOLVDT<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; en el que se comparaba el tratamiento con enalapril frente a placebo&#44; la reducci&#243;n de la mortalidad fue del 32&#37; &#40;el 3&#44;7 frente al 5&#44;4&#37;&#41;&#44; y en el US&#43;Int&#39;l Exercise Study<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; que comparaba losart&#225;n frente a placebo&#44; fue del 73&#37; &#40;el 1&#44;4 frente al 5&#44;3&#37;&#41;&#46; La expresi&#243;n de los resultados del estudio ELITE en formato de reducci&#243;n de riesgos absoluto y relativo as&#237; como el n&#250;mero necesario a tratar para cada uno de los objetivos se expone en la tabla 3&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027364tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El segundo gran estudio con ARA-II en IC fue el ELITE II<span class="elsevierStyleSup">25</span> en el que se aleatorizaron 3&#46;152 pacientes con IC en clase funcional II-IV y FEVI inferior o igual al 40&#37;&#44; con al menos 60 a&#241;os&#44; estratificados por el uso de bloqueadores beta&#44; a recibir captopril o losart&#225;n &#40;dosificados a 50 mg cada 8 o 24 h&#44; respectivamente&#41; durante 555 d&#237;as de mediana&#46; Estimulados por los resultados el estudio ELITE se dise&#241;&#243; este ensayo cl&#237;nico con objeto de detectar &#40;indicado como objetivo primario&#41; un descenso de la mortalidad del 20&#37; con losart&#225;n frente a captopril&#44; analizados por intenci&#243;n de tratar&#46; Al contrario de lo esperado&#44; no se hall&#243; diferencia en el objetivo primario de mortalidad global &#40;el 17&#44;7 frente al 15&#44;9&#37;&#44; respectivamente&#44; para losart&#225;n y captopril&#41;&#44; que representa una tasa de mortalidad anual del 11&#44;7 y el 10&#44;4&#37;&#44; respectivamente&#46; Otros resultados del estudio fueron&#58; respecto al objetivo secundario&#44; de muerte s&#250;bita y&#47;o parada card&#237;aca resucitada&#44; tampoco hubo diferencias &#40;el 9 frente al 7&#44;3&#37;&#41;&#59; en la tasa de ingresos hospitalarios no hubo diferencias tanto en el c&#243;mputo global &#40;el 41&#44;8 frente al 40&#44;5&#37;&#41; como cuando se valoraban s&#243;lo las secundarias a IC &#40;el 17&#44;1 frente al 18&#44;6&#37;&#41;&#59; nuevamente&#44; los resultados eran mejores para losart&#225;n cuando se atend&#237;a a par&#225;metros de tolerabilidad dado que en menos pacientes fue necesario retirar el f&#225;rmaco &#40;el 9&#44;7 frente al 14&#44;7&#37;&#41;&#44; sobre todo por tos &#40;el 0&#44;3 frente al 2&#44;7&#37;&#41;&#46; Con este estudio se demostraba que&#44; si bien el losart&#225;n no era superior al captopril en prolongar la supervivencia de pacientes mayores de 60 a&#241;os con IC&#44; s&#237; que era mejor tolerado&#46; Un hallazgo <span class="elsevierStyleItalic">a posteriori</span> del estudio fue hallar que los pacientes que estaban en tratamiento con bloqueadores beta fallec&#237;an menos si tomaban captopril que losart&#225;n&#44; sin que existieran diferencias en el caso de que el paciente no tomara bloqueadores beta&#46; No se ha encontrado explicaci&#243;n a estos resultados&#44; ya limitada por el peque&#241;o porcentaje de pacientes en tratamiento con bloqueadores beta &#40;el 22&#37; del total&#41;&#44; m&#225;s que la interpretaci&#243;n potencialmente sesgada de las razones de la administraci&#243;n de estos f&#225;rmacos en este tipo de pacientes&#46; En la tabla 4 se expresan los resultados del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027364tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El &#250;ltimo gran estudio cuyos resultados conocemos es el Val-HeFT<span class="elsevierStyleSup">26</span> en el que 5&#46;011 pacientes de edad igual o superior a 18 a&#241;os con IC estable &#40;confirmada con ecocardiograf&#237;a&#41;&#44; con FEVI inferior al 40&#37;&#44; con di&#225;metro telediast&#243;lico del ventr&#237;culo izquierdo superior a 2&#44;9 cm&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y en clase funcional II-IV&#44; previamente tratados de su IC &#40;incluyendo IECA&#44; que tomaba el 93&#37; de los pacientes&#41;&#44; fueron seguidos entre 1&#44;5-3&#44;5 a&#241;os&#44; tras asignarse aleatoriamente a recibir valsart&#225;n &#40;dosificado a 40&#44; 80 y 160 mg cada 12 h&#41; frente a placebo&#46; El dise&#241;o del estudio se basaba en continuar con el mismo hasta que sucediera un n&#250;mero determinado de muertes &#40;906&#41;&#44; de modo que los objetivos se expresaban en relaci&#243;n al tiempo transcurrido hasta que los eventos tuvieran lugar&#46; Valsart&#225;n no modific&#243; la mortalidad global&#44; uno de los objetivos primarios del estudio &#40;el 19&#44;7 frente al 19&#44;4&#37;&#41; aunque s&#237; cuando se valoraba el