Tetrabamato: un apunte sobre la relación beneficio-riesgo
Tetrabamate and a benefit-risk ratio
a Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga.
b Unidad de Hepatología. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga.
c Jefe de Servicio de Coordinación del Sistema Español de Farmacovigilancia. División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia. Agencia Española del Medicamento.
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El tetrabamato es un complejo molecular que contiene dos carbamatos (febarbamato y difebarbamato) y un barbitúrico (fenobarbital), comercializado en Francia desde 1967 y en Suiza y España desde 1980, para el tratamiento del síndrome de abstinencia alcohó lica. Numerosos episodios de hepatitis aguda han sido publicados en la bibliografía, en relación al fármaco<span class="elsevierStyleSup">1-5</span>, aunque el primer caso proviene de Francia y data de 1991, 24 años después de su introducción en el mercado<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Recientemente han acudido a la Unidad de Hepatología de nuestro hospital dos pacientes con un cuadro de hepatitis aguda que fue atribuida al tratamiento con tetrabamato.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 1</span>. Varón de 44 años que acudió a urgencias refiriendo un cuadro de astenia y anorexia, náuseas y vómitos persistentes, coluria e ictericia de piel y mucosas de pocos días de evolución. Admitía un consumo de alcohol superior a 100 g/día durante años. Cincuenta días antes de su ingreso una analítica hepática fue normal, con excepción de una *-GT de 1.100 UI/l (normal < 50 UI/l). Se le recomendó la supresión absoluta de alcohol y para combatir el síndrome de abstinencia, 27 días antes de su ingreso, inició tratamiento con Sevrium<span class="elsevierStyleSup">®</span>, 300 mg tres veces al día, aunque admitía una toma irregular. Negaba otros tratamientos farmacológicos a excepción de heptaminol irregularmente durante más de un año, así como otros hábitos tóxicos. En la exploración destacaban ictericia de piel y mucosas y hepatomegalia de 4 cm. El perfil hepático indicaba una bilirrubina total de 14,85 mg/dl; bilirrubina directa de 12,92 mg/dl; AST de 184 UI/l (normal < 35 UI/l); ALT de 97 UI/l (normal < 40 UI/l); *-GT de 1745 UI/l, y fosfatasas alcalinas de 318 UI/l (normal < 279 UI/l). La creatinfosfocinasa (CPK) era de 5.909 UI/l. El resto de los valores de laboratorio, incluyendo urea, creatinina, glucemia, leucocitos y eosinófilos, era normal. La serología para los virus de la hepatitis A, B y C, y el estudio de autoinmunidad fueron negativos. La ecografía abdominal descartó dilatación de vías biliares. Se practicó una biopsia hepática que evidenció colestasis intrahepatocitaria, fibrosis «en puentes» portoportales e infiltrado inflamatorio mixto, sin evidencia de hialina de Mallory. La evolución ulterior fue satisfactoria, normalizándose a los tres meses la analítica hepática.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Caso 2</span>. Varón de 35 años remitido a la consulta externa de Hepatología para estudio de alteración del perfil hepático detectada durante una evaluación ordinaria. Era bebedor habitual excesivo hasta 9 meses antes, en que sufrió una crisis comicial atribuida a síndrome de privación etílica. Un perfil hepático realizado en dicho momento fue normal. Se instauró tratamiento con Sevrium<span class="elsevierStyleSup">®</span>, 300 mg dos veces al día. El paciente negaba consumir otros medicamentos o productos de herboristería, así como consumo de drogas de abuso. La analítica objetivó AST de 172 UI/l; ALT de 455 UI/l, y *-GT de 221 UI/l. La bilirrubina, las fosfatasas alcalinas y el hemograma eran normales. La serología para virus hepatotropos y los autoanticuerpos no específicos de órgano fueron negativos. La ecografía abdominal fue normal. El perfil hepático se normalizó 4 meses tras la supresión del trata-miento.