Análisis de medidas repetidas

array:19 ["pii" => "13057546" "issn" => "00257753" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2004-02-15" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2004;122 Supl 1:51-8" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 12908 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 8 "HTML" => 11929 "PDF" => 971 ] ] "itemSiguiente" => array:15 [ "pii" => "13057536" "issn" => "00257753" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2004-02-15" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2004;122 Supl 1:59-67" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 5049 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 7 "HTML" => 4676 "PDF" => 366 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Aproximación metodológica al uso de redes neuronales artificiales para la predicción de resultados en medicina" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "59" "paginaFinal" => "67" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Methodological approach to the use of artificial neural networks for predicting results in medicine" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Javier Trujillano, Jaume March, Albert Sorribas" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Javier" "apellidos" => "Trujillano" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Jaume" "apellidos" => "March" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Albert" "apellidos" => "Sorribas" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13057536?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/00000122000000S1/v0_201307292058/13057536/v0_201307292100/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:15 [ "pii" => "13057547" "issn" => "00257753" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2004-02-15" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2004;122 Supl 1:45-50" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 3637 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 10 "HTML" => 3300 "PDF" => 327 ] ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Previsión de la evolución de un paciente" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "45" "paginaFinal" => "50" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Prediction of patient outcome" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M Pilar Muñoz Gracia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "M Pilar" "apellidos" => "Muñoz Gracia" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13057547?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/00000122000000S1/v0_201307292058/13057547/v0_201307292100/es/main.assets" ] "es" => array:14 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Análisis de medidas repetidas" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "51" "paginaFinal" => "58" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Maria del Carmen Ruiz de Villa" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Maria del Carmen" "apellidos" => "Ruiz de Villa" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Departament d'Estadística i Investigació Operativa. Universitat de Barcelona. Barcelona. España." "etiqueta" => "a" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Repeated measures analysis" ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEn medicina clínica es frecuente diseñar ensayos en los que se dispone de varias observaciones del mismo sujeto y se pueden tener además varios grupos de sujetos. Una de las situaciones más frecuentes en estos ensayos consiste en el análisis de datos en los que se dispone de la evolución de alguna variable a lo largo del tiempo para cada individuo (peso de pacientes, crecimiento tumoral, etc.) en diferentes situaciones experimentales (diferentes tratamientos, diferentes dietas, distinguiendo por sexos, etc.) y el objetivo del estudio consiste en realizar la comparación de los grupos mediante la comparación de las curvas obtenidas. En otras situaciones las observaciones repetidas sobre un mismo individuo vienen ocasionadas por el hecho de que se sabe que la variabilidad entre los individuos que se utilizan para realizar un determinado ensayo es muy grande. En este caso, con una observación por individuo será difícil determinar, entre las diferencias entre grupos que se observan, qué componente es debido a los tratamientos administrados y qué componente es debido a la propia variabilidad de la muestra analizada. En estas situaciones suele ser interesante obtener varias medidas del mismo individuo para poder tener una aproximación (en términos estadísticos nos referiremos a control) a esta variabilidad individual.El concepto de medidas repetidas es un término que engloba las situaciones comentadas anteriormente. En términos generales, se utiliza en aquellas situaciones en las que la variable respuesta en cada unidad experimental se mide en múltiples ocasiones y, posiblemente, en condiciones experimentales distintas. Su ámbito de aplicación es variado, incluyendo la biología, medicina, educación, psicología, econometría, etc.Como se ha indicado anteriormente, este tipo de análisis suelen plantearse en estudios que son longitudinales por naturaleza, es decir, cuando las medidas se realizan a lo largo del tiempo. En estos casos para cada individuo se dispone de una curva que indica el comportamiento de la variable obtenida a lo largo del tiempo y, por lo tanto, el interés se centra en el modelo matemático que expresa la respuesta como una función del tiempo. Esta función, en general, será no-lineal. En el mejor de los casos, podremos proponer una expresión determinada para esta función teniendo en cuenta las características del proceso que estamos observando. Sin embargo, en muchos casos deberemos considerar modelos más generales (lineal, cuadrático, etc.).En determinados estudios experimentales, las medidas repetidas corresponderán a la asignación de distintos tratamientos a los sujetos del estudio. En estos casos a cada individuo se le administran todos los tratamientos que se desean estudiar dejando un período prudencial de tiempo entre la administración de dos tratamientos consecutivos para evitar una posible interacción entre ellos. En el análisis de este tipo de situaciones el valor del tiempo en que se realiza cada medida es irrelevante, y el objetivo se centrará en la comparación de los tratamientos teniendo en cuenta que se dispone de una medida de la variabilidad individual al disponer de varias medidas sobre el mismo sujeto. Un caso particular de este tipo de análisis son los diseños cross-over. A modo de resumen, la tabla 1 indica las ventajas y los inconvenientes de este tipo de análisis en su aplicación en estudios clínicos.<img src="2v122nSupl.1-13057546tab01.gif"></img>Independientemente del diseño experimental con medidas repetidas que se utilice en una situación concreta, una de las características particulares común a todos ellos es la existencia de una estructura de correlaciones muy particular entre los datos: las observaciones de un mismo individuo están correlacionadas, mientras que las observaciones de individuos distintos están incorrelacionadas. Este hecho plantea una serie de problemas desde el punto de vista de análisis estadístico cuya solución, teniendo además en cuenta el tipo de cuestiones a resolver, da lugar a distintas aproximaciones al problema. En este trabajo se van a indicar los métodos más habituales para abordar este tipo de problemas en función del diseño particular y de los objetivos del estudio, haciendo hincapié en la adecuación de cada método a cada situación concreta.En el ámbito de la investigación médica, este tipo de técnicas proporciona una herramienta de análisis de datos muy interesante. Por ejemplo, se ha aplicado a la evaluación de curvas de glucemia1 y al estudio de la concentración de fármacos en sangre2. El estudio de curvas de crecimiento es otra de las aplicaciones muy frecuentes3. Otros ejemplos de aplicación serían el estudio del efecto de determinados tratamientos en el grosor de la córnea4 o la evaluación de un programa de vacunas de la hepatitis B5.Desde un punto de vista técnico, y dada la importancia creciente de estas técnicas en medicina, han aparecido distintas revisiones que, desde distintos puntos de vista, analizan los principales métodos estadísticos de forma descriptiva6 o bien con una cierta base estadística7-10.A pesar de que existe ya abundante información al respecto, no se encuentra una exposición de las distintas aproximaciones al análisis estadístico en estos ensayos en la que se haga más énfasis en el tipo de resultados que se pueden obtener con un ejemplo numérico de cada uno de los métodos que se pueden aplicar. Esta revisión se ha planteado con el objetivo de suplir este vacío.Definiciones básicasDe cara a una mejor comprensión de los métodos de análisis en los diseños de medidas repetidas es preciso definir algunos conceptos estadísticos que son característicos de estos métodos. Se suele referir como covariables a aquellas variables o factores que pueden afectar a la respuesta. Estas covariables pueden clasificarse en dos categorías:  Internas (inner, within): varían en las observaciones de una misma unidad experimental. Por ejemplo, serían el tiempo, los tratamientos en un diseño cross-over, etc. Externas (outer, between): se mantienen constantes para todas las observaciones de una misma unidad experimental. Por ejemplo, el sexo, los tratamientos cuando se administran a grupos de unidades experimentales, etc.Dependiendo del número de medidas repetidas distinguiremos entre:  Diseños equilibrados: con un número fijo de medidas por unidad experimental, tomadas a los mismos instantes de tiempo para todas ellas y sin valores faltantes. Diseños no equilibrados: con un número variable de medidas en cada unidad experimental, realizadas a distintos instantes de tiempo.<img src="2v122nSupl.1-13057546tab02.gif"></img>Debido a la multitud de aplicaciones que tiene esta metodología y a que existen diferentes aproximaciones estadísticas para analizar los datos, suele suceder que un mismo concepto aparezca en la bibliografía con distintos nombres. En particular, una primera aproximación al tema puede llevarnos a cierta confusión, tanto en lo que se refiere a la estructura de los datos y al diseño de los estudios como al mismo procedimiento estadístico de análisis de los mismos. Con el objetivo de facilitar la comprensión de los distintos conceptos, en la tabla 2 se definen los utilizados más frecuentemente. A lo largo de esta revisión, trataremos los diferentes métodos para el análisis de datos longitudinales. El estudio de los diseños cross-sectional queda fuera de los objetivos de este trabajo.Aproximación univarianteSupongamos que queremos estudiar el efecto de un tratamiento sobre una determinada enfermedad, y que para ello realizamos un ensayo clínico controlado en el que compararemos un grupo de individuos que han recibido el tratamiento respecto a otro grupo control (tabla 3). Cada individuo se ha observado en 3 instantes de tiempo que supondremos iguales para todos los individuos. Una primera aproximación al análisis de estos datos consiste en realizar una representación gráfica. Ésta puede hacerse individualmente (fig. 1a) o bien con un gráfico para cada grupo (fig. 1b).<img src="2v122nSupl.1-13057546tab03.gif"></img>Utilización del análisis de la varianza (ANOVA)En el ejemplo de la figura 1 encontramos una situación típica de medidas repetidas en las que se pueden resaltar algunas características:<img src="2v122nSupl.1-13057546tab04.gif"></img>Figs. 1a y b. Representación de los datos de la tabla 3. A: Por individuos. B: por grupos.<img src="2v122nSupl.1-13057546tab05.gif"></img>Fig. 1b. El comportamiento de ambos grupos a lo largo del tiempo no es igual. A pesar de que en ambos grupos la función se puede expresar mediante un polinomio de segundo grado, el hecho de que las curvas tengan una orientación opuesta indica que algunos coeficientes de los polinomios tendrán signo opuesto. El comportamiento de todos los individuos de un mismo grupo es similar, aunque se pueden observar diferencias entre ellos respecto al comportamiento medio del grupo. En algunos instantes de tiempo la variabilidad es mayor que en otros. Una primera aproximación al problema consiste en plantear un diseño de análisis de la varianza que refleje de alguna forma la correlación que existe entre las observaciones de un mismo individuo. Un modelo adecuado sería:<img src="2v122nSupl.1-13057546tab06.gif"></img> donde *i corresponde al efecto del grupo (con i = 1,2 correspondiendo a control y tratamiento, respectivamente), ¼j(i) al efecto del individuo j (j = 1,2,3,4) del grupo i (indicamos entre paréntesis que cada individuo está exclusivamente está anidado en un grupo i), ßk el efecto del tiempo (k = 1,2,3) y los términos *ßik y ß¼kj(i) a las interacciones entre factores. Este tipo de diseño (conocido también como diseño split-plot) ha sido muy utilizado en el análisis de este tipo de datos a pesar de que son necesarios una serie de requisitos de difícil cumplimiento, sobre todo en el ámbito de los estudios clínicos. Estos requisitos son:<img src="2v122nSupl.1-13057546tab07.gif"></img>1. Homogeneidad de las matrices de covarianzas en cada grupo. Es decir la variabilidad de los datos en cada instante de tiempo tiene que ser la misma en todos los grupos y también la dependencia entre observaciones de un mismo individuo.2. La matriz de covarianzas debe presentar la propiedad de simetría compuesta (compound symmetry), es decir la correlación entre observaciones alejadas en el tiempo, para un mismo individuo, ha de ser la misma independientemente de la distancia entre las observaciones.3. El diseño debe ser equilibrado.4. El número de individuos en cada grupo ha de ser el mismo.