objetivo combinado de mortalidad por todas las causas y morbilidad asociados &#40;el 28&#44;8 frente al 32&#44;1&#37;&#41;&#46; Tambi&#233;n disminuy&#243; el n&#250;mero de ingresos por IC &#40;el 13&#44;9 frente al 18&#44;5&#37;&#41; as&#237; como la clase funcional &#40;el 22&#44;9 frente al 20&#44;5&#37;&#41; y la calidad de vida &#40;valorada mediante el cuestionario Minessota Living With Heart Failure&#41;&#46; El an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">a posteriori</span> del estudio evidenci&#243; que en el subgrupo de pacientes no tratados con IECA &#40;s&#243;lo un 7&#37; del total&#41; el beneficio que ofrec&#237;a valsart&#225;n era m&#225;ximo &#40;en t&#233;rminos de todas las causas de mortalidad y morbilidad&#41;&#44; lo que vuelve a se&#241;alar a este f&#225;rmaco como una alternativa a los IECA en el tratamiento de la IC&#46; Nuevamente se determin&#243; una interacci&#243;n en los pacientes que tomaban previamente bloqueadores beta aunque en esta ocasi&#243;n en el sentido de que aquellos que no tomaban estos f&#225;rmacos se beneficiaban m&#225;s del tratamiento con valsart&#225;n &#40;respecto al objetivo primario combinado de todas las causas de mortalidad y morbilidad&#41;&#44; mientras que no hab&#237;a diferencias en los pacientes que los tomaban&#46; En la tabla 5 se expresan los resultados del estudio Val-HeFT&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v118n09-13027364tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad est&#225; en marcha el programa CHARM<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; un estudio ambicioso que intenta evaluar la eficacia&#44; en t&#233;rminos de mortalidad y morbilidad&#44; de un ARA-II &#40;candesart&#225;n&#41; en un amplio espectro de pacientes con IC&#46; Se trata de la combinaci&#243;n de 3 estudios independientes&#44; controlados con placebo y de grupos paralelos&#44; dise&#241;ados de la siguiente forma&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> pacientes con FEVI igual o inferior al 40&#37; tratados con IECA &#40;n &#61; 2&#46;300&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic"> b&#41;</span> pacientes con FEVI igual o inferior al 40&#37;&#44; intolerantes a los IECA &#40;n &#61; 1&#46;700&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> pacientes con FEVI superior al 40&#37;&#44; no tratados con IECA &#40;n &#61; 2&#46;500&#41;&#46; Se combinar&#225;n los 3 estudios para valorar&#44; como objetivo primario&#44; el efecto de candesart&#225;n sobre la mortalidad cardiovascular e ingresos por IC&#46; El per&#237;odo de inclusi&#243;n de los pacientes se inici&#243; en marzo de 1999 y&#44; tras un seguimiento medio de 2&#44;7 a&#241;os&#44; se pretende finalizar el estudio en el tercer trimestre de 2002&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">Como resumen de lo anteriormente expuesto podr&#237;amos concluir que los ARA-II suponen un avance terap&#233;utico acorde con el mayor conocimiento de los mecanismos fisiopatol&#243;gicos implicados en la IC&#46; El bloqueo selectivo del receptor AT1 y&#44; por ende&#44; de la acci&#243;n de la angiotensina II que producen&#44; deber&#237;a te&#243;ricamente conducir a unos efectos beneficiosos en la sintomatolog&#237;a y evoluci&#243;n de la IC&#44; al menos de igual magnitud que los IECA&#46; Por otra parte&#44; se desconoce a&#250;n la eventual repercusi&#243;n cl&#237;nica de dos acciones divergentes entre los IECA y los ARA-II&#58; la estimulaci&#243;n por la angiotensina II del receptor AT2 inducida por los ARA-II y la ausencia de aumento de los valores de ON inducido por los ARA-II&#44; en contraposici&#243;n ambos efectos a lo que sucede con los IECA&#46; La diferente farmacocin&#233;tica y farmacodin&#225;mica de los seis ARA-II comercializados en Espa&#241;a no parecen tener una importante repercusi&#243;n objetiva en el tratamiento de la IC&#46; La eficacia de los ARA-II en par&#225;metros intermedios de mejora en el tratamiento de la IC ha quedado demostrada tanto cuando se comparan con los IECA como en asociaci&#243;n a &#233;stos&#46; En cuanto a la utilidad demostrada por los ARA-II en ensayos cl&#237;nicos con objetivos cl&#237;nicamente potentes &#40;tasa de reingresos&#44; mortalidad&#44; etc&#46;&#41; se ha objetivado que en pacientes con IC en clase funcional II-IV estos f&#225;rmacos pueden suponer una adecuada alternativa terap&#233;utica en caso de intolerancia a los IECA&#44; siempre con menor tasa de efectos secundarios&#46; En cuanto a su asociaci&#243;n con los IECA&#44; faltan datos inequ&#237;vocos que apoyen esta alternativa terap&#233;utica&#44; si bien los estudios iniciales parecen mostrar un efecto beneficioso marginal&#46;</p>"
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