Tetrabamato: un apunte sobre la relación beneficio-riesgo

Isabel Lucena, María; Andrade, Raúl J; García-Ruiz, Elena; Madurga, Mariano

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El tetrabamato es un complejo molecular que contiene dos carbamatos (febarbamato y difebarbamato) y un barbitúrico (fenobarbital), comercializado en Francia desde 1967 y en Suiza y España desde 1980, para el tratamiento del síndrome de abstinencia alcohó lica. Numerosos episodios de hepatitis aguda han sido publicados en la bibliografía, en relación al fármaco1-5, aunque el primer caso proviene de Francia y data de 1991, 24 años después de su introducción en el mercado1. Recientemente han acudido a la Unidad de Hepatología de nuestro hospital dos pacientes con un cuadro de hepatitis aguda que fue atribuida al tratamiento con tetrabamato. Caso 1. Varón de 44 años que acudió a urgencias refiriendo un cuadro de astenia y anorexia, náuseas y vómitos persistentes, coluria e ictericia de piel y mucosas de pocos días de evolución. Admitía un consumo de alcohol superior a 100 g/día durante años. Cincuenta días antes de su ingreso una analítica hepática fue normal, con excepción de una *-GT de 1.100 UI/l (normal < 50 UI/l). Se le recomendó la supresión absoluta de alcohol y para combatir el síndrome de abstinencia, 27 días antes de su ingreso, inició tratamiento con Sevrium®, 300 mg tres veces al día, aunque admitía una toma irregular. Negaba otros tratamientos farmacológicos a excepción de heptaminol irregularmente durante más de un año, así como otros hábitos tóxicos. En la exploración destacaban ictericia de piel y mucosas y hepatomegalia de 4 cm. El perfil hepático indicaba una bilirrubina total de 14,85 mg/dl; bilirrubina directa de 12,92 mg/dl; AST de 184 UI/l (normal < 35 UI/l); ALT de 97 UI/l (normal < 40 UI/l); *-GT de 1745 UI/l, y fosfatasas alcalinas de 318 UI/l (normal < 279 UI/l). La creatinfosfocinasa (CPK) era de 5.909 UI/l. El resto de los valores de laboratorio, incluyendo urea, creatinina, glucemia, leucocitos y eosinófilos, era normal. La serología para los virus de la hepatitis A, B y C, y el estudio de autoinmunidad fueron negativos. La ecografía abdominal descartó dilatación de vías biliares. Se practicó una biopsia hepática que evidenció colestasis intrahepatocitaria, fibrosis «en puentes» portoportales e infiltrado inflamatorio mixto, sin evidencia de hialina de Mallory. La evolución ulterior fue satisfactoria, normalizándose a los tres meses la analítica hepática.Caso 2. Varón de 35 años remitido a la consulta externa de Hepatología para estudio de alteración del perfil hepático detectada durante una evaluación ordinaria. Era bebedor habitual excesivo hasta 9 meses antes, en que sufrió una crisis comicial atribuida a síndrome de privación etílica. Un perfil hepático realizado en dicho momento fue normal. Se instauró tratamiento con Sevrium®, 300 mg dos veces al día. El paciente negaba consumir otros medicamentos o productos de herboristería, así como consumo de drogas de abuso. 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En tres casos existió una reexposición positiva al fármaco3-5, lo cual permite establecer con certeza la implicación de tetrabamato en episodios de hepatitis aguda. El caso 1 presentó además una rabdomiólisis que cursó de forma asintomática. Dicha alteración no ha sido previamente relacionada con el tetrabamato.El mecanismo de producción de hepatotoxicidad es desconocido. No obstante, la ausencia de manifestaciones de hipersensibilidad y el período de latencia relativamente prolongado apoyarían un mecanismo idiosincrásico de tipo metabólico. En este sentido, se ha apuntado que un factor determinante en la aparición de toxicidad hepática tras la administración del fármaco sería una deficiencia en la vía oxidativa de mefenitoína mediada por el citocromo CYP2C19 y que comportaría una alteración en su metabolismo7. Estos datos permanecen sin confirmar, como tampoco se ha aclarado la contribución en la aparición del daño hepático de cada uno de los principios activos que forman el compuesto.En la base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia (FEDRA) se recogen 15 casos de reacciones adversas atribuidas al te trabamato, de las que tres son alteraciones