<img src="2v122nSupl.1-13057546tab08.gif"></img><img src="2v122nSupl.1-13057546tab09.gif"></img>La condición 2 es muy estricta, ya que requiere que exista la misma dependencia tanto entre dos observaciones seguidas en el tiempo como entre dos observaciones alejadas. En el caso particular de nuestro ejemplo se cumplen las condiciones para la aplicación del método univariante, por lo que procedemos a realizar el análisis correspondiente. La tabla 4 contiene los resultados del análisis de la varianza (tabla ANOVA).A partir de estos resultados podemos concluir que hay diferencias entre los grupos, entre los tiempos y además la interacción entre el tiempo y el grupo también es significativa. Esta interacción se interpreta como un comportamiento distinto, en cada grupo, de la evolución de la variable medida a lo largo del tiempo. Este comportamiento viene expresado en términos de una función matemática. En este caso se ha estudiado si podemos admitir una función lineal o una cuadrática. Tal como se ve en la tabla 4 es la componente cuadrática la que es significativa (como ya se intuía en la fig. 1).Utilización incorrecta del análisisFrente a unos datos del tipo del ejemplo anterior, se podría pensar que un análisis válido y sencillo sería realizar una comparación de los grupos en cada instante (por ejemplo, una t de Student en caso de 2 muestras). Esta solución se observa frecuentemente en trabajos de investigación médica con una estructura de datos similar a la de este ejemplo. Sin embargo, los resultados obtenidos mediante esta aproximación no se pueden considerar como válidos debido a las siguientes razones: No se tiene en cuenta la correlación de los datos para un mismo individuo a lo largo del tiempo. El error asociado total sería mucho mayor que el que se obtiene cuando se realiza una sola prueba (es decir, estamos frente a un problema de comparaciones múltiples). La forma de las curvas en cada grupo puede ser distinta (como en nuestro ejemplo) y eso no queda reflejado en el análisis tiempo a tiempo. Normalmente el número de individuos utilizados en cada grupo es pequeño. Si se realiza un ANOVA, este problema no es grave ya que para realizar los contrastes se utiliza la información de todos los datos. Sin embargo, al realizar las comparaciones a cada instante de tiempo sólo se utilizan los datos de ese tiempo con lo que el análisis acostumbra tener una potencia (capacidad para encontrar diferencias entre grupos) muy baja.Aproximación multivarianteEn la mayoría de las situaciones experimentales relacionados con este tipo de diseño de datos no se cumplen las condiciones de aplicación del análisis anterior. En estos casos será necesario plantear nuevas aproximaciones que permitan resolver el problema de forma eficaz. Una solución consiste en utilizar las ventajas que ofrece el análisis multivariante de la varianza (MANOVA). Esta técnica no precisa de ningún requisito para la forma de la matriz de covarianzas (aunque sí es necesario que las matrices sean iguales entre grupos).El MANOVA considera que todas la medidas repetidas de un mismo sujeto no son más que una observación multivariante y, por lo tanto, la comparación de grupos se realiza mediante la versión multivariante del análisis de la varianza. Este análisis será apropiado cuando se pretenda detectar diferencias entre grupos a partir del conjunto de medidas repetidas, pero no interesen tanto las medidas individuales a cada instante de tiempo.Desde un punto de vista de estructura de datos, y de forma similar al modelo anterior, los instantes de tiempo en los que se realizan las observaciones deben ser iguales para todos los individuos y se deben tener observaciones completas. A modo de ejemplo, la tabla 5 contiene un conjunto de datos acerca de la frecuencia cardíaca (latidos por minuto) medidos en 20 varones asignados al azar a cada uno de 4 tratamientos (5 personas por tratamiento) y medidos cada 5 minutos durante 7 intervalos de tiempo. El conjunto de estas medidas no cumple las condiciones requeridas en el análisis univariante comentadas anteriormente. Por lo tanto aplicaremos el método multivariante.Análisis de perfilesEn el MANOVA, la forma explícita de realizar la comparación de grupos es mediante el llamado análisis de perfiles. Este análisis estudia la forma de las curvas asociadas a cada sujeto permitiendo profundizar en las causas de las diferencias observadas en las observaciones y obtener resultados similares al estudio univariante. Así se podrá estudiar: La comparación de grupos, analizando la coincidencia de los perfiles de las curvas de los individuos de cada grupo. El efecto del tiempo, es decir, la equivalencia de las respuestas a partir de la constancia de los perfiles. La interacción entre el tiempo y el grupo, a partir del estudio del paralelismo de los perfiles. La tabla 6 contiene los resultados de aplicar el análisis MANOVA a los datos del ejemplo de la tabla 5. Para cada uno de los factores analizados aparecen 4 valores de test con su nivel de significación, y se observa que hay diferencias entre tratamientos, entre tiempos y en la interacción. De estos resultados cabe destacar el análisis de la interacción. Como la interacción entre el tiempo y el tratamiento es significativa, podemos concluir que los perfiles no son paralelos y, por lo tanto, el comportamiento de los individuos de los 4 grupos es distinto.Modelos mixtosLos 2 métodos anteriores no tienen en cuenta alguna de las características típicas de los datos con medidas repetidas. Estas características se ponían de manifiesto en el ejemplo de la figura 1 y se presentan frecuentemente en medicina. Así, por un lado se observa que existe una curva muy clara en la evolución de las observaciones de ambos grupos a lo largo del tiempo (en el ejemplo comentado, los resultados del gráfico sugieren un polinomio de segundo grado), siendo del mismo tipo para ambos grupos, pero seguramente con coeficientes distintos (la orientación del polinomio es distinta en cada grupo). Por otro lado, dentro de cada grupo se observa una gran variabilidad en las curvas individuales, lo que indica que un modelo que no tenga en cuenta este problema tendrá una variabilidad experimental muy grande, con lo cual no resultará eficaz para realizar el análisis. La aproximación a partir de los modelos mixtos es idónea para hacer frente a estos problemas ya que permite, por un lado, establecer la expresión funcional que explica la evolución de la medida observada a lo largo del tiempo y, por el otro, que los parámetros de esta función puedan variar de sujeto a sujeto. Así, podemos tener modelos lineales, que suponen que la relación se puede expresar mediante la ecuación de una recta o de un polinomio, o bien modelos no lineales que incluyen cualquier otro tipo de función. La decisión sobre el tipo de modelo puede ser un inconveniente en la utilización de estos modelos, ya que no siempre es fácil decidir cuál es la función que mejor se ajusta a nuestros datos.A pesar de este inconveniente, los modelos mixtos presentan muchas ventajas frente a los modelos anteriores por varias razones: Se basan en plantear un modelo para un individuo típico, i, al que se han realizado pi observaciones a instantes de tiempo ti1,ti2,...,tipi. En este modelo no es necesario tener los mismos instantes de tiempo para cada individuo ni observaciones completas. Tampoco es necesario que los grupos tengan el mismo número de unidades experimentales. El modelo individual, con parámetros propios, consiste en una función (lineal o no lineal, aunque en nuestro caso, para simplificar, consideraremos que es lineal) cuyos coeficientes se expresan como una suma de 2 componentes: una componente poblacional, fija para todos los individuos y que representa el valor medio del parámetro dentro del grupo, y una componente aleatoria, distinta para cada individuo, que expresa la parte del parámetro que es propia de cada sujeto. Con ello los modelos mixtos recogen aquellas situaciones en las que los perfiles de los individuos de un mismo grupo puedan diferir entre sí. Las matrices de covarianzas no tienen por qué tener una estructura concreta y además permiten dar un modelo para explicar la diferente variabilidad de los datos a lo largo del tiempo y para identificar la correlación entre las observaciones a lo largo del tiempo.ModeloEn nuestro ejemplo, a partir de los gráficos de cada grupo (fig. 1), se puede concluir que un modelo apropiado podría ser un polinomio de segundo grado. El modelo mixto sería: <img src="2v122nSupl.1-13057546tab10.gif"></img> en el que yij es la respuesta del individuo i a tiempo tij; ß0, ß1 y ß2 corresponden a los parámetros poblacionales y b0i, b1i y b2i a la componente aleatoria de los mismos. El efecto del grupo se incorpora como un elemento más del modelo.Desde un punto de vista teórico, se supone que b0i, b1i y b2i son variables aleatorias de media 0 y matriz de covarianzas desconocida *, y que los errores siguen una ley normal con una matriz de covarianzas …i, con una estructura similar para todos los individuos diferenciándose solamente en la dimensión pues, tal como hemos indicado, cada individuo puede tener un número distinto de observaciones. En esta última matriz se recogen las varianzas a cada instante de tiempo y las covarianzas (correlaciones) entre los tiempos. Aparte de esta matriz, el hecho de que todas las observaciones de un individuo compartan los mismos valores de b0i, b1i y b2i es otra forma de expresar la correlación de los datos.De forma general se puede expresar el modelo mixto como: <img src="2v122nSupl.1-13057546tab11.gif"></img> siendo yi el vector de pi observaciones repetidas del individuo i, Xi la matriz de diseño de los efectos fijos, Zi la matriz de diseño de los efectos aleatorios, bi el vector de efectos aleatorios N(0,*) y *i los residuos, N(0,…i) siendo estos dos últimos independientes.Análisis estadísticoEl análisis estadístico de los modelos mixtos se basa en deducir y estimar el modelo que, con un mínimo número de parámetros, se ajusta a los datos experimentales. Para esto se sigue una serie de pasos sucesivos: 1. Se estima el modelo propuesto considerando que: Todos los parámetros tienen una componente fija y aleatoria. La matriz …i tiene la estructura más sencilla posible, consistente en un valor de varianza igual a todos los tiempos (*2) e incorrelación de los datos. Es decir …i = *2I.Con este modelo los parámetros a estimar son: la componente fija de los parámetros (ß0, ß1 y ß2 en nuestro ejemplo), la estimación de los elementos de la matriz *(con lo que será posible conocer la estimación de las componentes aleatorias) y la estimación de *2. 2. A partir de los resultados obtenidos se reajusta el modelo siguiendo los siguientes criterios: Si la varianza de la componente aleatoria de algún parámetro está cercana a cero, se elimina la componente aleatoria consiguiendo un modelo con menos términos y, por lo tanto, más fácil de interpretar. Mediante el análisis de un gráfico de residuos del modelo se cambia la matriz …i dándole una estructura concreta. Este paso puede presentar alguna dificultad y requiere una cierta experiencia. 3. Cada vez que se considera un nuevo modelo, a partir de la modificación de un modelo previo, es necesario comprobar la validez de la modificación mediante una prueba estadística que certifique la mejora del ajuste con el nuevo modelo. En caso de que el test estadístico indique una mejora significativa, se aceptará la modificación. En este proceso iterativo de mejora del modelo, un punto importante es el estudio de la influencia de las covariables que identifican a los grupos de individuos y que se introducen en el modelo como un factor más. En caso de que el factor sea significativo, podremos confirmar la diferencia entre las curvas experimentales de los distintos grupos.Ejemplo de modelo mixtoA modo de ilustración, consideraremos un ejemplo clásico analizado por Little y Rubin11 y que corresponde al seguimiento del proceso de crecimiento en 11 niñas y 16 niños. A cada niño se le midió la distancia desde el centro de la pituitaria a la fisura maxilar, a las edades de 8, 10, 12 y 14 años. En este caso, se considera que la relación entre la medida y el tiempo es lineal. Los análisis han sido realizados mediante el paquete estadístico S-Plus12.La figura 2 muestra, para cada sexo, la adecuación de un modelo lineal para explicar la relación entre la distancia y la edad. También se observa la presencia de algún niño con un comportamiento errático y que podría ser un candidato a ser excluido, aunque nosotros lo dejaremos en el análisis ya que la exclusión de observaciones debe hacerse en colaboración con el experimentador.<img src="2v122nSupl.1-13057546tab12.gif"></img>Fig. 2. Representación por sexos de los datos del ejemplo de la tabla 5.A continuación se detallan los pasos seguidos para obtener el modelo definitivo con los resultados parciales que se han ido obteniendo y que justifican el proceso que se ha seguido. A lo largo del análisis se van a ir planteando distintos modelos que se estimarán y que nos permitirán determinar si se cumplen las hipótesis de igualdad de grupos. El primer ajuste realizado ha sido a un modelo mixto completo, es decir suponiendo que todos los parámetros del modelo tienen parte fija y aleatoria, con la matriz de varianzas y covarianzas de los efectos aleatorios sin una estructura particular que permita simplificar el modelo y con la matriz de varianzas y covarianzas de los errores igual a *2I. Este primer modelo (que llamaremos modelo I) es, por lo tanto: <img src="2v122nSupl.1-13057546tab13.gif"></img> donde yij es la distancia del niño i medida a la edad j, xij la edad j del niño i. La estimación de los parámetros que caracterizan este modelo son: 1. Para los efectos aleatorios, la estimación de las varianzas de los 2 parámetros y de la correlaciones entre ambos es suficiente para conocer la matriz *: <img src="2v122nSupl.1-13057546tab14.gif"></img> 2. El valor de *2 es 1,716.3.Para los parámetros fijos: ß0 = 16,7611, ß1 = 0,662, ambos significativos. El hecho de que ß1 sea significativo indica que hay diferencias a lo largo de la edad. El gráfico de residuos (fig. 3) muestra una mayor variabilidad en los niños que en las niñas, con lo que se sugiere una estructura para la matriz …i que incluya esta heterocedasticidad. El modelo propuesto consiste en una matriz en la que la varianza de los residuos toma dos valores: uno para las observaciones de los niños y otro para la de las niñas. A continuación se realiza la estimación de los parámetros anteriores: *2 (niños) = 2,707 y *2 (niñas) = 0,4418, y se ajusta un nuevo modelo (modelo II) corrigiendo el anterior a partir de las estimaciones de las varianzas obtenidas.<img src="2v122nSupl.1-13057546tab15.gif"></img>Fig. 3. Gráfico de residuos de modelo I correspondiente al análisis mediante la técnica de modelos mixtos (véase texto).La comparación entre ambos modelos es significativa con un mejor ajuste para el segundo. El gráfico de residuos (que no se indica) muestra que en el modelo corregido los residuos ya no presentan heterocedasticidad. Como no se detecta la presencia de ninguna estructura de correlaciones para los residuos, se decide no analizar con más detalle la estructura de la matriz …i.Debido a que en la figura 2 se observaba que las rectas de los niños parecían distintas de las de las niñas, se continúa el estudio incluyendo la covariable Sex en el modelo inicial. La manera de incluirla consiste en definir el nuevo modelo (modelo III) con dos términos más, uno que recoge la influencia del sexo en las curvas y otro que recoge la interacción entre la edad y el sexo: <img src="2v122nSupl.1-13057546tab16.gif"></img>El análisis de la significación de los dos términos añadidos es equivalente al estudio del efecto grupo y de la interacción de las aproximaciones univariante y multivariante descritas previamente. Este nuevo modelo ajusta significativamente mejor que el anterior (el valor del estadístico de razón de verosimilitud es 11,75 con un valor de p de 0,0028). Como resultado del ajuste la estimación de los parámetros fijos de este nuevo modelo es: ß0 = 16,857, ß1 = 0,516, ß2 = 0,632 y ß3 = 0,152, siendo ß2 no significativo.Este hecho sugiere suprimir este término del modelo y ajustar un cuarto modelo (modelo IV). El nuevo modelo presenta un ajuste equivalente al tercero (el test de razón de verosimilitud es 0,5337 con un valor de p de 0,5021). Como que es más sencillo que el modelo III, ya que tiene un parámetro menos, se decide escoger este último como válido. Al haber excluido el término ß2Sex, se deduce que las rectas de los niños y las niñas tienen aproximadamente la misma ordenada en origen; es decir, no hay diferencias al inicio del ensayo entre ambos grupos, aunque la existencia de un término de interacción Sex*xij indica que la evolución de ambos grupos a lo largo de las distintas edades ha sido distinta.El siguiente paso consiste en analizar si la parte del modelo propuesta para los efectos aleatorios puede ser simplificada. Recordemos que esto implica analizar con detalle la estructura de la matriz *. Debido a que en los resultados del primer modelo se observaba una correlación baja (0,609) vamos a considerar el caso en que sea nula. Para ello se ajusta un quinto modelo (modelo V) bajo esta suposición. La comparación con el anterior mediante el test de razón de verosimilitud da un estadístico de 0,4505 con un valor de p de 0,5021. Estos