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La responsabilidad de tetrabamato en los dos casos descritos se sustenta en la relación temporal entre la exposición al medicamento y la aparición del daño hepático, entre su retirada y la normalización de las alteraciones, y en la exclusión de etiologías alternativas. Además, la aplicación de la escala diagnóstica de CIOMS<span class="elsevierStyleSup">6</span> arrojó en ambos casos 10 puntos, que equivale a la categoría «altamente probable».</p><p class="elsevierStylePara">Los casos descritos presentan notables similitudes con el total de 22 casos publicados en la bibliografía médica que, además, incluyen dos casos de fallecimiento por insuficiencia hepática fulminante<span class="elsevierStyleSup">2</span>. En tres casos existió una reexposición positiva al fármaco<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>, lo cual permite establecer con certeza la implicación de tetrabamato en episodios de hepatitis aguda. El caso 1 presentó además una rabdomiólisis que cursó de forma asintomática. Dicha alteración no ha sido previamente relacionada con el tetrabamato.</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo de producción de hepatotoxicidad es desconocido. No obstante, la ausencia de manifestaciones de hipersensibilidad y el período de latencia relativamente prolongado apoyarían un mecanismo idiosincrásico de tipo metabólico. En este sentido, se ha apuntado que un factor determinante en la aparición de toxicidad hepática tras la administración del fármaco sería una deficiencia en la vía oxidativa de mefenitoína mediada por el citocromo CYP2C19 y que comportaría una alteración en su metabolismo<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Estos datos permanecen sin confirmar, como tampoco se ha aclarado la contribución en la aparición del daño hepático de cada uno de los principios activos que forman el compuesto.</p><p class="elsevierStylePara">En la base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia (FEDRA) se recogen 15 casos de reacciones adversas atribuidas al te trabamato, de las que tres son alteraciones hepáticas. El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recibido hasta el día 5 de septiembre de 2001 un total de 368 notificaciones y 93 de ellas corresponden a reacciones adversas hepáticas. Merece comentarse el hecho de que existen escasas notificaciones espontáneas de reacciones adversas hepáticas y ningún caso de hepatotoxicidad atribuido a tetrabamato publicado en nuestro país. De manera similar, las primeras incidencias de hepatotoxicidad por tetrabamato ocurrieron muchos años después de su introducción en el mer cado. Podría conjeturarse que posiblemente muchos episodios de hepatitis aguda relacionados con el medicamento habrían sido erróneamente clasificados como hepatitis alcohólica, habida cuenta de la indicación para la que se utiliza el fármaco y de la insuficiente información contenida en el prospecto autorizado de la especialidad, que no sólo no recoge advertencia alguna sobre el potencial hepatotóxico del medicamento, sino que incluso destaca su excelente tolerancia. Únicamente señala su contraindicación de uso en pacientes con «graves insuficiencias hepáticas o renales».