hepáticas. El Programa Internacional de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recibido hasta el día 5 de septiembre de 2001 un total de 368 notificaciones y 93 de ellas corresponden a reacciones adversas hepáticas. Merece comentarse el hecho de que existen escasas notificaciones espontáneas de reacciones adversas hepáticas y ningún caso de hepatotoxicidad atribuido a tetrabamato publicado en nuestro país. De manera similar, las primeras incidencias de hepatotoxicidad por tetrabamato ocurrieron muchos años después de su introducción en el mer cado. Podría conjeturarse que posiblemente muchos episodios de hepatitis aguda relacionados con el medicamento habrían sido erróneamente clasificados como hepatitis alcohólica, habida cuenta de la indicación para la que se utiliza el fármaco y de la insuficiente información contenida en el prospecto autorizado de la especialidad, que no sólo no recoge advertencia alguna sobre el potencial hepatotóxico del medicamento, sino que incluso destaca su excelente tolerancia. Únicamente señala su contraindicación de uso en pacientes con «graves insuficiencias hepáticas o renales».Actualmente los barbitúricos y los carbamatos no se consideran una opción terapéutica apropiada en el tratamiento del alcoholismo, siendo las benzodiacepinas el grupo de elección8. Curiosamente, los datos de consumo de esta especialidad a cargo del Sistema Nacional de Salud español en el área extrahospitalaria demuestran un crecimiento espectacular (120%) desde 1990 a 2000. La estimación de la prevalencia de enfermos/día basada en tratamientos de 4 meses con una media de 4 comprimidos diarios es de 2.793 pacientes tratados en el año 1990, 2.885 pacientes en 1991, 3.725 tratados en 1992, 4.298 pacientes tratados en 1993, hasta una cifra de 6.137 pacientes tratados con esta pauta media durante el año 2000. Recientemente Suiza y Francia han retirado el producto del mercado. En Francia se retiró en 1997 la presentación con 100 mg por cada comprimido y en el pasado mes de marzo de 2001 se ha retirado la formulación con 300 mg por comprimido, a la vista de los casos que se han seguido notificando de reacciones adversas hepáticas9.Las circunstancias que determinan la prescripción de tetrabamato en España son difíciles de determinar. En ausencia de datos robustos de eficacia, la suma del desconocimiento de las propiedades farmacológicas de esta molécula, junto con cierta información de amplia difusión en la atención primaria que defiende su uso en la ansiólisis del paciente bebedor10, podría explicar esta inercia en la prescripción basada en la reputación de «buen producto» del fármaco y no en un análisis crítico.Los argumentos anteriormente expuestos permiten afirmar que la evaluación de la relación beneficio-riesgo es claramente desfavorable en el caso de tetrabamato en la actualidad. En farmacovigilancia se deben contemplar las posibles opciones terapéuticas a la hora de evaluar la relación entre los riesgos frente a los beneficios posibles de un determinado medicamento. 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ISSN: 0025-7753

Medicina Clínica, fundada en 1943, es la única publicación semanal de contenido clínico que se edita en España y constituye el máximo exponente de la calidad y pujanza de la medicina española. Son características fundamentales de esta publicación el rigor científico y metodológico de sus artículos, la actualidad de los temas y, sobre todo, su sentido práctico, buscando siempre que la información sea de la mayor utilidad en la práctica clínica. Los contenidos de Medicina Clínica abarcan dos frentes: trabajos de investigación original rigurosamente seleccionados atendiendo a su calidad, originalidad e interés, y trabajos orientados a la formación continuada, encomendados por la revista a autores relevantes (Editoriales, Revisiones, Conferencias clínicas y clínico-patológicas, Diagnóstico y Tratamiento). En estos artículos se ponen al día aspectos de destacado interés clínico o conceptual en la medicina actual. Medicina Clínica es un vehículo de información científica de reconocida calidad, como demuestra su inclusión en los más prestigiosos y selectivos índices bibliográficos del mundo.

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