resultados muestran que no hay diferencias significativas entre ambos modelos, siendo el último más simple y, por lo tanto, el modelo definitivo escogido. Por lo tanto, el modelo que se ajusta mejor a las observaciones de los niños y las niñas es:<img src="2v122nSupl.1-13057546tab17.gif"></img>con<img src="2v122nSupl.1-13057546tab18.gif"></img>La utilización de los modelos mixtos aporta un buen conocimiento del tipo de estructura estadística subyacente a los datos aunque, tal como se observa en este ejemplo, su aplicación requiere conocer adecuadamente el método estadístico y tener una cierta experiencia en su aplicación.ConclusionesA lo largo de este trabajo, y mediante la discusión de los ejemplos, se ha intentado dar una visión comparativa de la forma de abordar el análisis de medidas repetidas en función del tipo de datos disponibles. Tal como se ha indicado, la aproximación univariante tiene como principal característica su facilidad de aplicación al poderse utilizar un software estándar para el análisis y, sobre todo, la facilidad de interpretación por la simplicidad de la técnica empleada. El principal inconveniente reside en la restricción que supone en la matriz de covarianzas, lo que delimita seriamente su campo de aplicación a casos muy concretos. Como primera alternativa, el método multivariante no tiene tantas restricciones en cuanto a la matriz de covarianzas, pero requiere que los datos sean equilibrados y completos, aspecto difícil de conseguir en los estudios médicos donde el seguimiento de los pacientes se realiza mediante visitas que no siempre se realizan en la fechas programadas. En este caso también se dispone de software estándar para realizar los análisis aunque la interpretación de los resultados ya no sea tan intuitiva como en el caso anterior.Los modelos mixtos aportan una potencia de análisis que no permitían los métodos anteriormente indicados. Esta mejora en la capacidad de obtener el máximo de información de los datos va, no obstante, unida a una complejidad del método que determina que un usuario con conocimientos básicos de estadística no pueda realizar el análisis de forma eficiente. En este caso es necesario acudir a un especialista para que, utilizando un software específico, pueda obtener el mejor modelo y nos ayude a explicar el comportamiento de los datos obtenidos. " "pdfFichero" => "2v122nSupl.1a13057546pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223789" "palabras" => array:4 [ 0 => "Medidas repetidas" 1 => "Análisis longitudinal" 2 => "MANOVA" 3 => "Modelos mixtos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223790" "palabras" => array:4 [ 0 => "Repeated measures" 1 => "Longitudinal analysis" 2 => "MANOVA" 3 => "Mixed models" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "En este trabajo se realiza una exposición de los métodos estadísticos que se utilizan más frecuentemente en el análisis de medidas repetidas, haciendo énfasis en el tipo de datos y las limitaciones de cada método. El objetivo principal consiste en dar una visión comparativa de los distintos métodos desde un punto de vista práctico en el entorno de aplicaciones médicas. Para cada una de las aproximaciones se plantea una breve introducción matemática, una discusión de las condiciones de aplicación que permiten tener una idea del tipo de diseños en los que se puede utilizar y, finalmente, el análisis de unos datos concretos con una breve discusión de resultados." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "In this chapter we present the most frequent statistical methods used on the repeated measures analysis, putting emphasis on the different types of data and the limitation of each method. The main objective consists in giving a comparison of the different methods from a practical point of view and with a medical perspective. For each approach we give a brief mathematical introduction, a discussion about the conditions for its application suggesting what kind of data are appropriated and, finally, it is illustrated by the study of the analysis of some data sets including a brief discussion of the results." ] ] "multimedia" => array:36 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab01.gif" "imagenAlto" => 367 "imagenAncho" => 376 "imagenTamanyo" => 19325 ] ] ] ] ] ] 1 => array:6 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab02.gif" "imagenAlto" => 409 "imagenAncho" => 374 "imagenTamanyo" => 22038 ] ] ] ] ] ] 2 => array:6 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab03.gif" "imagenAlto" => 236 "imagenAncho" => 376 "imagenTamanyo" => 9882 ] ] ] ] ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "Figs. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab04.gif" "imagenAlto" => 408 "imagenAncho" => 531 "imagenTamanyo" => 12516 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "a y b. Representación de los datos de la tabla 3. A: Por individuos. B: por grupos." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl5" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab05.gif" "imagenAlto" => 287 "imagenAncho" => 371 "imagenTamanyo" => 9409 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "b." ] ] 5 => array:6 [ "identificador" => "tbl6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab06.gif" "imagenAlto" => 26 "imagenAncho" => 260 "imagenTamanyo" => 1793 ] ] ] ] ] ] 6 => array:6 [ "identificador" => "tbl7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab07.gif" "imagenAlto" => 168 "imagenAncho" => 374 "imagenTamanyo" => 6002 ] ] ] ] ] ] 7 => array:6 [ "identificador" => "tbl8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab08.gif" "imagenAlto" => 354 "imagenAncho" => 378 "imagenTamanyo" => 15395 ] ] ] ] ] ] 8 => array:6 [ "identificador" => "tbl9" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab09.gif" "imagenAlto" => 256 "imagenAncho" => 759 "imagenTamanyo" => 15527 ] ] ] ] ] ] 9 => array:6 [ "identificador" => "tbl10" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab10.gif" "imagenAlto" => 30 "imagenAncho" => 277 "imagenTamanyo" => 1939 ] ] ] ] ] ] 10 => array:6 [ "identificador" => "tbl11" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab11.gif" "imagenAlto" => 39 "imagenAncho" => 150 "imagenTamanyo" => 7439 ] ] ] ] ] ] 11 => array:8 [ "identificador" => "tbl12" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab12.gif" "imagenAlto" => 351 "imagenAncho" => 549 "imagenTamanyo" => 11704 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Representación por sexos de los datos del ejemplo de la tabla 5." ] ] 12 => array:6 [ "identificador" => "tbl13" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab13.gif" "imagenAlto" => 32 "imagenAncho" => 215 "imagenTamanyo" => 1607 ] ] ] ] ] ] 13 => array:6 [ "identificador" => "tbl14" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab14.gif" "imagenAlto" => 37 "imagenAncho" => 355 "imagenTamanyo" => 2297 ] ] ] ] ] ] 14 => array:8 [ "identificador" => "tbl15" "etiqueta" => "Fig. 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab15.gif" "imagenAlto" => 442 "imagenAncho" => 544 "imagenTamanyo" => 13958 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Gráfico de residuos de modelo I correspondiente al análisis mediante la técnica de modelos mixtos (véase texto)." ] ] 15 => array:6 [ "identificador" => "tbl16" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab16.gif" "imagenAlto" => 34 "imagenAncho" => 316 "imagenTamanyo" => 2116 ] ] ] ] ] ] 16 => array:6 [ "identificador" => "tbl17" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab17.gif" "imagenAlto" => 20 "imagenAncho" => 337 "imagenTamanyo" => 2146 ] ] ] ] ] ] 17 => array:6 [ "identificador" => "tbl18" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab18.gif" "imagenAlto" => 29 "imagenAncho" => 309 "imagenTamanyo" => 2108 ] ] ] ] ] ] 18 => array:5 [ "identificador" => "tbl19" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 19 => array:5 [ "identificador" => "tbl20" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 20 => array:5 [ "identificador" => "tbl21" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 21 => array:5 [ "identificador" => "tbl22" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 22 => array:5 [ "identificador" => "tbl23" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 23 => array:5 [ "identificador" => "tbl24" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 24 => array:5 [ "identificador" => "tbl25" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 25 => array:5 [ "identificador" => "tbl26" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 26 => array:5 [ "identificador" => "tbl27" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 27 => array:5 [ "identificador" => "tbl28" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 28 => array:5 [ "identificador" => "tbl29" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 29 => array:5 [ "identificador" => "tbl30" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 30 => array:5 [ "identificador" => "tbl31" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 31 => array:5 [ "identificador" => "tbl32" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 32 => array:5 [ "identificador" => "tbl33" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 33 => array:5 [ "identificador" => "tbl34" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 34 => array:5 [ "identificador" => "tbl35" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 35 => array:5 [ "identificador" => "tbl36" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Variable effects of American ginseng: a batch of American ginseng (Panax quinquefolius L.) with a depressed ginseniside profile does not affect postprandial glycemia." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Sievenpipe JL" 1 => "Arnason JT" 2 => "Leiter LA" 3 => "Vuskan V." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.ejcn.1601550" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Clin Nutr" "fecha" => "2003" "volumen" => "57" "paginaInicial" => "243" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12571655" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The effects of antipsychotic drug treatment on prolactin concentration in elderly patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Kinon BJ" 1 => "Stauffer VL" 2 => "McGuire HC" 3 => "Kaiser CJ" 4 => "Dickson RA Kennedy JS." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/01.JAM.0000073959.30368.6B" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Med Dir Assoc" "fecha" => "2003" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "189" "paginaFinal" => "94" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12837139" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Development of hand function among children with cerebral palsy: growth curve analysis for ages 16 to 70 months." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Hanna SE" 1 => "Law MC" 2 => "Rosembaum PL" 3 => "King GA" 4 => "Walter SD" 5 => "Rusell DJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Dev Med Child Neurol" "fecha" => "2003" "volumen" => "45" "paginaInicial" => "448" "paginaFinal" => "55" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12828398" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Corneal thickness results in the Menicon Z 30-day continuous wear and ACUVUE 7 day extended wear contact lens clinical trial." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Pall BR" 1 => "Barr JT" 2 => "Szczotka LB" 3 => "Mitchell GL" 4 => "Gleason W." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eye Contact Lens" "fecha" => "2003" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "10" "paginaFinal" => "3" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12769148" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Repeated measures models to evaluate a hepatitis B vaccination programme." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Renard D" 1 => "Bruckers L" 2 => "Molenberghs G" 3 => "Vellinga A" 4 => "Van Damme P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/sim.699" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Stat Med" "fecha" => "2001" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "951" "paginaFinal" => "63" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11252015" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Statistical methods for longitudinal research on bipolar disorders." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Hennen J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Bipolar Disord" "fecha" => "2003" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "156" "paginaFinal" => "68" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12780870" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Multilevel modelling of medical data." "idioma" => "it" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Goldstein H" 1 => "Browne W" 2 => "Rasbash J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Statistics in Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "3291" "paginaFinal" => "315" ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Repeated measures models for prescribing change." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Sithole JS" 1 => "Jones PW." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Stat Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "571" "paginaFinal" => "87" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11836737" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Covariance models for nested repeated measures data:analysis of ovarian steroid secretion data." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Park T" 1 => "Lee YJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Stat Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "143" "paginaFinal" => "64" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11782056" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Modelling covariance structure in the analysis of repeated measures data." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Littell RC" 1 => "Pendergast J" 2 => "Natarajan R." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Stat Med" "fecha" => "2000" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "1793" "paginaFinal" => "819" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10861779" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Statistical analysis with missing data. New York: John Wiley, 1997." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Statistical analysis with missing data. New York: John Wiley, 1997." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Little RA.J" 1 => "Rubin DB." ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Mixed models in S and S-Plus. Statistics and computing series. New York: Springer Verlag, 2000." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Mixed models in S and S-Plus. Statistics and computing series. New York: Springer Verlag, 2000." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Pinheiro J" 1 => "Bates D." ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00257753/00000122000000S1/v0_201307292058/13057546/v0_201307292100/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "16884" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Técnicas emergentes" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/00000122000000S1/v0_201307292058/13057546/v0_201307292100/es/2v122nSupl.1a13057546pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13057546?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

Repeated measures analysis

Maria del Carmen Ruiz de Villaa

a Departament d'Estadística i Investigació Operativa. Universitat de Barcelona. Barcelona. España.