</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente los barbitúricos y los carbamatos no se consideran una opción terapéutica apropiada en el tratamiento del alcoholismo, siendo las benzodiacepinas el grupo de elección<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Curiosamente, los datos de consumo de esta especialidad a cargo del Sistema Nacional de Salud español en el área extrahospitalaria demuestran un crecimiento espectacular (120%) desde 1990 a 2000. La estimación de la prevalencia de enfermos/día basada en tratamientos de 4 meses con una media de 4 comprimidos diarios es de 2.793 pacientes tratados en el año 1990, 2.885 pacientes en 1991, 3.725 tratados en 1992, 4.298 pacientes tratados en 1993, hasta una cifra de 6.137 pacientes tratados con esta pauta media durante el año 2000. Recientemente Suiza y Francia han retirado el producto del mercado. En Francia se retiró en 1997 la presentación con 100 mg por cada comprimido y en el pasado mes de marzo de 2001 se ha retirado la formulación con 300 mg por comprimido, a la vista de los casos que se han seguido notificando de reacciones adversas hepáticas<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las circunstancias que determinan la prescripción de tetrabamato en España son difíciles de determinar. En ausencia de datos robustos de eficacia, la suma del desconocimiento de las propiedades farmacológicas de esta molécula, junto con cierta información de amplia difusión en la atención primaria que defiende su uso en la ansiólisis del paciente bebedor<span class="elsevierStyleSup">10</span>, podría explicar esta inercia en la prescripción basada en la reputación de «buen producto» del fármaco y no en un análisis crítico.</p><p class="elsevierStylePara">Los argumentos anteriormente expuestos permiten afirmar que la evaluación de la relación beneficio-riesgo es claramente desfavorable en el caso de tetrabamato en la actualidad. En farmacovigilancia se deben contemplar las posibles opciones terapéuticas a la hora de evaluar la relación entre los riesgos frente a los beneficios posibles de un determinado medicamento. La permanencia de este fármaco en el mercado debe mover a una reflexión sobre la necesidad de exigir evidencia científica actualizada a especialidades que fueron registradas en una época en la que los requerimientos eran escasos o inexistentes.</p>" "pdfFichero" => "2v118n12a13028586pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Atrium-related hepatitis. Report of four cases. Gastroenterol Clin Biol 1991;15:648-52." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Atrium-related hepatitis. Report of four cases." 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
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| 2017 Septiembre | 6 | 1 | 7 |
| 2017 Agosto | 9 | 10 | 19 |
| 2017 Julio | 6 | 2 | 8 |
| 2017 Junio | 12 | 0 | 12 |
| 2017 Mayo | 15 | 1 | 16 |
| 2017 Abril | 11 | 1 | 12 |
| 2017 Marzo | 13 | 37 | 50 |
| 2017 Febrero | 10 | 1 | 11 |
| 2017 Enero | 8 | 0 | 8 |
| 2016 Diciembre | 26 | 3 | 29 |
| 2016 Noviembre | 51 | 3 | 54 |
| 2016 Octubre | 31 | 3 | 34 |
| 2016 Septiembre | 26 | 1 | 27 |
| 2016 Agosto | 34 | 0 | 34 |
| 2016 Julio | 49 | 5 | 54 |
| 2016 Junio | 31 | 7 | 38 |
| 2016 Mayo | 29 | 4 | 33 |
| 2016 Abril | 17 | 2 | 19 |
| 2016 Marzo | 16 | 2 | 18 |
| 2016 Febrero | 12 | 4 | 16 |
| 2016 Enero | 26 | 4 | 30 |
| 2015 Diciembre | 28 | 6 | 34 |
| 2015 Noviembre | 26 | 1 | 27 |
| 2015 Octubre | 23 | 3 | 26 |
| 2015 Septiembre | 28 | 2 | 30 |
| 2015 Agosto | 39 | 4 | 43 |
| 2015 Julio | 19 | 1 | 20 |
| 2015 Junio | 23 | 0 | 23 |
| 2015 Mayo | 13 | 1 | 14 |
| 2015 Abril | 31 | 10 | 41 |
| 2015 Marzo | 19 | 3 | 22 |
| 2015 Febrero | 13 | 3 | 16 |
| 2015 Enero | 34 | 2 | 36 |
| 2014 Diciembre | 23 | 4 | 27 |
| 2014 Noviembre | 22 | 2 | 24 |
| 2014 Octubre | 26 | 1 | 27 |
| 2014 Septiembre | 24 | 1 | 25 |
| 2014 Agosto | 26 | 2 | 28 |
| 2014 Julio | 32 | 2 | 34 |
| 2014 Junio | 23 | 4 | 27 |
| 2014 Mayo | 25 | 4 | 29 |
| 2014 Abril | 21 | 5 | 26 |
| 2014 Marzo | 23 | 2 | 25 |
| 2014 Febrero | 23 | 1 | 24 |
| 2014 Enero | 22 | 2 | 24 |
| 2013 Diciembre | 22 | 4 | 26 |
| 2013 Noviembre | 28 | 3 | 31 |
| 2013 Octubre | 31 | 1 | 32 |
| 2013 Septiembre | 9 | 1 | 10 |
| 2013 Agosto | 17 | 2 | 19 |
| 2013 Julio | 10 | 1 | 11 |
| 2002 Abril | 535 | 0 | 535 |
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