Leído

27296

Veces
se ha leído el artículo

5028

Total PDF

22268

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:19 [
  "pii" => "13057546"
  "issn" => "00257753"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2004-02-15"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Med Clin. 2004;122 Supl 1:51-8"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 12908
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 8
      "HTML" => 11929
      "PDF" => 971
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:15 [
    "pii" => "13057536"
    "issn" => "00257753"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-02-15"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Med Clin. 2004;122 Supl 1:59-67"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 5049
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 7
        "HTML" => 4676
        "PDF" => 366
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Aproximaci&#243;n metodol&#243;gica al uso de redes neuronales artificiales para la predicci&#243;n de resultados en medicina"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "59"
          "paginaFinal" => "67"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Methodological approach to the use of artificial neural networks for predicting results in medicine"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Javier Trujillano, Jaume March, Albert Sorribas"
          "autores" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Javier"
              "apellidos" => "Trujillano"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Jaume"
              "apellidos" => "March"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Albert"
              "apellidos" => "Sorribas"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13057536?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/00257753/00000122000000S1/v0_201307292058/13057536/v0_201307292100/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:15 [
    "pii" => "13057547"
    "issn" => "00257753"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2004-02-15"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Med Clin. 2004;122 Supl 1:45-50"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 3637
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 10
        "HTML" => 3300
        "PDF" => 327
      ]
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "Previsi&#243;n de la evoluci&#243;n de un paciente"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "45"
          "paginaFinal" => "50"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Prediction of patient outcome"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "M Pilar Mu&#241;oz Gracia"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "M Pilar"
              "apellidos" => "Mu&#241;oz Gracia"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13057547?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/00257753/00000122000000S1/v0_201307292058/13057547/v0_201307292100/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:14 [
    "idiomaDefecto" => true
    "titulo" => "An&#225;lisis de medidas repetidas"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "51"
        "paginaFinal" => "58"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "Maria del Carmen Ruiz de Villa"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Maria del Carmen"
            "apellidos" => "Ruiz de Villa"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "affa"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Departament d'Estadística i Investigació Operativa. Universitat de Barcelona. Barcelona. España."
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "affa"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Repeated measures analysis"
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">Introducci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">En medicina cl&#237;nica es frecuente dise&#241;ar ensayos en los que se dispone de varias observaciones del mismo sujeto y se pueden tener adem&#225;s varios grupos de sujetos&#46; Una de las situaciones m&#225;s frecuentes en estos ensayos consiste en el an&#225;lisis de datos en los que se dispone de la evoluci&#243;n de alguna variable a lo largo del tiempo para cada individuo &#40;peso de pacientes&#44; crecimiento tumoral&#44; etc&#46;&#41; en diferentes situaciones experimentales &#40;diferentes tratamientos&#44; diferentes dietas&#44; distinguiendo por sexos&#44; etc&#46;&#41; y el objetivo del estudio consiste en realizar la comparaci&#243;n de los grupos mediante la comparaci&#243;n de las curvas obtenidas&#46; En otras situaciones las observaciones repetidas sobre un mismo individuo vienen ocasionadas por el hecho de que se sabe que la variabilidad entre los individuos que se utilizan para realizar un determinado ensayo es muy grande&#46; En este caso&#44; con una observaci&#243;n por individuo ser&#225; dif&#237;cil determinar&#44; entre las diferencias entre grupos que se observan&#44; qu&#233; componente es debido a los tratamientos administrados y qu&#233; componente es debido a la propia variabilidad de la muestra analizada&#46; En estas situaciones suele ser interesante obtener varias medidas del mismo individuo para poder tener una aproximaci&#243;n &#40;en t&#233;rminos estad&#237;sticos nos referiremos a control&#41; a esta variabilidad individual&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El concepto de medidas repetidas es un t&#233;rmino que engloba las situaciones comentadas anteriormente&#46; En t&#233;rminos generales&#44; se utiliza en aquellas situaciones en las que la variable respuesta en cada unidad experimental se mide en m&#250;ltiples ocasiones y&#44; posiblemente&#44; en condiciones experimentales distintas&#46; Su &#225;mbito de aplicaci&#243;n es variado&#44; incluyendo la biolog&#237;a&#44; medicina&#44; educaci&#243;n&#44; psicolog&#237;a&#44; econometr&#237;a&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como se ha indicado anteriormente&#44; este tipo de an&#225;lisis suelen plantearse en estudios que son longitudinales por naturaleza&#44; es decir&#44; cuando las medidas se realizan a lo largo del tiempo&#46; En estos casos para cada individuo se dispone de una curva que indica el comportamiento de la variable obtenida a lo largo del tiempo y&#44; por lo tanto&#44; el inter&#233;s se centra en el modelo matem&#225;tico que expresa la respuesta como una funci&#243;n del tiempo&#46; Esta funci&#243;n&#44; en general&#44; ser&#225; no-lineal&#46; En el mejor de los casos&#44; podremos proponer una expresi&#243;n determinada para esta funci&#243;n teniendo en cuenta las caracter&#237;sticas del proceso que estamos observando&#46; Sin embargo&#44; en muchos casos deberemos considerar modelos m&#225;s generales &#40;lineal&#44; cuadr&#225;tico&#44; etc&#46;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En determinados estudios experimentales&#44; las medidas repetidas corresponder&#225;n a la asignaci&#243;n de distintos tratamientos a los sujetos del estudio&#46; En estos casos a cada individuo se le administran todos los tratamientos que se desean estudiar dejando un per&#237;odo prudencial de tiempo entre la administraci&#243;n de dos tratamientos consecutivos para evitar una posible interacci&#243;n entre ellos&#46; En el an&#225;lisis de este tipo de situaciones el valor del tiempo en que se realiza cada medida es irrelevante&#44; y el objetivo se centrar&#225; en la comparaci&#243;n de los tratamientos teniendo en cuenta que se dispone de una medida de la variabilidad individual al disponer de varias medidas sobre el mismo sujeto&#46; Un caso particular de este tipo de an&#225;lisis son los dise&#241;os <span class="elsevierStyleItalic">cross-over</span>&#46; A modo de resumen&#44; la tabla 1 indica las ventajas y los inconvenientes de este tipo de an&#225;lisis en su aplicaci&#243;n en estudios cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Independientemente del dise&#241;o experimental con medidas repetidas que se utilice en una situaci&#243;n concreta&#44; una de las caracter&#237;sticas particulares com&#250;n a todos ellos es la existencia de una estructura de correlaciones muy particular entre los datos&#58; las observaciones de un mismo individuo est&#225;n correlacionadas&#44; mientras que las observaciones de individuos distintos est&#225;n incorrelacionadas&#46; Este hecho plantea una serie de problemas desde el punto de vista de an&#225;lisis estad&#237;stico cuya soluci&#243;n&#44; teniendo adem&#225;s en cuenta el tipo de cuestiones a resolver&#44; da lugar a distintas aproximaciones al problema&#46; En este trabajo se van a indicar los m&#233;todos m&#225;s habituales para abordar este tipo de problemas en funci&#243;n del dise&#241;o particular y de los objetivos del estudio&#44; haciendo hincapi&#233; en la adecuaci&#243;n de cada m&#233;todo a cada situaci&#243;n concreta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el &#225;mbito de la investigaci&#243;n m&#233;dica&#44; este tipo de t&#233;cnicas proporciona una herramienta de an&#225;lisis de datos muy interesante&#46; Por ejemplo&#44; se ha aplicado a la evaluaci&#243;n de curvas de glucemia<span class="elsevierStyleSup">1</span> y al estudio de la concentraci&#243;n de f&#225;rmacos en sangre<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El estudio de curvas de crecimiento es otra de las aplicaciones muy frecuentes<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Otros ejemplos de aplicaci&#243;n ser&#237;an el estudio del efecto de determinados tratamientos en el grosor de la c&#243;rnea<span class="elsevierStyleSup">4</span> o la evaluaci&#243;n de un programa de vacunas de la hepatitis B<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde un punto de vista t&#233;cnico&#44; y dada la importancia creciente de estas t&#233;cnicas en medicina&#44; han aparecido distintas revisiones que&#44; desde distintos puntos de vista&#44; analizan los principales m&#233;todos estad&#237;sticos de forma descriptiva<span class="elsevierStyleSup">6</span> o bien con una cierta base estad&#237;stica<span class="elsevierStyleSup">7-10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que existe ya abundante informaci&#243;n al respecto&#44; no se encuentra una exposici&#243;n de las distintas aproximaciones al an&#225;lisis estad&#237;stico en estos ensayos en la que se haga m&#225;s &#233;nfasis en el tipo de resultados que se pueden obtener con un ejemplo num&#233;rico de cada uno de los m&#233;todos que se pueden aplicar&#46; Esta revisi&#243;n se ha planteado con el objetivo de suplir este vac&#237;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Definiciones b&#225;sicas</span></p><p class="elsevierStylePara">De cara a una mejor comprensi&#243;n de los m&#233;todos de an&#225;lisis en los dise&#241;os de medidas repetidas es preciso definir algunos conceptos estad&#237;sticos que son caracter&#237;sticos de estos m&#233;todos&#46; Se suele referir como covariables a aquellas variables o factores que pueden afectar a la respuesta&#46; Estas covariables pueden clasificarse en dos categor&#237;as&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Internas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;inner&#44; within&#41;</span>&#58; var&#237;an en las observaciones de una misma unidad experimental&#46; Por ejemplo&#44; ser&#237;an el tiempo&#44; los tratamientos en un dise&#241;o <span class="elsevierStyleItalic">cross-over</span>&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Externas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;outer&#44; between&#41;</span>&#58; se mantienen constantes para todas las observaciones de una misma unidad experimental&#46; Por ejemplo&#44; el sexo&#44; los tratamientos cuando se administran a grupos de unidades experimentales&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dependiendo del n&#250;mero de medidas repetidas distinguiremos entre&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Dise&#241;os equilibrados&#58; con un n&#250;mero fijo de medidas por unidad experimental&#44; tomadas a los mismos instantes de tiempo para todas ellas y sin valores faltantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Dise&#241;os no equilibrados&#58; con un n&#250;mero variable de medidas en cada unidad experimental&#44; realizadas a distintos instantes de tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Debido a la multitud de aplicaciones que tiene esta metodolog&#237;a y a que existen diferentes aproximaciones estad&#237;sticas para analizar los datos&#44; suele suceder que un mismo concepto aparezca en la bibliograf&#237;a con distintos nombres&#46; En particular&#44; una primera aproximaci&#243;n al tema puede llevarnos a cierta confusi&#243;n&#44; tanto en lo que se refiere a la estructura de los datos y al dise&#241;o de los estudios como al mismo procedimiento estad&#237;stico de an&#225;lisis de los mismos&#46; Con el objetivo de facilitar la comprensi&#243;n de los distintos conceptos&#44; en la tabla 2 se definen los utilizados m&#225;s frecuentemente&#46; A lo largo de esta revisi&#243;n&#44; trataremos los diferentes m&#233;todos para el an&#225;lisis de datos longitudinales&#46; El estudio de los dise&#241;os <span class="elsevierStyleItalic">cross-sectional</span> queda fuera de los objetivos de este trabajo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aproximaci&#243;n univariante</p><p class="elsevierStylePara">Supongamos que queremos estudiar el efecto de un tratamiento sobre una determinada enfermedad&#44; y que para ello realizamos un ensayo cl&#237;nico controlado en el que compararemos un grupo de individuos que han recibido el tratamiento respecto a otro grupo control &#40;tabla 3&#41;&#46; Cada individuo se ha observado en 3 instantes de tiempo que supondremos iguales para todos los individuos&#46; Una primera aproximaci&#243;n al an&#225;lisis de estos datos consiste en realizar una representaci&#243;n gr&#225;fica&#46; &#201;sta puede hacerse individualmente &#40;fig&#46; 1a&#41; o bien con un gr&#225;fico para cada grupo &#40;fig&#46; 1b&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Utilizaci&#243;n del an&#225;lisis de la varianza &#40;ANOVA&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">En el ejemplo de la figura 1 encontramos una situaci&#243;n t&#237;pica de medidas repetidas en las que se pueden resaltar algunas caracter&#237;sticas&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Figs&#46; 1a y b&#46; Representaci&#243;n de los datos de la tabla 3&#46; A&#58; Por individuos&#46; B&#58; por grupos&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab05.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1b&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#173; El comportamiento de ambos grupos a lo largo del tiempo no es igual&#46; A pesar de que en ambos grupos la funci&#243;n se puede expresar mediante un polinomio de segundo grado&#44; el hecho de que las curvas tengan una orientaci&#243;n opuesta indica que algunos coeficientes de los polinomios tendr&#225;n signo opuesto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; El comportamiento de todos los individuos de un mismo grupo es similar&#44; aunque se pueden observar diferencias entre ellos respecto al comportamiento medio del grupo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; En algunos instantes de tiempo la variabilidad es mayor que en otros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Una primera aproximaci&#243;n al problema consiste en plantear un dise&#241;o de an&#225;lisis de la varianza que refleje de alguna forma la correlaci&#243;n que existe entre las observaciones de un mismo individuo&#46; Un modelo adecuado ser&#237;a&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab06.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">donde <span class="elsevierStyleItalic"> &#42;</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span> corresponde al efecto del grupo &#40;con <span class="elsevierStyleItalic">i</span> &#61; 1&#44;2 correspondiendo a control y tratamiento&#44; respectivamente&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#188;</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">j</span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">i</span>&#41;</span> al efecto del individuo <span class="elsevierStyleItalic">j</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">j</span> &#61; 1&#44;2&#44;3&#44;4&#41; del grupo <span class="elsevierStyleItalic">i</span> &#40;indicamos entre par&#233;ntesis que cada individuo est&#225; exclusivamente &#173;est&#225; anidado&#173; en un grupo <span class="elsevierStyleItalic">i</span>&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">k</span></span> el efecto del tiempo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">k</span> &#61; 1&#44;2&#44;3&#41; y los t&#233;rminos <span class="elsevierStyleItalic">&#42;&#223;</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">ik</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic">&#223;&#188;</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">k</span>j&#40;<span class="elsevierStyleItalic">i</span>&#41;</span> a las interacciones entre factores&#46; Este tipo de dise&#241;o &#40;conocido tambi&#233;n como dise&#241;o <span class="elsevierStyleItalic">split-plot</span>&#41; ha sido muy utilizado en el an&#225;lisis de este tipo de datos a pesar de que son necesarios una serie de requisitos de dif&#237;cil cumplimiento&#44; sobre todo en el &#225;mbito de los estudios cl&#237;nicos&#46; Estos requisitos son&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab07.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span> Homogeneidad de las matrices de covarianzas en cada grupo&#46; Es decir la variabilidad de los datos en cada instante de tiempo tiene que ser la misma en todos los grupos y tambi&#233;n la dependencia entre observaciones de un mismo individuo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La matriz de covarianzas debe presentar la propiedad de simetr&#237;a compuesta <span class="elsevierStyleItalic">&#40;compound symmetry&#41;</span>&#44; es decir la correlaci&#243;n entre observaciones alejadas en el tiempo&#44; para un mismo individuo&#44; ha de ser la misma independientemente de la distancia entre las observaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46;</span> El dise&#241;o debe ser equilibrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">4&#46;</span> El n&#250;mero de individuos en cada grupo ha de ser el mismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab08.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab09.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara">La condici&#243;n 2 es muy estricta&#44; ya que requiere que exista la misma dependencia tanto entre dos observaciones seguidas en el tiempo como entre dos observaciones alejadas&#46; En el caso particular de nuestro ejemplo se cumplen las condiciones para la aplicaci&#243;n del m&#233;todo univariante&#44; por lo que procedemos a realizar el an&#225;lisis correspondiente&#46; La tabla 4 contiene los resultados del an&#225;lisis de la varianza &#40;tabla ANOVA&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A partir de estos resultados podemos concluir que hay diferencias entre los grupos&#44; entre los tiempos y adem&#225;s la interacci&#243;n entre el tiempo y el grupo tambi&#233;n es significativa&#46; Esta interacci&#243;n se interpreta como un comportamiento distinto&#44; en cada grupo&#44; de la evoluci&#243;n de la variable medida a lo largo del tiempo&#46; Este comportamiento viene expresado en t&#233;rminos de una funci&#243;n matem&#225;tica&#46; En este caso se ha estudiado si podemos admitir una funci&#243;n lineal o una cuadr&#225;tica&#46; Tal como se ve en la tabla 4 es la componente cuadr&#225;tica la que es significativa &#40;como ya se intu&#237;a en la fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Utilizaci&#243;n incorrecta del an&#225;lisis</span></p><p class="elsevierStylePara">Frente a unos datos del tipo del ejemplo anterior&#44; se podr&#237;a pensar que un an&#225;lisis v&#225;lido y sencillo ser&#237;a realizar una comparaci&#243;n de los grupos en cada instante &#40;por ejemplo&#44; una t de Student en caso de 2 muestras&#41;&#46; Esta soluci&#243;n se observa frecuentemente en trabajos de investigaci&#243;n m&#233;dica con una estructura de datos similar a la de este ejemplo&#46; Sin embargo&#44; los resultados obtenidos mediante esta aproximaci&#243;n no se pueden considerar como v&#225;lidos debido a las siguientes razones&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; No se tiene en cuenta la correlaci&#243;n de los datos para un mismo individuo a lo largo del tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; El error asociado total ser&#237;a mucho mayor que el que se obtiene cuando se realiza una sola prueba &#40;es decir&#44; estamos frente a un problema de comparaciones m&#250;ltiples&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; La forma de las curvas en cada grupo puede ser distinta &#40;como en nuestro ejemplo&#41; y eso no queda reflejado en el an&#225;lisis tiempo a tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Normalmente el n&#250;mero de individuos utilizados en cada grupo es peque&#241;o&#46; Si se realiza un ANOVA&#44; este problema no es grave ya que para realizar los contrastes se utiliza la informaci&#243;n de todos los datos&#46; Sin embargo&#44; al realizar las comparaciones a cada instante de tiempo s&#243;lo se utilizan los datos de ese tiempo con lo que el an&#225;lisis acostumbra tener una potencia &#40;capacidad para encontrar diferencias entre grupos&#41; muy baja&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aproximaci&#243;n multivariante</p><p class="elsevierStylePara">En la mayor&#237;a de las situaciones experimentales relacionados con este tipo de dise&#241;o de datos no se cumplen las condiciones de aplicaci&#243;n del an&#225;lisis anterior&#46; En estos casos ser&#225; necesario plantear nuevas aproximaciones que permitan resolver el problema de forma eficaz&#46; Una soluci&#243;n consiste en utilizar las ventajas que ofrece el an&#225;lisis multivariante de la varianza &#40;MANOVA&#41;&#46; Esta t&#233;cnica no precisa de ning&#250;n requisito para la forma de la matriz de covarianzas &#40;aunque s&#237; es necesario que las matrices sean iguales entre grupos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El MANOVA considera que todas la medidas repetidas de un mismo sujeto no son m&#225;s que una observaci&#243;n multivariante y&#44; por lo tanto&#44; la comparaci&#243;n de grupos se realiza mediante la versi&#243;n multivariante del an&#225;lisis de la varianza&#46; Este an&#225;lisis ser&#225; apropiado cuando se pretenda detectar diferencias entre grupos a partir del conjunto de medidas repetidas&#44; pero no interesen tanto las medidas individuales a cada instante de tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde un punto de vista de estructura de datos&#44; y de forma similar al modelo anterior&#44; los instantes de tiempo en los que se realizan las observaciones deben ser iguales para todos los individuos y se deben tener observaciones completas&#46; A modo de ejemplo&#44; la tabla 5 contiene un conjunto de datos acerca de la frecuencia card&#237;aca &#40;latidos por minuto&#41; medidos en 20 varones asignados al azar a cada uno de 4 tratamientos &#40;5 personas por tratamiento&#41; y medidos cada 5 minutos durante 7 intervalos de tiempo&#46; El conjunto de estas medidas no cumple las condiciones requeridas en el an&#225;lisis univariante comentadas anteriormente&#46; Por lo tanto aplicaremos el m&#233;todo multivariante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis de perfiles</span></p><p class="elsevierStylePara">En el MANOVA&#44; la forma expl&#237;cita de realizar la comparaci&#243;n de grupos es mediante el llamado an&#225;lisis de perfiles&#46; Este an&#225;lisis estudia la forma de las curvas asociadas a cada sujeto permitiendo profundizar en las causas de las diferencias observadas en las observaciones y obtener resultados similares al estudio univariante&#46; As&#237; se podr&#225; estudiar&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; La comparaci&#243;n de grupos&#44; analizando la coincidencia de los perfiles de las curvas de los individuos de cada grupo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; El efecto del tiempo&#44; es decir&#44; la equivalencia de las respuestas a partir de la constancia de los perfiles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; La interacci&#243;n entre el tiempo y el grupo&#44; a partir del estudio del paralelismo de los perfiles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La tabla 6 contiene los resultados de aplicar el an&#225;lisis MANOVA a los datos del ejemplo de la tabla 5&#46; Para cada uno de los factores analizados aparecen 4 valores de test con su nivel de significaci&#243;n&#44; y se observa que hay diferencias entre tratamientos&#44; entre tiempos y en la interacci&#243;n&#46; De estos resultados cabe destacar el an&#225;lisis de la interacci&#243;n&#46; Como la interacci&#243;n entre el tiempo y el tratamiento es significativa&#44; podemos concluir que los perfiles no son paralelos y&#44; por lo tanto&#44; el comportamiento de los individuos de los 4 grupos es distinto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Modelos mixtos</p><p class="elsevierStylePara">Los 2 m&#233;todos anteriores no tienen en cuenta alguna de las caracter&#237;sticas t&#237;picas de los datos con medidas repetidas&#46; Estas caracter&#237;sticas se pon&#237;an de manifiesto en el ejemplo de la figura 1 y se presentan frecuentemente en medicina&#46; As&#237;&#44; por un lado se observa que existe una curva muy clara en la evoluci&#243;n de las observaciones de ambos grupos a lo largo del tiempo &#40;en el ejemplo comentado&#44; los resultados del gr&#225;fico sugieren un polinomio de segundo grado&#41;&#44; siendo del mismo tipo para ambos grupos&#44; pero seguramente con coeficientes distintos &#40;la orientaci&#243;n del polinomio es distinta en cada grupo&#41;&#46; Por otro lado&#44; dentro de cada grupo se observa una gran variabilidad en las curvas individuales&#44; lo que indica que un modelo que no tenga en cuenta este problema tendr&#225; una variabilidad experimental muy grande&#44; con lo cual no resultar&#225; eficaz para realizar el an&#225;lisis&#46; La aproximaci&#243;n a partir de los modelos mixtos es id&#243;nea para hacer frente a estos problemas ya que permite&#44; por un lado&#44; establecer la expresi&#243;n funcional que explica la evoluci&#243;n de la medida observada a lo largo del tiempo y&#44; por el otro&#44; que los par&#225;metros de esta funci&#243;n puedan variar de sujeto a sujeto&#46; As&#237;&#44; podemos tener modelos lineales&#44; que suponen que la relaci&#243;n se puede expresar mediante la ecuaci&#243;n de una recta o de un polinomio&#44; o bien modelos no lineales que incluyen cualquier otro tipo de funci&#243;n&#46; La decisi&#243;n sobre el tipo de modelo puede ser un inconveniente en la utilizaci&#243;n de estos modelos&#44; ya que no siempre es f&#225;cil decidir cu&#225;l es la funci&#243;n que mejor se ajusta a nuestros datos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de este inconveniente&#44; los modelos mixtos presentan muchas ventajas frente a los modelos anteriores por varias razones&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Se basan en plantear un modelo para un individuo t&#237;pico&#44; <span class="elsevierStyleItalic">i</span>&#44; al que se han realizado <span class="elsevierStyleItalic">p<span class="elsevierStyleInf">i</span></span> observaciones a instantes de tiempo <span class="elsevierStyleItalic"> t<span class="elsevierStyleInf">i1</span></span>&#44;<span class="elsevierStyleItalic">t<span class="elsevierStyleInf">i2</span></span>&#44;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;&#46;&#46;</span>&#44;<span class="elsevierStyleItalic">t<span class="elsevierStyleInf">ipi</span></span>&#46; En este modelo no es necesario tener los mismos instantes de tiempo para cada individuo ni observaciones completas&#46; Tampoco es necesario que los grupos tengan el mismo n&#250;mero de unidades experimentales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; El modelo individual&#44; con par&#225;metros propios&#44; consiste en una funci&#243;n &#40;lineal o no lineal&#44; aunque en nuestro caso&#44; para simplificar&#44; consideraremos que es lineal&#41; cuyos coeficientes se expresan como una suma de 2 componentes&#58; una componente poblacional&#44; fija para todos los individuos y que representa el valor medio del par&#225;metro dentro del grupo&#44; y una componente aleatoria&#44; distinta para cada individuo&#44; que expresa la parte del par&#225;metro que es propia de cada sujeto&#46; Con ello los modelos mixtos recogen aquellas situaciones en las que los perfiles de los individuos de un mismo grupo puedan diferir entre s&#237;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Las matrices de covarianzas no tienen por qu&#233; tener una estructura concreta y adem&#225;s permiten dar un modelo para explicar la diferente variabilidad de los datos a lo largo del tiempo y para identificar la correlaci&#243;n entre las observaciones a lo largo del tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Modelo</span></p><p class="elsevierStylePara">En nuestro ejemplo&#44; a partir de los gr&#225;ficos de cada grupo &#40;fig&#46; 1&#41;&#44; se puede concluir que un modelo apropiado podr&#237;a ser un polinomio de segundo grado&#46; El modelo mixto ser&#237;a&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab10.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">en el que <span class="elsevierStyleItalic">y<span class="elsevierStyleInf">ij</span></span> es la respuesta del individuo <span class="elsevierStyleItalic">i</span> a tiempo <span class="elsevierStyleItalic"> t<span class="elsevierStyleInf">i</span></span><span class="elsevierStyleInf">j</span>&#59;  <span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span><span class="elsevierStyleInf">0</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span><span class="elsevierStyleInf">1</span> y <span class="elsevierStyleItalic"> &#223;</span><span class="elsevierStyleInf">2</span>  corresponden a los par&#225;metros poblacionales y <span class="elsevierStyleItalic"> b</span><span class="elsevierStyleInf">0<span class="elsevierStyleItalic">i</span></span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">b</span><span class="elsevierStyleInf">1<span class="elsevierStyleItalic">i</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic"> b</span><span class="elsevierStyleInf">2<span class="elsevierStyleItalic">i</span></span> a la componente aleatoria de los mismos&#46; El efecto del grupo se incorpora como un elemento m&#225;s del modelo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde un punto de vista te&#243;rico&#44; se supone que <span class="elsevierStyleItalic">b</span><span class="elsevierStyleInf">0<span class="elsevierStyleItalic">i</span></span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> b</span><span class="elsevierStyleInf">1<span class="elsevierStyleItalic">i</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic">b</span><span class="elsevierStyleInf">2<span class="elsevierStyleItalic">i</span></span> son variables aleatorias de media 0 y matriz de covarianzas desconocida &#42;&#44; y que los errores siguen una ley normal con una matriz de covarianzas …<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span>&#44; con una estructura similar para todos los individuos diferenci&#225;ndose solamente en la dimensi&#243;n pues&#44; tal como hemos indicado&#44; cada individuo puede tener un n&#250;mero distinto de observaciones&#46; En esta &#250;ltima matriz se recogen las varianzas a cada instante de tiempo y las covarianzas &#40;correlaciones&#41; entre los tiempos&#46; Aparte de esta matriz&#44; el hecho de que todas las observaciones de un individuo compartan los mismos valores de <span class="elsevierStyleItalic">b</span><span class="elsevierStyleInf">0<span class="elsevierStyleItalic">i</span></span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> b</span><span class="elsevierStyleInf">1<span class="elsevierStyleItalic">i</span></span> y <span class="elsevierStyleItalic">b</span><span class="elsevierStyleInf">2<span class="elsevierStyleItalic">i</span></span> es otra forma de expresar la correlaci&#243;n de los datos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De forma general se puede expresar el modelo mixto como&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab11.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">siendo y<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span> el vector de p<span class="elsevierStyleInf">i</span> observaciones repetidas del individuo <span class="elsevierStyleItalic">i</span>&#44; X<span class="elsevierStyleInf">i</span> la matriz de dise&#241;o de los efectos fijos&#44; Z<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span> la matriz de dise&#241;o de los efectos aleatorios&#44; b<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span> el vector de efectos aleatorios <span class="elsevierStyleItalic">N</span>&#40;0&#44;&#42;&#41; y &#42;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span> los residuos&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> N</span>&#40;0&#44;…<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span>&#41; siendo estos dos &#250;ltimos independientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis estad&#237;stico de los modelos mixtos se basa en deducir y estimar el modelo que&#44; con un m&#237;nimo n&#250;mero de par&#225;metros&#44; se ajusta a los datos experimentales&#46; Para esto se sigue una serie de pasos sucesivos&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span> Se estima el modelo propuesto considerando que&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Todos los par&#225;metros tienen una componente fija y aleatoria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; La matriz …<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span> tiene la estructura m&#225;s sencilla posible&#44; consistente en un valor de varianza igual a todos los tiempos &#40;&#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; e incorrelaci&#243;n de los datos&#46; Es decir …<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span> &#61; &#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span>I&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con este modelo los par&#225;metros a estimar son&#58; la componente fija de los par&#225;metros &#40;<span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span><span class="elsevierStyleInf">0</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> &#223;</span><span class="elsevierStyleInf">1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span><span class="elsevierStyleInf">2</span> en nuestro ejemplo&#41;&#44; la estimaci&#243;n de los elementos de la matriz  &#42;&#40;con lo que ser&#225; posible conocer la estimaci&#243;n de las componentes aleatorias&#41; y la estimaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic"> &#42;</span><span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span> A partir de los resultados obtenidos se reajusta el modelo siguiendo los siguientes criterios&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Si la varianza de la componente aleatoria de alg&#250;n par&#225;metro est&#225; cercana a cero&#44; se elimina la componente aleatoria consiguiendo un modelo con menos t&#233;rminos y&#44; por lo tanto&#44; m&#225;s f&#225;cil de interpretar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#173; Mediante el an&#225;lisis de un gr&#225;fico de residuos del modelo se cambia la matriz …<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span> d&#225;ndole una estructura concreta&#46; Este paso puede presentar alguna dificultad y requiere una cierta experiencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46;</span> Cada vez que se considera un nuevo modelo&#44; a partir de la modificaci&#243;n de un modelo previo&#44; es necesario comprobar la validez de la modificaci&#243;n mediante una prueba estad&#237;stica que certifique la mejora del ajuste con el nuevo modelo&#46; En caso de que el test estad&#237;stico indique una mejora significativa&#44; se aceptar&#225; la modificaci&#243;n&#46; En este proceso iterativo de mejora del modelo&#44; un punto importante es el estudio de la influencia de las covariables que identifican a los grupos de individuos y que se introducen en el modelo como un factor m&#225;s&#46; En caso de que el factor sea significativo&#44; podremos confirmar la diferencia entre las curvas experimentales de los distintos grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Ejemplo de modelo mixto</span></p><p class="elsevierStylePara">A modo de ilustraci&#243;n&#44; consideraremos un ejemplo cl&#225;sico analizado por Little y Rubin<span class="elsevierStyleSup">11</span> y que corresponde al seguimiento del proceso de crecimiento en 11 ni&#241;as y 16 ni&#241;os&#46; A cada ni&#241;o se le midi&#243; la distancia desde el centro de la pituitaria a la fisura maxilar&#44; a las edades de 8&#44; 10&#44; 12 y 14 a&#241;os&#46; En este caso&#44; se considera que la relaci&#243;n entre la medida y el tiempo es lineal&#46; Los an&#225;lisis han sido realizados mediante el paquete estad&#237;stico S-Plus<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La figura 2 muestra&#44; para cada sexo&#44; la adecuaci&#243;n de un modelo lineal para explicar la relaci&#243;n entre la distancia y la edad&#46; Tambi&#233;n se observa la presencia de alg&#250;n ni&#241;o con un comportamiento err&#225;tico y que podr&#237;a ser un candidato a ser excluido&#44; aunque nosotros lo dejaremos en el an&#225;lisis ya que la exclusi&#243;n de observaciones debe hacerse en colaboraci&#243;n con el experimentador&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab12.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 2&#46; Representaci&#243;n por sexos de los datos del ejemplo de la tabla 5&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">A continuaci&#243;n se detallan los pasos seguidos para obtener el modelo definitivo con los resultados parciales que se han ido obteniendo y que justifican el proceso que se ha seguido&#46; A lo largo del an&#225;lisis se van a ir planteando distintos modelos que se estimar&#225;n y que nos permitir&#225;n determinar si se cumplen las hip&#243;tesis de igualdad de grupos&#46; El primer ajuste realizado ha sido a un modelo mixto completo&#44; es decir suponiendo que todos los par&#225;metros del modelo tienen parte fija y aleatoria&#44; con la matriz de varianzas y covarianzas de los efectos aleatorios sin una estructura particular que permita simplificar el modelo y con la matriz de varianzas y covarianzas de los errores igual a <span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span><span class="elsevierStyleSup">2</span>I&#46; Este primer modelo &#40;que llamaremos modelo I&#41; es&#44; por lo tanto&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab13.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">donde <span class="elsevierStyleItalic">y<span class="elsevierStyleInf">ij</span></span> es la distancia del ni&#241;o <span class="elsevierStyleItalic">i</span> medida a la edad <span class="elsevierStyleItalic">j</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> x<span class="elsevierStyleInf">ij</span></span> la edad <span class="elsevierStyleItalic">j</span> del ni&#241;o <span class="elsevierStyleItalic">i</span>&#46; La estimaci&#243;n de los par&#225;metros que caracterizan este modelo son&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;</span> Para los efectos aleatorios&#44; la estimaci&#243;n de las varianzas de los 2 par&#225;metros y de la correlaciones entre ambos es suficiente para conocer la matriz  &#42;&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab14.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">2&#46;</span> El valor de <span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span><span class="elsevierStyleSup">2</span> es 1&#44;716&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3&#46;</span>Para los par&#225;metros fijos&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> &#223;</span><span class="elsevierStyleInf">0</span> &#61; 16&#44;7611&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span><span class="elsevierStyleInf">1</span> &#61; 0&#44;662&#44; ambos significativos&#46; El hecho de que <span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span><span class="elsevierStyleInf">1</span> sea significativo indica que hay diferencias a lo largo de la edad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El gr&#225;fico de residuos &#40;fig&#46; 3&#41; muestra una mayor variabilidad en los ni&#241;os que en las ni&#241;as&#44; con lo que se sugiere una estructura para la matriz …<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span> que incluya esta heterocedasticidad&#46; El modelo propuesto consiste en una matriz en la que la varianza de los residuos toma dos valores&#58; uno para las observaciones de los ni&#241;os y otro para la de las ni&#241;as&#46; A continuaci&#243;n se realiza la estimaci&#243;n de los par&#225;metros anteriores&#58; &#173;<span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span><span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ni&#241;os</span>&#41; &#61; 2&#44;707 y  <span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span><span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ni&#241;as</span>&#41; &#61; 0&#44;4418&#44; y se ajusta un nuevo modelo &#40;modelo II&#41; corrigiendo el anterior a partir de las estimaciones de las varianzas obtenidas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab15.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 3&#46; Gr&#225;fico de residuos de modelo I correspondiente al an&#225;lisis mediante la t&#233;cnica de modelos mixtos &#40;v&#233;ase texto&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">La comparaci&#243;n entre ambos modelos es significativa con un mejor ajuste para el segundo&#46; El gr&#225;fico de residuos &#40;que no se indica&#41; muestra que en el modelo corregido los residuos ya no presentan heterocedasticidad&#46; Como no se detecta la presencia de ninguna estructura de correlaciones para los residuos&#44; se decide no analizar con m&#225;s detalle la estructura de la matriz …<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">i</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debido a que en la figura 2 se observaba que las rectas de los ni&#241;os parec&#237;an distintas de las de las ni&#241;as&#44; se contin&#250;a el estudio incluyendo la covariable <span class="elsevierStyleItalic">Sex</span> en el modelo inicial&#46; La manera de incluirla consiste en definir el nuevo modelo &#40;modelo III&#41; con dos t&#233;rminos m&#225;s&#44; uno que recoge la influencia del sexo en las curvas y otro que recoge la interacci&#243;n entre la edad y el sexo&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab16.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis de la significaci&#243;n de los dos t&#233;rminos a&#241;adidos es equivalente al estudio del efecto grupo y de la interacci&#243;n de las aproximaciones univariante y multivariante descritas previamente&#46; Este nuevo modelo ajusta significativamente mejor que el anterior &#40;el valor del estad&#237;stico de raz&#243;n de verosimilitud es 11&#44;75 con un valor de p de 0&#44;0028&#41;&#46; Como resultado del ajuste la estimaci&#243;n de los par&#225;metros fijos de este nuevo modelo es&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> &#223;</span><span class="elsevierStyleInf">0</span> &#61; 16&#44;857&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span><span class="elsevierStyleInf">1</span> &#61; 0&#44;516&#44; <span class="elsevierStyleItalic"> &#223;</span><span class="elsevierStyleInf">2</span> &#61; 0&#44;632 y <span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span><span class="elsevierStyleInf">3</span> &#61; &#173;0&#44;152&#44; siendo <span class="elsevierStyleItalic">&#223;</span><span class="elsevierStyleInf">2</span> no significativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este hecho sugiere suprimir este t&#233;rmino del modelo y ajustar un cuarto modelo &#40;modelo IV&#41;&#46; El nuevo modelo presenta un ajuste equivalente al tercero &#40;el test de raz&#243;n de verosimilitud es 0&#44;5337 con un valor de p de 0&#44;5021&#41;&#46; Como que es m&#225;s sencillo que el modelo III&#44; ya que tiene un par&#225;metro menos&#44; se decide escoger este &#250;ltimo como v&#225;lido&#46; Al haber excluido el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic"> &#223;</span><span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleItalic">Sex</span>&#44; se deduce que las rectas de los ni&#241;os y las ni&#241;as tienen aproximadamente la misma ordenada en origen&#59; es decir&#44; no hay diferencias al inicio del ensayo entre ambos grupos&#44; aunque la existencia de un t&#233;rmino de interacci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic"> Sex</span>&#42;<span class="elsevierStyleItalic">x<span class="elsevierStyleInf">ij</span></span> indica que la evoluci&#243;n de ambos grupos a lo largo de las distintas edades ha sido distinta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El siguiente paso consiste en analizar si la parte del modelo propuesta para los efectos aleatorios puede ser simplificada&#46; Recordemos que esto implica analizar con detalle la estructura de la matriz  &#42;&#46; Debido a que en los resultados del primer modelo se observaba una correlaci&#243;n baja &#40;&#173;0&#44;609&#41; vamos a considerar el caso en que sea nula&#46; Para ello se ajusta un quinto modelo &#40;modelo V&#41; bajo esta suposici&#243;n&#46; La comparaci&#243;n con el anterior mediante el test de raz&#243;n de verosimilitud da un estad&#237;stico de 0&#44;4505 con un valor de p de 0&#44;5021&#46; Estos resultados muestran que no hay diferencias significativas entre ambos modelos&#44; siendo el &#250;ltimo m&#225;s simple y&#44; por lo tanto&#44; el modelo definitivo escogido&#46; Por lo tanto&#44; el modelo que se ajusta mejor a las observaciones de los ni&#241;os y las ni&#241;as es&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab17.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">con</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122nSupl.1-13057546tab18.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de los modelos mixtos aporta un buen conocimiento del tipo de estructura estad&#237;stica subyacente a los datos aunque&#44; tal como se observa en este ejemplo&#44; su aplicaci&#243;n requiere conocer adecuadamente el m&#233;todo estad&#237;stico y tener una cierta experiencia en su aplicaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">A lo largo de este trabajo&#44; y mediante la discusi&#243;n de los ejemplos&#44; se ha intentado dar una visi&#243;n comparativa de la forma de abordar el an&#225;lisis de medidas repetidas en funci&#243;n del tipo de datos disponibles&#46; Tal como se ha indicado&#44; la aproximaci&#243;n univariante tiene como principal caracter&#237;stica su facilidad de aplicaci&#243;n al poderse utilizar un software est&#225;ndar para el an&#225;lisis y&#44; sobre todo&#44; la facilidad de interpretaci&#243;n por la simplicidad de la t&#233;cnica empleada&#46; El principal inconveniente reside en la restricci&#243;n que supone en la matriz de covarianzas&#44; lo que delimita seriamente su campo de aplicaci&#243;n a casos muy concretos&#46; Como primera alternativa&#44; el m&#233;todo multivariante no tiene tantas restricciones en cuanto a la matriz de covarianzas&#44; pero requiere que los datos sean equilibrados y completos&#44; aspecto dif&#237;cil de conseguir en los estudios m&#233;dicos donde el seguimiento de los pacientes se realiza mediante visitas que no siempre se realizan en la fechas programadas&#46; En este caso tambi&#233;n se dispone de software est&#225;ndar para realizar los an&#225;lisis aunque la interpretaci&#243;n de los resultados ya no sea tan intuitiva como en el caso anterior&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los modelos mixtos aportan una potencia de an&#225;lisis que no permit&#237;an los m&#233;todos anteriormente indicados&#46; Esta mejora en la capacidad de obtener el m&#225;ximo de informaci&#243;n de los datos va&#44; no obstante&#44; unida a una complejidad del m&#233;todo que determina que un usuario con conocimientos b&#225;sicos de estad&#237;stica no pueda realizar el an&#225;lisis de forma eficiente&#46; En este caso es necesario acudir a un especialista para que&#44; utilizando un software espec&#237;fico&#44; pueda obtener el mejor modelo y nos ayude a explicar el comportamiento de los datos obtenidos&#46; </p>"
    "pdfFichero" => "2v122nSupl.1a13057546pdf001.pdf"
    "tienePdf" => true
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec223789"
          "palabras" => array:4 [
            0 => "Medidas repetidas"
            1 => "An&#225;lisis longitudinal"
            2 => "MANOVA"
            3 => "Modelos mixtos"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec223790"
          "palabras" => array:4 [
            0 => "Repeated measures"
            1 => "Longitudinal analysis"
            2 => "MANOVA"
            3 => "Mixed models"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        "resumen" => "En este trabajo se realiza una exposici&#243;n de los m&#233;todos estad&#237;sticos que se utilizan m&#225;s frecuentemente en el an&#225;lisis de medidas repetidas&#44; haciendo &#233;nfasis en el tipo de datos y las limitaciones de cada m&#233;todo&#46; El objetivo principal consiste en dar una visi&#243;n comparativa de los distintos m&#233;todos desde un punto de vista pr&#225;ctico en el entorno de aplicaciones m&#233;dicas&#46; Para cada una de las aproximaciones se plantea una breve introducci&#243;n matem&#225;tica&#44; una discusi&#243;n de las condiciones de aplicaci&#243;n que permiten tener una idea del tipo de dise&#241;os en los que se puede utilizar y&#44; finalmente&#44; el an&#225;lisis de unos datos concretos con una breve discusi&#243;n de resultados&#46;"
      ]
      "en" => array:1 [
        "resumen" => "In this chapter we present the most frequent statistical methods used on the repeated measures analysis&#44; putting emphasis on the different types of data and the limitation of each method&#46; The main objective consists in giving a comparison of the different methods from a practical point of view and with a medical perspective&#46; For each approach we give a brief mathematical introduction&#44; a discussion about the conditions for its application suggesting what kind of data are appropriated and&#44; finally&#44; it is illustrated by the study of the analysis of some data sets including a brief discussion of the results&#46;"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:36 [
      0 => array:6 [
        "identificador" => "tbl1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab01.gif"
                  "imagenAlto" => 367
                  "imagenAncho" => 376
                  "imagenTamanyo" => 19325
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      1 => array:6 [
        "identificador" => "tbl2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab02.gif"
                  "imagenAlto" => 409
                  "imagenAncho" => 374
                  "imagenTamanyo" => 22038
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      2 => array:6 [
        "identificador" => "tbl3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab03.gif"
                  "imagenAlto" => 236
                  "imagenAncho" => 376
                  "imagenTamanyo" => 9882
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      3 => array:8 [
        "identificador" => "tbl4"
        "etiqueta" => "Figs. 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab04.gif"
                  "imagenAlto" => 408
                  "imagenAncho" => 531
                  "imagenTamanyo" => 12516
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "a y b&#46; Representaci&#243;n de los datos de la tabla 3&#46; A&#58; Por individuos&#46; B&#58; por grupos&#46;"
        ]
      ]
      4 => array:8 [
        "identificador" => "tbl5"
        "etiqueta" => "Fig. 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab05.gif"
                  "imagenAlto" => 287
                  "imagenAncho" => 371
                  "imagenTamanyo" => 9409
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "b&#46;"
        ]
      ]
      5 => array:6 [
        "identificador" => "tbl6"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab06.gif"
                  "imagenAlto" => 26
                  "imagenAncho" => 260
                  "imagenTamanyo" => 1793
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      6 => array:6 [
        "identificador" => "tbl7"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab07.gif"
                  "imagenAlto" => 168
                  "imagenAncho" => 374
                  "imagenTamanyo" => 6002
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      7 => array:6 [
        "identificador" => "tbl8"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab08.gif"
                  "imagenAlto" => 354
                  "imagenAncho" => 378
                  "imagenTamanyo" => 15395
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      8 => array:6 [
        "identificador" => "tbl9"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab09.gif"
                  "imagenAlto" => 256
                  "imagenAncho" => 759
                  "imagenTamanyo" => 15527
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      9 => array:6 [
        "identificador" => "tbl10"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab10.gif"
                  "imagenAlto" => 30
                  "imagenAncho" => 277
                  "imagenTamanyo" => 1939
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      10 => array:6 [
        "identificador" => "tbl11"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab11.gif"
                  "imagenAlto" => 39
                  "imagenAncho" => 150
                  "imagenTamanyo" => 7439
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      11 => array:8 [
        "identificador" => "tbl12"
        "etiqueta" => "Fig. 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab12.gif"
                  "imagenAlto" => 351
                  "imagenAncho" => 549
                  "imagenTamanyo" => 11704
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Representaci&#243;n por sexos de los datos del ejemplo de la tabla 5&#46;"
        ]
      ]
      12 => array:6 [
        "identificador" => "tbl13"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab13.gif"
                  "imagenAlto" => 32
                  "imagenAncho" => 215
                  "imagenTamanyo" => 1607
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      13 => array:6 [
        "identificador" => "tbl14"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab14.gif"
                  "imagenAlto" => 37
                  "imagenAncho" => 355
                  "imagenTamanyo" => 2297
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      14 => array:8 [
        "identificador" => "tbl15"
        "etiqueta" => "Fig. 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab15.gif"
                  "imagenAlto" => 442
                  "imagenAncho" => 544
                  "imagenTamanyo" => 13958
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "Gr&#225;fico de residuos de modelo I correspondiente al an&#225;lisis mediante la t&#233;cnica de modelos mixtos &#40;v&#233;ase texto&#41;&#46;"
        ]
      ]
      15 => array:6 [
        "identificador" => "tbl16"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab16.gif"
                  "imagenAlto" => 34
                  "imagenAncho" => 316
                  "imagenTamanyo" => 2116
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      16 => array:6 [
        "identificador" => "tbl17"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab17.gif"
                  "imagenAlto" => 20
                  "imagenAncho" => 337
                  "imagenTamanyo" => 2146
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      17 => array:6 [
        "identificador" => "tbl18"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "tablaImagen" => array:1 [
                0 => array:4 [
                  "imagenFichero" => "2v122nSupl.1-13057546tab18.gif"
                  "imagenAlto" => 29
                  "imagenAncho" => 309
                  "imagenTamanyo" => 2108
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      18 => array:5 [
        "identificador" => "tbl19"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      19 => array:5 [
        "identificador" => "tbl20"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      20 => array:5 [
        "identificador" => "tbl21"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      21 => array:5 [
        "identificador" => "tbl22"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      22 => array:5 [
        "identificador" => "tbl23"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      23 => array:5 [
        "identificador" => "tbl24"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      24 => array:5 [
        "identificador" => "tbl25"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      25 => array:5 [
        "identificador" => "tbl26"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      26 => array:5 [
        "identificador" => "tbl27"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      27 => array:5 [
        "identificador" => "tbl28"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      28 => array:5 [
        "identificador" => "tbl29"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      29 => array:5 [
        "identificador" => "tbl30"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      30 => array:5 [
        "identificador" => "tbl31"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      31 => array:5 [
        "identificador" => "tbl32"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      32 => array:5 [
        "identificador" => "tbl33"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      33 => array:5 [
        "identificador" => "tbl34"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      34 => array:5 [
        "identificador" => "tbl35"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
      35 => array:5 [
        "identificador" => "tbl36"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a"
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:1 [
          "bibliografiaReferencia" => array:12 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib1"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Variable effects of American ginseng&#58; a batch of American ginseng &#40;Panax quinquefolius L&#46;&#41; with a depressed ginseniside profile does not affect postprandial glycemia&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Sievenpipe JL"
                            1 => "Arnason JT"
                            2 => "Leiter LA"
                            3 => "Vuskan V&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.ejcn.1601550"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Clin Nutr"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "57"
                        "paginaInicial" => "243"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12571655"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib2"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "The effects of antipsychotic drug treatment on prolactin concentration in elderly patients&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Kinon BJ"
                            1 => "Stauffer VL"
                            2 => "McGuire HC"
                            3 => "Kaiser CJ"
                            4 => "Dickson RA Kennedy JS&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/01.JAM.0000073959.30368.6B"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Am Med Dir Assoc"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "189"
                        "paginaFinal" => "94"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12837139"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib3"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Development of hand function among children with cerebral palsy&#58; growth curve analysis for ages 16 to 70 months&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Hanna SE"
                            1 => "Law MC"
                            2 => "Rosembaum PL"
                            3 => "King GA"
                            4 => "Walter SD"
                            5 => "Rusell DJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Dev Med Child Neurol"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "45"
                        "paginaInicial" => "448"
                        "paginaFinal" => "55"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12828398"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib4"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Corneal thickness results in the Menicon Z 30-day continuous wear and ACUVUE 7 day extended wear contact lens clinical trial&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Pall BR"
                            1 => "Barr JT"
                            2 => "Szczotka LB"
                            3 => "Mitchell GL"
                            4 => "Gleason W&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eye Contact Lens"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "10"
                        "paginaFinal" => "3"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12769148"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib5"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Repeated measures models to evaluate a hepatitis B vaccination programme&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Renard D"
                            1 => "Bruckers L"
                            2 => "Molenberghs G"
                            3 => "Vellinga A"
                            4 => "Van Damme P&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/sim.699"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Stat Med"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "951"
                        "paginaFinal" => "63"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11252015"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib6"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Statistical methods for longitudinal research on bipolar disorders&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Hennen J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Bipolar Disord"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "156"
                        "paginaFinal" => "68"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12780870"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib7"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Multilevel modelling of medical data&#46;"
                      "idioma" => "it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Goldstein H"
                            1 => "Browne W"
                            2 => "Rasbash J&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Statistics in Med"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "3291"
                        "paginaFinal" => "315"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib8"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Repeated measures models for prescribing change&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Sithole JS"
                            1 => "Jones PW&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Stat Med"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "571"
                        "paginaFinal" => "87"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11836737"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib9"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Covariance models for nested repeated measures data&#58;analysis of ovarian steroid secretion data&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Park T"
                            1 => "Lee YJ&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Stat Med"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "143"
                        "paginaFinal" => "64"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11782056"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib10"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Modelling covariance structure in the analysis of repeated measures data&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Littell RC"
                            1 => "Pendergast J"
                            2 => "Natarajan R&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Stat Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "1793"
                        "paginaFinal" => "819"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10861779"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib11"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Statistical analysis with missing data. New York: John Wiley, 1997."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Statistical analysis with missing data&#46; New York&#58; John Wiley&#44; 1997&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Little RA&#46;J"
                            1 => "Rubin DB&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib12"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "referenciaCompleta" => "Mixed models in S and S-Plus. Statistics and computing series. New York: Springer Verlag, 2000."
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:3 [
                      "titulo" => "Mixed models in S and S-Plus&#46; Statistics and computing series&#46; New York&#58; Springer Verlag&#44; 2000&#46;"
                      "idioma" => "en"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "Pinheiro J"
                            1 => "Bates D&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/00257753/00000122000000S1/v0_201307292058/13057546/v0_201307292100/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "16884"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "T&#233;cnicas emergentes"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/00000122000000S1/v0_201307292058/13057546/v0_201307292100/es/2v122nSupl.1a13057546pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13057546?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	9	5	14
2024 Octubre	255	86	341
2024 Septiembre	222	97	319
2024 Agosto	152	72	224
2024 Julio	172	76	248
2024 Junio	247	124	371
2024 Mayo	268	141	409
2024 Abril	260	133	393
2024 Marzo	237	83	320
2024 Febrero	215	73	288
2024 Enero	276	89	365
2023 Diciembre	183	71	254
2023 Noviembre	320	124	444
2023 Octubre	272	100	372
2023 Septiembre	180	76	256
2023 Agosto	170	106	276
2023 Julio	202	118	320
2023 Junio	291	164	455
2023 Mayo	367	122	489
2023 Abril	264	134	398
2023 Marzo	313	138	451
2023 Febrero	165	49	214
2023 Enero	174	62	236
2022 Diciembre	179	47	226
2022 Noviembre	269	78	347
2022 Octubre	204	84	288
2022 Septiembre	208	67	275
2022 Agosto	212	59	271
2022 Julio	173	65	238
2022 Junio	215	61	276
2022 Mayo	268	132	400
2022 Abril	251	128	379
2022 Marzo	192	101	293
2022 Febrero	189	59	248
2022 Enero	160	43	203
2021 Diciembre	131	52	183
2021 Noviembre	186	44	230
2021 Octubre	195	55	250
2021 Septiembre	133	55	188
2021 Agosto	184	36	220
2021 Julio	181	57	238
2021 Junio	153	77	230
2021 Mayo	191	79	270
2021 Abril	590	142	732
2021 Marzo	190	99	289
2021 Febrero	106	62	168
2021 Enero	102	42	144
2020 Diciembre	114	36	150
2020 Noviembre	113	40	153
2020 Octubre	35	14	49
2020 Julio	1	0	1
2018 Mayo	1	0	1
2018 Marzo	5	0	5
2018 Enero	1	0	1
2017 Noviembre	68	9	77
2017 Octubre	193	15	208
2017 Septiembre	173	7	180
2017 Agosto	174	12	186
2017 Julio	200	10	210
2017 Junio	405	24	429
2017 Mayo	375	23	398
2017 Abril	397	4	401
2017 Marzo	384	58	442
2017 Febrero	483	22	505
2017 Enero	210	14	224
2016 Diciembre	213	15	228
2016 Noviembre	302	23	325
2016 Octubre	292	39	331
2016 Septiembre	290	55	345
2016 Agosto	227	44	271
2016 Julio	83	9	92
2016 Junio	284	52	336
2016 Mayo	348	39	387
2016 Abril	301	41	342
2016 Marzo	205	32	237
2016 Febrero	232	34	266
2016 Enero	190	31	221
2015 Diciembre	140	27	167
2015 Noviembre	268	44	312
2015 Octubre	216	37	253
2015 Septiembre	200	44	244
2015 Agosto	154	9	163
2015 Julio	159	23	182
2015 Junio	126	16	142
2015 Mayo	193	33	226
2015 Abril	144	17	161
2015 Marzo	143	10	153
2015 Febrero	129	4	133
2015 Enero	71	3	74
2014 Diciembre	108	8	116
2014 Noviembre	98	4	102
2014 Octubre	113	3	116
2014 Septiembre	121	0	121
2014 Agosto	81	7	88
2014 Julio	97	2	99
2014 Junio	103	1	104
2014 Mayo	78	2	80
2014 Abril	48	1	49
2014 Marzo	72	4	76
2014 Febrero	71	2	73
2014 Enero	94	5	99
2013 Diciembre	95	7	102
2013 Noviembre	93	6	99
2013 Octubre	93	4	97
2013 Septiembre	63	18	81
2013 Agosto	85	14	99
2013 Julio	61	4	65
2004 Febrero	2376	0	2376

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter